Определение пола у человека: ген SRY, гонады и нарушения числа половых хромосом

В конце 1940-х годов французский эмбриолог А. Жост проводил тончайшие операции: вскрывал матку беременной крольчихи и у зародышей, ещё не имевших заметных половых различий, удалял зачатки половых желёз, после чего возвращал их на место. Когда крольчата рождались, все они, независимо от того, были ли у них хромосомы самки или самца, имели женское строение половых органов. Если же рядом с удалённым зачатком семенника помещали кристаллик мужского гормона тестостерона, у зародыша развивались мужские половые протоки, но женские при этом не исчезали — значит, семенник выделяет ещё одно вещество, о котором тогда никто не знал [1]. Из этих опытов следовало, что по умолчанию зародыш млекопитающего развивается в женском направлении, а мужским его делает семенник. Оставалось понять, что заставляет зачаток половой железы стать семенником. Ответ — ген SRY на Y-хромосоме — нашли через сорок с лишним лет.

Ниже разобрано, как из хромосомного набора, полученного при оплодотворении, складывается пол человека: как развиваются половые железы и половые органы, какую роль играют SRY и гормоны, что происходит, когда эта цепочка нарушается, и какие бывают нарушения числа половых хромосом — синдромы Тернера, Клайнфельтера, 47,XXX и 47,XYY. Это вторая статья серии о генетике пола; основы — кариотип, аутосомы и половые хромосомы, хромосомный механизм определения пола — разобраны в первой: «Генетика пола: аутосомы, половые хромосомы и определение пола».

• 1. Три уровня пола
• 2. Зародыш до выбора пола
• 3. Что делает зародыш мужским: роль семенника
• 4. Поиск гена, определяющего пол
• 5. От SRY к семеннику
• 6. Две программы: семенник или яичник
• 7. Половые клетки: когда начинается мейоз
• 8. Половое созревание — второй этап
• 9. Когда цепочка нарушается
• 10. Нарушения числа половых хромосом
• 11. Возраст матери и ошибки мейоза
• 12. Почему лишние половые хромосомы совместимы с жизнью
• 13. Две X-хромосомы и иммунитет
• 14. Хромосомы или гормоны: модель «четырёх генотипов»
• 15. Мозаики
• 16. Как выясняют причину
• 17. Y-хромосома и образование сперматозоидов
• 18. Определение пола у других млекопитающих
• 19. История изучения
• 20. Частые ошибки
• 21. Интересные факты
• 22. Частые вопросы
• 23. Что пока не решено
• 24. ЕГЭ
• 25. Для олимпиад
• 26. Задания с разбором
• Литература

1. Три уровня пола

Говоря о биологическом поле человека, различают несколько уровней, которые в норме согласованы, но формируются последовательно и разными механизмами [2].

Хромосомный (генетический) пол определяется в момент оплодотворения: зигота получает либо 46,XX, либо 46,XY. Гонадный пол — то, какие половые железы развились: семенники или яичники. Фенотипический пол — строение внутренних и наружных половых органов, а позже — вторичные половые признаки. Цепочка «хромосомы → гонады → гормоны → органы» — главная идея этой статьи. Почти всегда все звенья согласованы, но изредка какое-то из них нарушается, и тогда хромосомный и фенотипический пол не совпадают. Такие состояния в медицине называют нарушениями формирования пола; они редки и встречаются примерно у одного из нескольких тысяч новорождённых.

2. Зародыш до выбора пола

Первые шесть недель развития зародыши XX и XY выглядят одинаково. На задней стенке брюшной полости, рядом с зачатками почек, образуются парные половые валики — зачатки гонад. Они бипотенциальны: из каждого может получиться и семенник, и яичник. В них из стенки желточного мешка мигрируют первичные половые клетки — будущие сперматогонии или оогонии [3].

