Антибиотики спасли сотни миллионов жизней: до их появления смертельными бывали воспаление лёгких, заражение крови после царапины, послеродовая горячка. Секрет их действия — избирательность: они поражают структуры бактериальной клетки, которых нет у клеток человека или которые устроены у нас иначе. В статье по порядку разобраны: что такое антибиотики и чем они отличаются от антисептиков, история их открытия, основные мишени в клетке бактерии, бактерицидное и бактериостатическое действие, почему антибиотики не действуют на вирусы и как правильно ими пользоваться.
- 1. Определения
- 2. История открытия
- 3. Принцип избирательной токсичности
- 4. Мишень 1: клеточная стенка
- 5. Мишень 2: рибосомы
- 6. Мишень 3: синтез ДНК и РНК
- 7. Мишень 4: мембрана
- 8. Мишень 5: синтез фолиевой кислоты
- 9. Бактерицидные и бактериостатические
- 10. Почему одни антибиотики действуют на одни бактерии
- 11. Антибиотики и вирусы
- 12. Правила применения
- 13. Для олимпиад
- Задания с разбором
1. Определения
- Антибиотики — вещества природного (выделяемые микроорганизмами), полусинтетического или синтетического происхождения, которые избирательно подавляют рост или убивают микроорганизмы, не нанося существенного вреда организму хозяина. В узком смысле антибиотиками называют только вещества, вырабатываемые микроорганизмами; синтетические (сульфаниламиды, фторхинолоны) называют антибактериальными препаратами, но в обиходе их тоже относят к антибиотикам.
- Антисептики (спирт, раствор йода, хлоргексидин, перекись водорода) уничтожают микробы на коже и в ранах, но неизбирательны и вредны для клеток человека при приёме внутрь.
- Дезинфицирующие средства (хлорсодержащие, формальдегид) обрабатывают предметы и помещения.
Антибиотики, действующие на бактерии, называют антибактериальными; существуют также противогрибковые и противопаразитарные препараты. Против вирусов антибиотики не действуют (раздел 11).
2. История открытия
- 1928 год. Александр Флеминг заметил, что вокруг колонии плесени пеницилла, случайно попавшей на чашку со стафилококками, бактерии не растут. Вещество назвал пенициллином, но выделить его в чистом виде не смог.
- 1940-е годы. Говард Флори и Эрнст Чейн разработали способ очистки пенициллина и доказали его действие на мышах и людях. Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию 1945 года. Массовое производство пенициллина в США и Великобритании спасло множество раненых во Второй мировой войне.
- 1942 год. В СССР микробиолог Зинаида Виссарионовна Ермольева получила отечественный пенициллин (крустозин) из плесени, выделенной в Москве; он применялся в госпиталях с 1943 года. В том же 1942 году Георгий Францевич Гаузе и Мария Бражникова открыли антибиотик грамицидин С из почвенной бактерии; его использовали для лечения ран.
- 1943 год. Зельман Ваксман и Альберт Шац выделили из почвенных актиномицетов стрептомицин — первый антибиотик против туберкулёза (Нобелевская премия Ваксману 1952 года). Ваксман предложил сам термин «антибиотик».
- 1940–1960-е годы — «золотой век»: открыты тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин, ванкомицин, рифампицин. Большинство природных антибиотиков получено из почвенных стрептомицетов.
Для микроорганизмов антибиотики — оружие в конкуренции за ресурсы: плесень и стрептомицеты подавляют соседних бактерий в почве.
3. Принцип избирательной токсичности
Лекарство должно убивать бактерию и не вредить человеку. Для этого его мишенью выбирают структуры, которые:
- есть только у бактерий (клеточная стенка из муреина);
- устроены у бактерий иначе (рибосомы 70S вместо 80S, бактериальная РНК-полимераза, ДНК-гираза);
- участвуют в процессах, которые человек не выполняет (синтез фолиевой кислоты: человек получает её с пищей).
