Стереохимия

Этан: вращение вокруг σ-связи

Одинарная связь допускает вращение, и молекула может принимать разные конформации — расположения атомов, переходящие друг в друга поворотом вокруг связи без её разрыва. Удобный способ их изображать — проекция Ньюмена: смотрим вдоль связи C–C, ближний атом углерода рисуем точкой с тремя связями, дальний — кругом, из-за которого выходят три другие связи.

В этане две крайние конформации: заслонённая (двугранный угол между связями C–H \(0^\circ\)) и заторможенная (\(60^\circ\)). Заторможенная ниже по энергии на 12 кДж/моль — это торсионное напряжение заслонённой формы: три пары связей C–H выстроены друг против друга, и их электронные пары отталкиваются (плюс потеря стабилизирующей гиперконъюгации σ–σ*). Барьер 12 кДж/моль мал: при комнатной температуре молекула поворачивается миллиарды раз в секунду, но всё же в каждый момент почти все молекулы — в заторможенных конформациях.

Бутан: анти и гош

В бутане при вращении вокруг связи C2–C3 конформации различаются взаимным расположением метильных групп. Заторможенных две: анти (метилы под \(180^\circ\)) и гош (под \(60^\circ\)); гош выше анти на 3,8 кДж/моль — метильные группы слегка мешают друг другу. Это стерическое напряжение, оно отличается от торсионного: не отталкивание связей, а столкновение объёмных групп. Заслонённых форм тоже две: с метилом против водорода (16 кДж/моль) и с метилом против метила (19 кДж/моль, максимум на профиле).

При \(25\,^\circ\)C доли анти- и гош-конформеров относятся как \(1 : 2e^{-3{,}8/RT} \approx 70 : 30\) (гош-конформеров два — правый и левый). Отсюда правило: углеродная цепь алкана предпочитает зигзаг, в котором все связи анти, — именно так рисуют скелетные формулы.

Практика: конформации и заселённости

Заселённости конформеров подчиняются распределению Больцмана: отношение чисел молекул в двух состояниях равно \(e^{-\Delta E/RT}\) (при одинаковых статистических весах). При \(298\) К разность в 5,7 кДж/моль даёт отношение 1 : 10, разность в 11,4 — 1 : 100. Это позволяет по одному числу (разности энергий) сказать, «есть ли» менее выгодная форма в смеси.

Напряжение циклов

Адольф Байер в 1885 году предположил, что циклы плоские, а их напряжение определяется отклонением углов от тетраэдрического: в циклопропане угол \(60^\circ\), в циклопентане \(108^\circ\) (почти идеально), а циклогексан с углом \(120^\circ\) должен быть напряжён. Опыт показал другое: напряжение циклов измеряют по теплотам сгорания в расчёте на группу \(\ce{CH2}\) (у ненапряжённого алкана 658 кДж/моль).

Циклогексан не напряжён вовсе — потому что он не плоский. Трёхчленный цикл напряжён и по углам (связи «банановые», перекрывание орбиталей вне линии между ядрами), и по заслонению всех связей C–H; отсюда его химия, похожая на химию алкенов: циклопропан присоединяет водород над никелем и бром при нагревании, раскрываясь. Циклобутан слегка изогнут, циклопентан имеет форму «конверта».

Кресло циклогексана и инверсия

Конформация кресла: атомы C1 и C4 отогнуты в противоположные стороны от плоскости остальных четырёх, все связи заторможены, все углы близки к \(111^\circ\). Двенадцать связей C–H делятся на два типа: шесть аксиальных, параллельных оси кольца и чередующихся вверх–вниз, и шесть экваториальных, направленных наружу примерно в плоскости кольца.

Кресло переходит в другое кресло через полукресло и твист-ванну (барьер около 45 кДж/моль, при комнатной температуре — сотни тысяч раз в секунду). При инверсии каждая аксиальная связь становится экваториальной и наоборот, а «верх» и «низ» заместителей относительно кольца сохраняются. Ванна на 30 кДж/моль выше кресла (заслонённые связи и столкновение «флагштоковых» водородов), твист-ванна — на 23; они лишь промежуточные формы.