Рядом с зачатками гонад у каждого зародыша закладываются два набора протоков: вольфовы (мезонефральные) — будущие мужские половые пути — и мюллеровы (парамезонефральные) — будущие женские. Наружные половые органы на этой стадии тоже одинаковы: половой бугорок, половые складки и валики. Из этих общих зачатков развиваются органы как мужского, так и женского типа. Например, из полового бугорка получается головка полового члена или клитор, из половых валиков — мошонка или большие половые губы. Это объясняет, почему при нарушениях гормональной регуляции строение наружных органов может быть промежуточным.

3. Что делает зародыш мужским: роль семенника

Опыты Жоста показали главное правило: мужской путь развития активен, женский — путь «по умолчанию». Семенник выделяет два гормона, и каждый отвечает за свою часть мужского развития [1, 2].

Тестостерон, который выделяют клетки Лейдига, поддерживает вольфовы протоки: из них развиваются придатки семенников, семявыносящие протоки и семенные пузырьки. В тканях наружных половых органов фермент 5α-редуктаза превращает тестостерон в более активный дигидротестостерон, который формирует половой член, мошонку и предстательную железу. Антимюллеров гормон, который выделяют клетки Сертоли, вызывает рассасывание мюллеровых протоков. Именно его существование предсказал Жост, когда увидел, что одного тестостерона недостаточно, чтобы женские протоки исчезли.

Если семенника нет — у зародыша XX, у которого развился яичник, или у зародыша, у которого гонады удалили, — вольфовы протоки без тестостерона рассасываются, мюллеровы без антимюллерова гормона сохраняются и превращаются в маточные трубы, матку и верхнюю часть влагалища, а наружные органы развиваются по женскому типу. Яичник зародыша для этого не нужен: женское строение половых органов формируется и при полном отсутствии гонад. Гормоны яичника становятся важны позже — в период полового созревания.

4. Поиск гена, определяющего пол

После того как в 1959 году выяснилось, что люди с кариотипом 47,XXY — мужчины, а с 45,X — женщины, стало ясно: на Y-хромосоме есть ген, превращающий зачаток гонады в семенник. Его условно назвали «фактором, определяющим семенник». Искать его помогли редкие люди, у которых пол не совпадал с кариотипом: мужчины с кариотипом 46,XX, у которых в одну из X-хромосом при мейозе у отца попал маленький кусочек Y, и женщины 46,XY, у которых, наоборот, этот кусочек был утрачен [4].

Сравнивая, какие участки Y есть у таких людей, а каких нет, генетики сужали область поиска. В 1987 году американский генетик Д. Пейдж объявил, что ген найден, — это был ген ZFY [5]. Но вскоре нашлись мужчины XX, у которых ZFY не было, а у сумчатых этот ген оказался вовсе не на Y-хромосоме. В 1990 году две английские группы — П. Гудфеллоу и Р. Ловелл-Бэджа — обнаружили в той же области другой, очень маленький ген. Его назвали SRY — «область Y, определяющая пол» [6, 7].

Решающее доказательство получили в 1991 году. Фрагмент ДНК мыши длиной около 14 тысяч пар нуклеотидов, содержащий ген Sry, ввели микроинъекцией в оплодотворённые яйцеклетки мышей. Часть зародышей с кариотипом XX, получивших этот ген, развилась в самцов — с семенниками и мужским поведением, хотя и бесплодных, потому что для образования сперматозоидов нужны и другие гены Y-хромосомы [8]. Один-единственный ген оказался достаточен, чтобы направить развитие по мужскому пути.

5. От SRY к семеннику

SRY кодирует белок, связывающийся с ДНК и регулирующий работу других генов. У зародыша человека он включается примерно на 6-й неделе развития в соматических клетках зачатка гонады. У мыши ген Sry работает лишь около двух суток, у человека его активность держится дольше, но в обоих случаях главная задача SRY — включить ген SOX9, который находится в 17-й хромосоме [9].

Дальше SOX9 поддерживает собственную работу сам, при помощи сигнального белка FGF9, который выделяют соседние клетки, — это положительная обратная связь, закрепляющая выбор. Клетки, в которых работает SOX9, становятся клетками Сертоли. Они окружают первичные половые клетки и образуют извитые тяжи — будущие семенные канальцы. Между тяжами появляются клетки Лейдига, выделяющие тестостерон. В гонаде прорастают крупные сосуды, и к 7–8-й неделе семенник уже отличим под микроскопом от яичника.