Сравнение клеток прокариот и эукариот — основа понимания антибиотиков (см. статью «Прокариоты и эукариоты»).
| Мишень | Группы антибиотиков | Примеры |
|---|---|---|
| Синтез клеточной стенки | Бета-лактамы, гликопептиды | Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, ванкомицин |
| Малая субъединица рибосомы (30S) | Аминогликозиды, тетрациклины | Стрептомицин, гентамицин, доксициклин |
| Большая субъединица рибосомы (50S) | Макролиды, амфениколы, оксазолидиноны | Эритромицин, азитромицин, хлорамфеникол (левомицетин), линезолид |
| Синтез ДНК | Фторхинолоны | Ципрофлоксацин, левофлоксацин |
| Синтез РНК | Рифамицины | Рифампицин |
| Мембрана | Полимиксины, липопептиды | Колистин, даптомицин |
| Синтез фолиевой кислоты | Сульфаниламиды, триметоприм | Сульфаметоксазол + триметоприм |
4. Мишень 1: клеточная стенка
Стенка бактерий состоит из муреина (пептидогликана) — сети из полисахаридных цепей, сшитых короткими пептидами. Она выдерживает высокое осмотическое давление внутри клетки. У клеток человека муреина нет.
- Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) содержат четырёхчленное бета-лактамное кольцо. Они похожи на концевой участок пептида муреина и связываются с ферментами, сшивающими цепи (транспептидазами), необратимо выключая их. Растущая бактерия не может достраивать стенку, и под давлением цитоплазмы клетка лопается.
- Ванкомицин действует иначе: связывается с концом пептида-строительного блока (два остатка аланина) и закрывает его от ферментов.
Поскольку стенку достраивают только растущие клетки, эти антибиотики действуют на делящихся бактерий и почти не действуют на покоящихся.
5. Мишень 2: рибосомы
Бактериальная рибосома 70S (субъединицы 30S и 50S) отличается от рибосомы 80S цитоплазмы человека, и многие антибиотики связываются только с ней (подробно о рибосоме — в статье «Рибосома»).
- Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин) связываются с 30S в декодирующем центре и вызывают ошибки считывания: синтезируются неправильные белки, которые повреждают мембрану бактерии.
- Тетрациклины мешают тРНК занять место А на 30S.
- Хлорамфеникол блокирует пептидилтрансферазный центр 50S.
- Макролиды (эритромицин, азитромицин) закупоривают выходной туннель 50S.
- Линезолид мешает сборке рибосомы на мРНК в начале трансляции.
В митохондриях человека рибосомы тоже бактериального типа, поэтому некоторые из этих антибиотиков дают побочные эффекты (см. статью «Антибиотики и митохондрии»).
6. Мишень 3: синтез ДНК и РНК
- Фторхинолоны подавляют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV — ферменты, которые снимают напряжение в кольцевой ДНК при репликации и разделяют дочерние молекулы. Антибиотик «замораживает» фермент на разрезанной ДНК, и в хромосоме накапливаются разрывы. Топоизомеразы человека устроены иначе.
- Рифампицин связывается с бактериальной РНК-полимеразой и останавливает транскрипцию. Главный препарат против туберкулёза.
7. Мишень 4: мембрана
Полимиксины (колистин) — положительно заряженные молекулы, связывающиеся с отрицательно заряженными липидами наружной мембраны грамотрицательных бактерий и нарушающие её целостность. Мембраны клеток человека тоже уязвимы, поэтому полимиксины токсичны для почек и нервной системы и применяются как резервные препараты при тяжёлых инфекциях.
8. Мишень 5: синтез фолиевой кислоты
Фолиевая кислота нужна всем клеткам для синтеза нуклеотидов. Бактерии синтезируют её сами из парааминобензойной кислоты, а человек получает с пищей (это витамин).
- Сульфаниламиды похожи на парааминобензойную кислоту и конкурентно занимают активный центр фермента синтеза фолиевой кислоты — классический пример конкурентного ингибирования.
- Триметоприм подавляет следующий фермент пути; вместе с сульфаниламидом действует сильнее, чем каждый по отдельности.
Первый сульфаниламидный препарат (пронтозил) открыл Герхард Домагк в 1932 году — раньше, чем начали применять пенициллин (Нобелевская премия 1939 года).
9. Бактерицидные и бактериостатические
| Признак | Бактерицидные | Бактериостатические |
|---|---|---|
| Действие | Убивают бактерий | Останавливают рост и размножение; бактерий уничтожает иммунная система |
| Примеры | Бета-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны | Тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол, сульфаниламиды |
| Когда особенно важны | При ослабленном иммунитете, при заражении крови, эндокардите, менингите | При лёгких инфекциях у людей с нормальным иммунитетом |
Деление условно: эффект зависит от дозы и вида бактерий.
