Синтез аминокислот
Штреккер и аминирование
linkОпора
- Урок 375. Аминокислоты: строение и кислотно-основные свойства — рисовать ионные формы аминокислот
- Урок 240. Восстановительное аминирование; реакция Лейкарта — Валлаха — получать амины из карбонильных соединений
- Урок 292. Синтезы на основе малонового эфира — получать замещённые уксусные кислоты
Лабораторные синтезы аминокислот собраны из реакций, которые нам уже знакомы. Синтез Штреккера — это присоединение цианида к имину, которое мы разбирали в уроке 241, а аминирование α-бромкислот — нуклеофильное замещение у α-атома, который бромируют по Геллю — Фольгарду — Зелинскому (урок 279). Оба пути дают рацемат, и природную L-аминокислоту из него приходится выделять отдельно.
Как получить аминокислоту по Штреккеру
- Выберите альдегид по боковой цепи: альдегид RCHO даёт аминокислоту \(\ce{H2N-CH(R)-COOH}\) с тем же радикалом R.
- Проведите реакцию с хлоридом аммония и цианидом калия (или с аммиаком и HCN): альдегид и аммиак образуют имин, к нему присоединяется цианид-ион, и получается α-аминонитрил.
- Гидролизуйте нитрил кислотой при нагревании: группа CN превращается в группу COOH, и образуется аминокислота в виде рацемата.
- Для аминирования получите α-бромкислоту реакцией Гелля — Фольгарда — Зелинского (\(\ce{Br2}\), \(\ce{PBr3}\)) и обработайте её большим избытком аммиака: избыток подавляет повторное алкилирование образовавшейся аминокислоты.
Примеры
1. Глицин из формальдегида. Формальдегид с аммиаком и HCN даёт аминоацетонитрил, а его гидролиз — глицин. Глицин — единственная белковая аминокислота без стереоцентра, поэтому вопрос о рацемате здесь не возникает.
2. Аланин из пропановой кислоты. Пропановая кислота с бромом и \(\ce{PBr3}\) даёт 2-бромпропановую кислоту, а её аминирование избытком аммиака — рацемический аланин.
errorСинтез Штреккера даёт рацемат
Цианид-ион присоединяется к плоскому имину с обеих сторон с одинаковой вероятностью, поэтому получается рацемат — смесь равных количеств D- и L-аминокислоты.
edit_noteПопробуйте сами
Какой нитрил образуется из ацетона, аммиака и HCN и какая аминокислота получится после его гидролиза?
expand_moreПоказать решение
2-Амино-2-метилпропаннитрил; после гидролиза — 2-амино-2-метилпропановая кислота (α-аминоизомасляная кислота), у которой нет стереоцентра.
Малоновые синтезы и разделение рацематов
В амидомалонатном синтезе (урок 292) атом углерода малонового эфира уже несёт будущую аминогруппу в виде ацетамидной группы. Остаётся алкилировать его, как в обычном малоновом синтезе, а затем гидролизовать продукт и декарбоксилировать его. Как и синтез Штреккера, этот путь даёт рацемат, поэтому в конце части мы разберём, как выделить из рацемата один энантиомер.
Как получить аминокислоту из малонового эфира
- Депротонируйте диэтилацетамидомалонат этилатом натрия и алкилируйте его первичным галогенидом RX: боковая цепь будущей аминокислоты приходит из галогенида.
- Нагрейте продукт с водной кислотой: гидролизуются обе сложноэфирные группы и амидная группа, а замещённая малоновая кислота теряет \(\ce{CO2}\). Получается аминокислота \(\ce{H2N-CH(R)-COOH}\).
- В варианте Габриэля аминогруппу вводят фталимидом калия, который алкилируют диэтилбромомалонатом; алкилирование боковой цепью и гидролиз идут так же.
- Разделите рацемат. Соли энантиомеров с оптически активным основанием (например, бруцином) или кислотой — диастереомеры, и они кристаллизуются по-разному. Другой способ — фермент ацилаза: она гидролизует N-ацетильные производные только L-аминокислот, а производное D-аминокислоты остаётся неизменным.
Примеры
1. Глутаминовая кислота. Ацетамидомалонат присоединяется к этилакрилату по Михаэлю (урок 293), и при нагревании продукта с водной кислотой образуется рацемическая глутаминовая кислота: боковая цепь \(\ce{-CH2CH2COOH}\) приходит из акрилата.
2. Аспарагиновая кислота. Если алкилировать ацетамидомалонат этилбромацетатом \(\ce{BrCH2COOEt}\), то после гидролиза и декарбоксилирования получается аспарагиновая кислота \(\ce{HOOCCH2CH(NH2)COOH}\).
errorГалогенид — первичный
Алкилирование амидомалоната идёт по механизму \(S_N2\) у объёмного карбаниона. Вторичные галогениды в этих условиях вступают главным образом в элиминирование, поэтому этим синтезом удобно получать аминокислоты с группой \(\ce{CH2}\) при α-атоме.
edit_noteПопробуйте сами
Почему амидомалонатным синтезом плохо получать валин?
expand_moreПоказать решение
Для валина нужен 2-бромпропан — вторичный галогенид; с этилатом он главным образом отщепляет HBr и даёт пропен.
push_pinГлавное
Штреккер: альдегид + \(\ce{NH3}\) (или \(\ce{NH4Cl}\)) + HCN (KCN) → α-аминонитрил → гидролиз → рацемическая α-аминокислота; R альдегида становится боковой цепью. Аминирование: кислота → α-бромкислота (Гелль — Фольгард — Зелинский, \(\ce{Br2}\), \(\ce{PBr3}\)) → избыток \(\ce{NH3}\). Амидомалонатный синтез: диэтилацетамидомалонат + EtONa + RX (первичный) → гидролиз и декарбоксилирование → \(\ce{H2N-CH(R)-COOH}\); вариант Габриэля — фталимид калия и бромомалоновый эфир. Все эти методы дают рацемат; L-изомер выделяют через диастереомерные соли или ферментом ацилазой, которая гидролизует только N-ацетил-L-аминокислоту; в промышленности — ферментацией или асимметрическим гидрированием (тема 32).
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.