Важное следствие: SRY нужен только для запуска. Если SOX9 включился другим путём, семенник развивается и без SRY. Известны мужчины 46,XX без всякого участка Y-хромосомы, у которых удвоен участок ДНК рядом с геном SOX9, и он работает в зачатке гонады сам по себе. И наоборот, при потере одной копии SOX9 у людей 46,XY может развиться яичник.

6. Две программы: семенник или яичник

Зачаток гонады — это развилка, на которой две генетические программы конкурируют друг с другом [9].

Без SRY в соматических клетках гонады преобладает женская программа: сигнальные белки WNT4 и RSPO1 активируют белок β-катенин, а затем включается ген FOXL2. Клетки становятся будущими клетками фолликулов, которые окружают ооциты. Долго считали, что яичник развивается «пассивно», просто потому что нет SRY. Но теперь известно, что женская программа так же активна: она подавляет SOX9, как мужская подавляет её.

Ещё удивительнее, что этот выбор приходится поддерживать всю жизнь. В 2009 году немецкие исследователи отключили ген Foxl2 в яичниках взрослых мышей — и клетки фолликулов в течение нескольких недель превратились в клетки, похожие на клетки Сертоли, а яичник начал выделять тестостерон [10]. В 2011 году американские учёные провели обратный опыт: отключение гена Dmrt1 в семенниках взрослых мышей превращало клетки Сертоли в клетки, похожие на клетки фолликулов яичника [11]. Пол гонады у млекопитающих, таким образом, не закреплён раз и навсегда, а постоянно поддерживается работой генов.

7. Половые клетки: когда начинается мейоз

Пол гонады определяет и судьбу половых клеток, причём различия между мужчинами и женщинами здесь огромны — и важны для понимания того, откуда берутся ошибки расхождения хромосом [3].

В яичнике зародыша оогонии быстро размножаются митозом, и к пятому месяцу внутриутробного развития их около 7 миллионов. Затем все они вступают в мейоз — и останавливаются в профазе первого деления. Большая часть погибает, и к рождению у девочки остаётся 1–2 миллиона ооцитов, к половому созреванию — несколько сотен тысяч [12]. Новых ооцитов после рождения не образуется. Каждый месяц после полового созревания один из ооцитов завершает первое деление мейоза незадолго до овуляции, а второе — только после оплодотворения. За всю жизнь овулирует около 400 ооцитов. Значит, ооцит, из которого разовьётся ребёнок у женщины в 40 лет, провёл в профазе первого деления мейоза сорок лет.

У мужчин всё иначе. В семеннике зародыша половые клетки, наоборот, не вступают в мейоз: клетки Сертоли выделяют фермент, разрушающий сигнальное вещество, которое запускает мейоз. Сперматогонии делятся митозом всю жизнь, начиная с полового созревания, а путь от сперматогонии до сперматозоида занимает около двух месяцев [13]. Взрослый мужчина образует более ста миллионов сперматозоидов в сутки, и каждый из них прошёл мейоз за несколько недель до того.

8. Половое созревание — второй этап

После рождения половые железы почти не работают до полового созревания. Оно начинается в 8–13 лет у девочек и в 9–14 лет у мальчиков, когда нейроны гипоталамуса начинают ритмично выделять гонадотропин-рилизинг-гормон. Он стимулирует переднюю долю гипофиза, а та выделяет лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, которые действуют на гонады [14].

Семенники отвечают усиленным выделением тестостерона и началом образования сперматозоидов, яичники — созреванием фолликулов и выделением эстрогенов. Половые гормоны вызывают развитие вторичных половых признаков: у юношей — рост мышц и гортани, понижение голоса, рост волос на лице; у девушек — развитие молочных желёз, изменение распределения жировой ткани, начало менструальных циклов. Эти признаки — последнее звено цепочки «хромосомы → гонады → гормоны → признаки». Если гонады не работают, как при синдроме Тернера, половое созревание само не наступает, и его вызывают введением гормонов.