10. Почему одни антибиотики действуют на одни бактерии
Бактерии делят на грамположительные (толстый слой муреина, окрашиваются по Граму в фиолетовый цвет; стафилококки, стрептококки) и грамотрицательные (тонкий слой муреина и наружная мембрана; кишечная палочка, сальмонеллы, синегнойная палочка). Наружная мембрана — барьер для многих веществ: крупная молекула ванкомицина через неё не проходит, поэтому ванкомицин действует только на грамположительных. Узкого спектра препараты действуют на немногие группы бактерий, широкого — на многие.
Микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому пенициллины на них не действуют. Микобактерии туберкулёза окружены толстым слоем восков, и для их лечения нужны особые препараты и многомесячные курсы.
11. Антибиотики и вирусы
У вирусов нет клеточной стенки, рибосом, собственного обмена веществ — им нечем «попасть» по антибиотикам. Вирусы размножаются внутри клеток человека, используя его рибосомы и ферменты. Поэтому антибиотики не лечат грипп, простуду, коронавирусную инфекцию. Для лечения некоторых вирусных болезней существуют противовирусные препараты, действующие на вирусные ферменты (например, на обратную транскриптазу ВИЧ или нейраминидазу вируса гриппа). Антибиотики при вирусной инфекции назначают только при присоединении бактериальной инфекции.
12. Правила применения
- Принимать антибиотики только по назначению врача и только при бактериальной инфекции.
- Соблюдать дозу и длительность курса, назначенные врачом. Слишком короткий курс и малые дозы оставляют выживших бактерий, среди которых отбираются устойчивые.
- Не использовать «оставшиеся» таблетки и не давать их другим.
- Помнить о побочных эффектах: антибиотики убивают и полезные бактерии кишечника; иногда после этого размножается болезнетворная бактерия клостридиоидес диффициле, вызывая тяжёлую диарею. Возможны аллергия (особенно на пенициллины) и токсическое действие на органы.
Как бактерии становятся устойчивыми — в статьях «Супербактерии: механизмы защиты» и «Супербактерии в действии». Повторить строение бактерий можно в уроке «Бактерии и археи» и в тренажёре по теме 4.1.
Частые ошибки. 1) «Антибиотики убивают вирусы» — не действуют на вирусы. 2) «Антибиотики разрушают клеточную стенку растений» — мишень — муреин бактерий. 3) «Пенициллин действует на все бактерии» — не действует на бактерии без стенки и на многих устойчивых. 4) «Курс можно прекратить, когда стало легче» — недолеченная инфекция способствует отбору устойчивых бактерий.
13. Для олимпиад
Почему пенициллин действует только на растущие клетки
Бета-лактамы не разрушают готовую стенку, а мешают её достраивать. В растущей клетке ферменты-автолизины постоянно надрезают муреин, чтобы встроить новые участки; если сшивающие ферменты выключены, надрезы не «заделываются», и стенка слабеет. Покоящиеся клетки (например, в абсцессе или в биоплёнке) почти не перестраивают стенку и переживают действие антибиотика. Поэтому бета-лактамы плохо сочетать с бактериостатическими препаратами: останавливая рост, те ослабляют действие пенициллина.
Почему антибиотики бывают синергистами
Пенициллин и аминогликозид действуют вместе сильнее суммы: пенициллин повреждает стенку, облегчая проникновение аминогликозида внутрь клетки. Такое сочетание применяют при эндокардите, вызванном энтерококками. Сульфаниламид и триметоприм выключают два последовательных фермента одного пути — классический пример синергизма при последовательной блокаде.
Задания с разбором
Сначала ответьте сами, затем откройте разбор.
Задание 1
Установите соответствие между антибиотиком и мишенью его действия: А — клеточная стенка, Б — рибосома, В — синтез нуклеиновых кислот. Антибиотики: 1) пенициллин; 2) тетрациклин; 3) рифампицин; 4) эритромицин; 5) ципрофлоксацин; 6) ванкомицин.
Разбор
1 — А, 2 — Б, 3 — В, 4 — Б, 5 — В, 6 — А.
Задание 2
Почему пенициллин губителен для бактерий, но малотоксичен для клеток человека?
Разбор
1) Пенициллин подавляет ферменты, сшивающие муреин клеточной стенки бактерий. 2) Без прочной стенки растущая бактерия лопается под действием внутреннего осмотического давления. 3) У клеток человека нет клеточной стенки и муреина, и мишени пенициллина нет.