Замещённые циклогексаны

Аксиальный заместитель сталкивается с двумя аксиальными водородами по ту же сторону кольца (положения 3 и 5) — 1,3-диаксиальное взаимодействие, эквивалентное двум гош-взаимодействиям. Поэтому заместитель предпочитает экваториальное положение, а мера предпочтения — A-значение, разность энергий конформеров.

Трет-бутильная группа при 20 кДж/моль «запирает» кольцо: практически все молекулы имеют её в экваториальном положении, и это используют, чтобы изучать реакции заведомо аксиальных или экваториальных групп. Для дизамещённых циклогексанов сначала определяют конфигурацию (цис/транс), затем перебирают два кресла: транс-1,2- и транс-1,4-, цис-1,3-изомеры могут поставить обе группы экваториально, цис-1,2-, цис-1,4- и транс-1,3- — только одну. Побеждает конформер, где экваториальна более объёмная группа.

Декалин — два сочленённых кресла; транс-декалин жёсткий и не инвертирует, цис-декалин подвижен и на 11 кДж/моль менее устойчив. Стероиды — четыре кольца с транс-сочленениями, и весь их скелет плоский и жёсткий.

Цис/транс и E/Z

Вращение вокруг \(\ce{C=C}\) требует разрыва π-связи (около 270 кДж/моль), поэтому два расположения заместителей — пространственные изомеры, которые не переходят друг в друга при обычных условиях. Если у каждого атома двойной связи по одинаковому заместителю (например, по метилу), говорят о цис- (по одну сторону) и транс-изомерах. Для трёх и четырёх разных заместителей это описание неоднозначно, и IUPAC использует обозначения E/Z.

Правила старшинства Кана–Ингольда–Прелога:

1. Сравнивают атомы, непосредственно связанные с \(sp^2\)-углеродом: старше тот, у кого больше атомный номер (Br > Cl > O > N > C > H).
2. При равенстве идут дальше по цепи и сравнивают наборы атомов второго слоя по первому различию: \(\ce{-CH(CH3)2}\) (C,C,H) старше \(\ce{-CH2CH3}\) (C,H,H).
3. Кратная связь считается как соответствующее число одинарных связей с «дублированными» атомами: \(\ce{-CH=O}\) это (O,O,H), \(\ce{-C#CH}\) — (C,C,C).

Если старшие заместители у обоих атомов по одну сторону — Z (zusammen, вместе), по разные — E (entgegen, напротив). Обратите внимание: транс не всегда E. У 2-бром-1-хлорпропена старшие Br и Cl могут стоять по одну сторону при «транс»-расположении метила и хлора.

Геометрическая изомерия есть и у циклов: в 1,2-диметилциклопропане метилы либо по одну сторону плоскости кольца (цис), либо по разные (транс).

Свойства геометрических изомеров

Цис- и транс-изомеры — разные вещества. Транс-изомеры обычно симметричнее: имеют меньший дипольный момент, лучше упаковываются в кристалл (выше температура плавления) и на несколько кДж/моль устойчивее (заместители не мешают друг другу). Классическая пара — малеиновая (цис) и фумаровая (транс) бутендиовые кислоты: температуры плавления 130 и \(287\,^\circ\)C, \(pK_{a1}\) 1,9 и 3,0 (в цис-изомере вторая карбоксильная группа стабилизирует моноанион водородной связью), только малеиновая кислота даёт ангидрид при нагревании.

Превратить один изомер в другой можно, временно разорвав π-связь: нагреванием до \(400\)–\(500\,^\circ\)C, светом (фотоизомеризация), катализом кислотами или радикалами (обратимое присоединение \(\ce{Br.}\) или \(\ce{I.}\)). Так превращают малеиновую кислоту в фумаровую (следы брома на свету) и дешёвые жиры с цис-связями — в транс-жиры при гидрировании.

Практика: E/Z и подсчёт изомеров

Число геометрических изомеров у соединения с \(n\) независимыми двойными связями, каждая из которых может быть E или Z, равно \(2^n\); симметрия молекулы уменьшает это число. Двойная связь в конце цепи (\(\ce{CH2=}\)) и связь с двумя одинаковыми заместителями у одного атома изомеров не дают. В циклах до семи атомов транс-двойная связь невозможна.