9. Когда цепочка нарушается

Редкие нарушения формирования пола — это естественные опыты, подтверждающие каждое звено цепочки. Каждое из них показывает, что произойдёт, если выпадет определённый ген или гормон [2].

Нечувствительность к андрогенам особенно наглядна. Ген рецептора андрогенов лежит в X-хромосоме, и если он не работает, клетки не отвечают на тестостерон. У человека 46,XY развиваются семенники, они выделяют и тестостерон, и антимюллеров гормон. Антимюллеров гормон действует — матки и маточных труб нет. Тестостерон не действует — вольфовы протоки рассасываются, наружные органы формируются по женскому типу. Такой человек выглядит как женщина, и часто о своём кариотипе узнаёт только в подростковом возрасте, когда не начинаются менструации. Наследуется это состояние как рецессивный признак, сцепленный с X-хромосомой: его передают матери-носительницы.

Недостаточность 5α-редуктазы описала в 1974 году американский эндокринолог Дж. Империато-Макгинли у жителей одной деревни в Доминиканской Республике, где из-за родственных браков это аутосомно-рецессивное нарушение встречалось часто [15]. Дети 46,XY рождались с наружными органами, похожими на женские, потому что без дигидротестостерона наружные органы зародыша не формируются по мужскому типу. Но в период полового созревания резко возрастает выделение самого тестостерона, и он, хоть и слабее, действует на те же ткани: голос грубеет, развиваются мышцы, увеличивается половой член. Местные жители называли таких детей «пенисом в двенадцать лет». Изучение этих семей помогло создать лекарства, подавляющие 5α-редуктазу, которые теперь применяют при разрастании предстательной железы.

Мужчины 46,XX встречаются примерно у одного из 20 тысяч новорождённых мальчиков. Как правило, при мейозе у их отца X- и Y-хромосомы обменялись участками не в псевдоаутосомной области, а чуть дальше, и ген SRY оказался на X-хромосоме. Первым такого мужчину описал в 1964 году финский генетик А. де ла Шапель [4].

10. Нарушения числа половых хромосом

Ошибки расхождения хромосом в мейозе — нерасхождение — приводят к гаметам с лишней половой хромосомой или без неё. Такие нарушения числа хромосом (анеуплоидии) по половым хромосомам — самые частые у людей, рождённых живыми: в сумме их находят примерно у одного из 400–500 новорождённых [16].

Синдром Тернера (кариотип 45,X) — единственное нарушение, при котором человек живёт с одной-единственной копией целой хромосомы. Около 1–2 % всех зачатий имеют кариотип 45,X, но почти все такие зародыши погибают на ранних сроках, и рождается лишь малая их часть. Невысокий рост объясняется нехваткой гена SHOX, который находится в псевдоаутосомной области и в норме работает в двух копиях — на двух X или на X и Y. У большинства девочек с синдромом Тернера единственная X-хромосома — материнская: утрачена половая хромосома, полученная от отца [16].

Синдром Клайнфельтера (47,XXY) описал в 1942 году американский врач Г. Клайнфельтер, а его хромосомную причину установили П. Джейкобс и Дж. Стронг в 1959 году [17]. Лишняя X-хромосома у мужчины в основном инактивируется, как у женщин, но гены, ускользающие от инактивации, и псевдоаутосомные гены работают в тройной дозе. Главная проблема — бесплодие: в семенниках почти не образуются сперматозоиды. Лишняя X примерно в половине случаев получена от отца, в половине — от матери.

Кариотипы 47,XXX и 47,XYY часто остаются незамеченными всю жизнь. Кариотип 47,XYY может возникнуть только при нерасхождении во втором делении мейоза у отца, когда сестринские хроматиды Y-хромосомы попадают в один сперматозоид. В 1960-е годы появилось утверждение, что мужчины XYY склонны к агрессии, — его породили неудачно спланированные исследования в тюрьмах, и позднейшие работы его не подтвердили.