Задание 3
Почему антибиотики не применяют для лечения гриппа?
Разбор
1) Грипп вызывает вирус, у которого нет клеточной стенки, рибосом и собственного обмена веществ — мишеней антибиотиков. 2) Вирус размножается внутри клеток человека, используя их ферменты и рибосомы 80S. 3) Антибиотик не повлияет на вирус, но убьёт полезные бактерии и будет способствовать отбору устойчивых бактерий.
Задание 4
Сульфаниламиды подавляют рост бактерий, но не вредят клеткам человека, хотя и тем и другим нужна фолиевая кислота. Объясните.
Разбор
1) Бактерии синтезируют фолиевую кислоту сами из парааминобензойной кислоты. 2) Сульфаниламиды похожи на неё и конкурентно блокируют фермент этого синтеза. 3) Человек не синтезирует фолиевую кислоту, а получает её с пищей как витамин, поэтому блокада синтеза на него не действует.
Задание 5
Почему ванкомицин эффективен против стафилококков, но не действует на кишечную палочку?
Разбор
1) Стафилококки грамположительны: муреиновый слой открыт снаружи, и ванкомицин достигает мишени. 2) Кишечная палочка грамотрицательна: поверх тонкого слоя муреина есть наружная мембрана. 3) Крупная молекула ванкомицина не проходит через неё и не достигает муреина.
Задание 6
Чем бактерицидное действие отличается от бактериостатического? Почему при сильно ослабленном иммунитете предпочитают бактерицидные препараты?
Разбор
1) Бактерицидные препараты убивают бактерий, бактериостатические — останавливают их размножение. 2) При бактериостатическом действии уничтожение бактерий выполняет иммунная система. 3) Если иммунитет ослаблен, остановленные бактерии не будут уничтожены и после отмены препарата снова начнут размножаться.
Задание 7
После длительного приёма антибиотика широкого спектра у пациента развилась тяжёлая диарея, вызванная бактерией, устойчивой к этому антибиотику. Объясните причину.
Разбор
1) Антибиотик широкого спектра убил многих полезных бактерий кишечника. 2) Нормальная микрофлора конкурирует с болезнетворными бактериями за пищу и место и подавляет их. 3) Освободившуюся нишу заняла устойчивая к антибиотику болезнетворная бактерия (например, клостридиоидес диффициле), её токсины вызвали воспаление кишечника.
Задание 8
Почему пенициллин не действует на микоплазмы?
Разбор
1) Микоплазмы — бактерии, не имеющие клеточной стенки. 2) Мишень пенициллина — ферменты синтеза муреина клеточной стенки. 3) Нет стенки — нет мишени, поэтому для лечения микоплазменных инфекций используют антибиотики, действующие на рибосомы (макролиды, тетрациклины).
Задание 9 (олимпиадное)
Почему не рекомендуется одновременно назначать пенициллин и тетрациклин?
Разбор
1) Пенициллин действует только на растущие клетки, нарушая достройку клеточной стенки. 2) Тетрациклин — бактериостатик: останавливает синтез белка и рост бактерий. 3) Остановившиеся бактерии не перестраивают стенку, и пенициллин теряет эффективность — препараты ослабляют действие друг друга (антагонизм).
Задание 10 (олимпиадное)
Пенициллин подавляет бактерий в питательной среде обычного состава, но в среде с высокой концентрацией сахарозы бактерии, обработанные пенициллином, не лопаются, а превращаются в шаровидные клетки без стенки. Объясните наблюдение. Что оно доказывает?
Разбор
1) В обычной среде вода поступает в клетку путём осмоса, и без прочной стенки клетка разрывается. 2) В концентрированном растворе сахарозы осмотическое давление снаружи близко к внутреннему, вода не поступает, и клетка без стенки сохраняется (сферопласт или протопласт). 3) Это доказывает, что пенициллин убивает бактерий именно нарушением клеточной стенки, которая защищает клетку от осмотического разрыва.
Литература
- Kohanski M. A., Dwyer D. J., Collins J. J. How antibiotics kill bacteria: from targets to networks // Nature Reviews Microbiology. 2010. Vol. 8. P. 423–435.
- Walsh C. Antibiotics: actions, origins, resistance. — Washington: ASM Press, 2003.
- Поздеев О. К. Медицинская микробиология. — М.: ГЭОТАР-Медиа.
Обсуждение
Загружаем обсуждение…