Хиральность и стереоцентр

Предмет хирален (от греческого «рука»), если его нельзя совместить с зеркальным отражением: руки, винт, спираль. Молекула хиральна, если у неё нет плоскости симметрии и центра инверсии (точнее, никакой зеркально-поворотной оси). Самый частый источник хиральности — стереоцентр: атом углерода с четырьмя разными заместителями. Такая молекула и её зеркальное отражение — пара энантиомеров.

Конфигурацию стереоцентра обозначают R или S по правилам Кана–Ингольда–Прелога: заместителям присваивают старшинство (как для E/Z), молекулу ориентируют так, чтобы младший заместитель (обычно H) смотрел от наблюдателя, и следят за обходом 1 → 2 → 3: по часовой стрелке — R (rectus), против — S (sinister). Если младший заместитель смотрит на наблюдателя, ответ меняется на противоположный.

Энантиомеры имеют одинаковые температуры кипения и плавления, растворимость, спектры и реакционную способность с ахиральными реагентами. Различаются они только там, где есть другая хиральность: в плоскополяризованном свете, в реакциях с хиральными реагентами и катализаторами, в ферментах и рецепторах. Поэтому (R)-карвон пахнет мятой, а (S)-карвон — тмином; (S)-ибупрофен действует, а (R) — нет.

Оптическая активность

Раствор одного энантиомера вращает плоскость поляризации света: правовращающий (+) — по часовой стрелке для наблюдателя, смотрящего навстречу лучу, левовращающий (−) — против. Знак вращения не связан с обозначением R/S: (R)-глицериновый альдегид правовращающий, а (R)-молочная кислота — левовращающая.

Мерой служит удельное вращение \([\alpha]_D^{20} = \dfrac{\alpha}{l\cdot c}\), где \(\alpha\) — измеренный угол, \(l\) — длина кюветы в дециметрах, \(c\) — концентрация в г/мл; индекс D — жёлтая линия натрия (589 нм). Эквимолярная смесь энантиомеров — рацемат — оптически неактивна; частично обогащённый образец вращает пропорционально энантиомерному избытку:

Рацемат образуется всегда, когда хиральный продукт получают из ахиральных реагентов без хирального «помощника»: оба энантиомера возникают с равной скоростью. Чтобы получить один энантиомер, нужны хиральный катализатор, хиральный реагент, фермент или разделение рацемата (урок 23).

Практика: R/S и ee

При определении R/S по объёмной формуле проще всего действовать так: если H направлен от наблюдателя (штриховой клин) — читайте обход как есть; если на наблюдателя (сплошной клин) — определите обход и поменяйте ответ; если H в плоскости — мысленно поменяйте местами H и заместитель, который направлен от наблюдателя, определите ответ и снова поменяйте его.

Диастереомеры и мезо-формы

С \(n\) стереоцентрами молекула может иметь до \(2^n\) стереоизомеров. У 2-бром-3-хлорбутана их четыре: (2R,3R), (2S,3S), (2R,3S) и (2S,3R). Пары (R,R)/(S,S) и (R,S)/(S,R) — энантиомеры (все центры обращены), а, например, (R,R) и (R,S) — диастереомеры: стереоизомеры, не являющиеся зеркальными отражениями. Диастереомеры — разные вещества с разными температурами плавления, растворимостью и спектрами; их можно разделить обычной перекристаллизацией или хроматографией.

Если два стереоцентра несут одинаковые наборы заместителей (2,3-дибромбутан, винная кислота), изомер (R,S) совпадает со своим отражением (S,R): у него есть плоскость симметрии, он ахирален и называется мезо-формой. Стереоизомеров тогда три: пара энантиомеров и мезо-форма. Винная кислота: (R,R) — природная правовращающая, (S,S) — левовращающая, мезо — неактивная; рацемат (R,R)+(S,S) — «виноградная кислота» Пастера.

Циклы подчиняются тем же правилам: у 1,2-диметилциклогексана цис-изомер — мезо-форма, транс — пара энантиомеров; у 1,4-диметилциклогексана стереоцентров нет, есть только цис и транс.

