Определение энантиомерного состава

Зачем изучать энантиоселективный синтез

Энантиомеры устроены одинаково, как правая и левая рука, и в ахиральной среде их свойства совпадают. Но живой организм хирален: рецепторы, ферменты и другие белки различают энантиомеры. (R)-Карвон пахнет мятой, а его энантиомер (S)-карвон — тмином; обезболивающее действие напроксена принадлежит (S)-энантиомеру. Поэтому почти все современные лекарства выпускают в виде одного энантиомера, и химику нужно уметь получать его, не теряя половину вещества.

(R)-карвон: запах мяты

(S)-карвон: запах тмина

(S)-напроксен: обезболивающее

В этой теме мы научимся измерять энантиомерный состав и разделять рацематы, брать готовые стереоцентры из природных веществ, переносить хиральность с помощью вспомогательных групп и хиральных реагентов и создавать новые стереоцентры с хиральными катализаторами.

Как построена эта тема

В уроке 402 мы научимся измерять энантиомерный избыток, а в уроке 403 — разделять рацематы, в том числе кинетическим расщеплением. Урок 404 посвящён синтезу из хирального пула, урок 405 — хиральным вспомогательным группам, урок 406 — хиральным реагентам для гидроборирования и восстановления, а урок 407 — каталитическим энантиоселективным реакциям. Урок 408 — практикум по всей теме.

Хроматография и ЯМР

Энантиомерный избыток (урок 65) — главная характеристика продукта энантиоселективного синтеза, и измерять его нужно точно. Но в ахиральной среде энантиомеры неразличимы: у них одинаковые спектры, температуры кипения и времена удерживания на обычной колонке. Различает их только хиральное окружение — хиральная неподвижная фаза, хиральный реагент или хиральная добавка.

Как измерить ee

1. Хиральная ВЭЖХ или ГХ: хиральная неподвижная фаза по-разному удерживает энантиомеры, и ee находят по площадям пиков: \(\mathrm{ee} = (S_1 - S_2)/(S_1 + S_2)\).
2. Хиральный дериватизирующий агент: энантиомерно чистый реагент, например хлорангидрид кислоты Мошера (MTPA-Cl), превращает спирт или амин в пару диастереомеров, сигналы которых в спектре ЯМР различаются. Удобно сравнивать сигналы группы \(\ce{CF3}\) в спектре ¹⁹F, а у реагента Андерсона — Шапиро сигналы фосфора в спектре ³¹P.
3. Проверьте условия: агент должен быть энантиомерно чист, а реакция — пройти до конца.
4. Хиральный сольватирующий агент (1-фенилэтиламин, BINOL) или реагент сдвига (комплекс европия) образует с энантиомерами быстрые обратимые комплексы, и сигналы энантиомеров расходятся без химической реакции.
5. Для хиральных кетонов используют кетали с (R,R)-бутан-2,3-диолом: в спектре ¹³C сигналы двух диастереомерных кеталей различаются.

Примеры

1. Хиральная ВЭЖХ. Площади пиков энантиомеров равны 96 и 4, поэтому \(\mathrm{ee} = \frac{96 - 4}{96 + 4}\cdot 100\,\% = 92\,\%\).

2. Амиды Мошера. 1-Фенилэтиламин неизвестного энантиомерного состава с (S)-MTPA-Cl даёт два диастереомерных амида, (R,R) и (R,S) (рисунок выше). Отношение интегралов сигналов группы \(\ce{CF3}\) в спектре ¹⁹F равно отношению энантиомеров амина.

Оптическое вращение и оптическая чистота

Самый старый способ — поляриметр (урок 63). Он прост и быстр, но требует знать вращение чистого энантиомера и предполагает, что вращение пропорционально составу смеси.

Как найти ee по вращению

1. Найдите удельное вращение: \([\alpha] = \alpha/(l \cdot c)\), где l — длина трубки в дециметрах, а c — концентрация в г/мл (тема 6).
2. Оптическая чистота равна \([\alpha]_{\text{набл}}/[\alpha]_{\text{чист}}\) · 100 %; обычно её принимают равной ee.
3. Найдите состав: главного энантиомера (100 + ee)/2 %, минорного (100 − ee)/2 %.
4. Учтите ограничения: нужно знать \([\alpha]\) чистого вещества; примесь с большим вращением искажает результат; иногда вращение не пропорционально составу, потому что молекулы ассоциируют в растворе, — тогда надёжнее хроматография.
5. Диастереомерный избыток de считают так же, как ee, — по разности долей диастереомеров.

Примеры

1. ee по вращению. Удельное вращение чистого (S)-вещества +40,0°, а образца +34,0°, поэтому \(\mathrm{ee} = \frac{34{,}0}{40{,}0}\cdot 100\,\% = 85\,\%\). Тогда (S)-энантиомера в образце \(\frac{100 + 85}{2} = 92{,}5\,\%\), а (R)-энантиомера — 7,5 %.

2. Диастереомерный избыток. Для смеси диастереомеров 92 : 8 \(\mathrm{de} = \frac{92 - 8}{92 + 8}\cdot 100\,\% = 84\,\%\).