Проекции Фишера

Эмиль Фишер в 1891 году придумал способ рисовать стереоцентры без клиньев: молекулу ориентируют так, чтобы главная цепь шла вертикально и уходила от наблюдателя, а горизонтальные связи были направлены к нему; затем проецируют на плоскость. Крест — стереоцентр, вертикаль — «от нас», горизонталь — «к нам».

Правила обращения с проекцией:

• поворот на \(180^\circ\) в плоскости листа сохраняет конфигурацию, поворот на \(90^\circ\) — обращает её;
• обмен местами двух любых заместителей обращает конфигурацию, два обмена — возвращают;
• выводить проекцию из плоскости (переворачивать «с изнанки») нельзя.

Конфигурацию R/S по Фишеру определяют так: если младший заместитель на вертикали (от наблюдателя) — читаем обход старших как есть; если на горизонтали (к наблюдателю) — ответ противоположный. Для молекул с несколькими центрами каждый центр рассматривают отдельно.

Исторические обозначения D/L (по глицериновому альдегиду) относятся к проекции Фишера: у D-ряда группа OH (или \(\ce{NH2}\)) при нижнем стереоцентре справа, у L-ряда — слева. Природные сахара — D-ряд, природные аминокислоты — L-ряд; D/L не связаны напрямую с R/S: L-аланин — это (S), а L-цистеин — (R).

Практика: подсчёт стереоизомеров

Алгоритм: найти все стереоцентры (атомы с четырьмя разными группами) и стереогенные двойные связи; проверить симметрию; посчитать \(2^n\) и вычесть мезо-совпадения. Не забывайте, что атом углерода в цикле тоже может быть стереоцентром, если два «пути» вокруг кольца различны.

Осевая хиральность

Молекула без стереоцентра может быть хиральной, если у неё нет плоскости и центра симметрии. Самый известный случай — осевая хиральность: заместители расположены на концах оси во взаимно перпендикулярных плоскостях, как в аллене с двумя разными заместителями на каждом конце (пента-2,3-диен). Кумулены с нечётным числом двойных связей хиральны по той же причине, с чётным — дают E/Z-изомеры.

Атропоизомеры — конформеры, которые не переходят друг в друга из-за высокого барьера вращения: у бифенилов с четырьмя объёмными орто-заместителями (например, 6,6′-динитродифеновая кислота) вращение вокруг связи между кольцами заторможено настолько, что энантиомеры выделяют по отдельности. Барьер выше 90 кДж/моль означает время жизни больше суток при комнатной температуре. На осевой хиральности бинафтолов (BINOL) и бифосфинов (BINAP) построены важнейшие катализаторы асимметрического синтеза.

Спираны (два цикла с одним общим атомом) хиральны при подходящих заместителях, а алкилиденциклоалканы — аналоги алленов, где одна π-связь заменена кольцом.

Планарная и спиральная хиральность

Планарная хиральность возникает, когда плоский фрагмент с заместителем «закреплён» относительно другой части молекулы так, что плоскость симметрии исчезает: [2.2]парациклофаны с заместителем в кольце, транс-циклооктен (кольцо слишком мало, чтобы двойная связь «перевернулась»), монозамещённые ферроцены с двумя разными заместителями в одном кольце. Спиральная хиральность — у гелиценов: шесть и более орто-конденсированных бензольных колец закручиваются в правую или левую спираль; их удельное вращение достигает тысяч градусов.

Общий критерий один: хиральна любая молекула без зеркально-поворотных осей симметрии (\(S_n\)), включая плоскость (\(S_1\)) и центр инверсии (\(S_2\)). Молекула может иметь стереоцентры и быть ахиральной (мезо), а может не иметь ни одного и быть хиральной.

Прохиральность

Два одинаковых заместителя у одного атома могут быть неравноценны в хиральном окружении. В этаноле \(\ce{CH3CH2OH}\) два водорода группы \(\ce{CH2}\) энантиотопны: замена любого из них на дейтерий даёт энантиомеры (R)- и (S)-1-дейтероэтанола; ахиральный реагент их не различает, а фермент алкогольдегидрогеназа отнимает строго один из них (pro-R). В хиральной молекуле два водорода одной группы \(\ce{CH2}\) диастереотопны: замена даёт диастереомеры, и такие протоны видны в спектре ЯМР как разные сигналы даже без всякого фермента. Одинаковые же во всех отношениях группы (три водорода метила) называют гомотопными.

Плоский карбонильный атом имеет две грани: Re и Si (по обходу старшинства заместителей, если смотреть на грань). Ахиральный нуклеофил атакует обе грани с равной вероятностью — рацемат; хиральный реагент или фермент выбирает одну грань — так НАДН восстанавливает пировиноградную кислоту только до (S)-молочной.

Стереоспецифичность и стереоселективность

Реакция стереоселективна, если из одного исходного вещества преимущественно образуется один из возможных стереоизомеров продукта (E2 даёт больше транс-алкена). Реакция стереоспецифична, если стереоизомерные исходные вещества дают стереоизомерные продукты — стереохимия результата однозначно задана стереохимией исходного вещества и механизмом. Любая стереоспецифическая реакция стереоселективна, но не наоборот.

Эти правила — рабочий инструмент задач: «получен только мезо-продукт» означает анти-присоединение к транс-алкену (или син- к цис-алкену); «сохранилась оптическая активность, но знак сменился» — инверсия в \(S_N2\); «продукт неактивен» — рацемизация через катион.

Откуда берётся один энантиомер

Если стереоцентр возникает из ахиральных реагентов в ахиральных условиях, энантиомеры образуются с одинаковой скоростью — получается рацемат. Так синтетическая молочная кислота неактивна, а мышечная — только (S). Получить один энантиомер можно тремя путями.

• Разделение рацемата (расщепление). Пастер разделял кристаллы руками — редкая удача. Обычный способ — превратить энантиомеры в диастереомеры с помощью хирального реагента: рацемическую кислоту обрабатывают одним энантиомером хирального амина (бруцин, хинин, α-фенилэтиламин) или рацемический амин — винной кислотой; диастереомерные соли различаются растворимостью и разделяются кристаллизацией, затем кислоту возвращают. Другие способы — кинетическое расщепление ферментами (липазы ацилируют один энантиомер быстрее) и хроматография на хиральных сорбентах.
• Хиральный источник. Природа даёт чистые энантиомеры — аминокислоты, сахара, терпены («хиральный пул»); их превращают в целевые молекулы, сохраняя стереоцентры.
• Асимметрический синтез. Хиральный катализатор направляет атаку на одну грань: гидрирование с родиевыми комплексами и хиральными фосфинами (Ноулз, синтез L-ДОФА, 1968), эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу (1980), гидрирование по Нойори — Нобелевская премия 2001 года. Ферменты делают то же с энантиомерным избытком, близким к 100 %.

Практика: стереохимия реакций

В задачах на стереохимию реакций сначала запишите механизм, затем — «стереохимическую подпись» (син/анти, инверсия/рацемизация), затем нарисуйте продукт с клиньями и проверьте, не является ли он мезо-формой и не получился ли рацемат.

Стереоизомеры и дескрипторы

Начинайте с перечисления стереоэлементов: стереоцентры, двойные связи с двумя разными заместителями у каждого атома, оси и плоскости хиральности. Затем ищите симметрию — она уменьшает счёт.

Конформации и энергии

Для замещённых циклогексанов складывайте A-значения экваториальных предпочтений и гош-взаимодействия между соседними экваториальными группами (3,8 кДж/моль для двух метилов в 1,2-положении). Заселённости — по Больцману.

Оптическая активность и реакции

Расчёты по вращению: \([\alpha] = \alpha/(l\cdot c)\), \(ee = [\alpha]_{\text{набл}}/[\alpha]_{\text{макс}}\), доля главного энантиомера \(50 + ee/2\). Стереохимия реакций — по «подписям» урока 23.

Задача 1. Изомеры C₄H₈Br₂

Условие как на туре: определите число структурных и стереоизомеров и выберите вещество по свойствам. Считайте письменно, стереоизомеры — с проекциями.

Задача 2. Конформации и вращение

Две расчётные задачи: конформер по A-значениям и состав образца по вращению.

Задача 3. Стереохимия в цепочке

Установите стереохимию продуктов, следуя механизмам.