Частота нарушений, связанных с ошибками мейоза у матери (например, 47,XXX, почти всегда материнского происхождения), растёт с возрастом матери, как и частота трисомий по аутосомам. Для 45,X такой зависимости нет, потому что эта ошибка обычно связана с отцовской хромосомой или с потерей хромосомы уже после оплодотворения.

11. Возраст матери и ошибки мейоза

Почему частота многих нарушений числа хромосом растёт с возрастом матери? Ответ связан с долгой остановкой ооцитов в профазе первого деления мейоза [18].

Гомологичные хромосомы в ооците скреплены друг с другом в местах кроссинговера и белковыми кольцами — когезинами, которые удерживают сестринские хроматиды вместе. Когезины образуются ещё у плода и почти не обновляются. За десятилетия их становится меньше, хромосомы скреплены хуже и при завершении первого деления чаще расходятся неправильно. У женщин моложе 25 лет около 2 % беременностей, которые удаётся распознать, имеют лишнюю или недостающую хромосому, а у женщин старше 40 лет — около трети [16]. Большая часть таких зародышей погибает на ранних сроках.

У мужчин сперматозоиды постоянно образуются заново, и мейоз в них длится недели, а не десятилетия. Поэтому ошибки расхождения хромосом в сперматогенезе редки и почти не зависят от возраста. Исключение — половые хромосомы: X и Y скреплены лишь коротким псевдоаутосомным участком, и если обмен в нём не произошёл, они могут не разойтись. Поэтому около половины случаев 47,XXY — отцовского происхождения.

12. Почему лишние половые хромосомы совместимы с жизнью

Трисомия по крупной аутосоме почти всегда смертельна для зародыша, а люди с 47,XXX или 47,XYY часто вообще не знают о своём кариотипе. Причин две [16].

Во-первых, инактивация X-хромосомы. В каждой клетке работает только одна X-хромосома, остальные превращаются в плотные тельца Барра. Поэтому лишняя X почти не меняет «дозу» её генов — у женщины 47,XXX, как и у женщины 46,XX, активна одна X. Проблемы возникают лишь из-за небольшого числа генов, которые ускользают от инактивации, — прежде всего псевдоаутосомных.

Во-вторых, в Y-хромосоме очень мало генов, и почти все они нужны только для развития семенников и образования сперматозоидов. Лишняя Y-хромосома мало меняет работу остальных тканей.

Отсутствие одной половой хромосомы переносится хуже: 45,X совместим с жизнью, но большинство таких зародышей погибает. А зародыш без X-хромосомы — 45,Y — не развивается вовсе: в X-хромосоме сотни генов, необходимых каждой клетке.

13. Две X-хромосомы и иммунитет

Различия полов на уровне хромосом проявляются не только в половых органах. В X-хромосоме много генов, связанных с иммунитетом, и часть из них ускользает от инактивации — работает на обеих X у женщин. Один из таких генов — TLR7, кодирующий рецептор, который распознаёт РНК вирусов. В 2018 году французские иммунологи показали, что у женщин и у мужчин с кариотипом 47,XXY в иммунных клетках часто работают обе копии TLR7, и клетки сильнее отвечают на вирусную РНК [19].

Это одна из причин того, что женщины в среднем лучше переносят многие вирусные инфекции и сильнее отвечают на прививки, но чаще страдают аутоиммунными болезнями: среди больных системной красной волчанкой женщин примерно в девять раз больше, чем мужчин. У мужчин 47,XXY риск этой болезни близок к женскому, что подтверждает: дело в числе X-хромосом, а не только в половых гормонах.

14. Хромосомы или гормоны: модель «четырёх генотипов»

Различия между мужским и женским организмом могут зависеть от двух причин: от гормонов гонад и от самих половых хромосом в каждой клетке. У человека и обычных мышей эти причины всегда идут вместе: у кого XY, у того и семенники. Чтобы их разделить, американские исследователи создали мышей, у которых ген Sry удалён из Y-хромосомы и перенесён на одну из аутосом [20].

Скрещивая таких мышей, получают четыре типа потомков: XX с семенниками (несут перенесённый Sry), XX с яичниками, XY с семенниками и XY с яичниками (Y без Sry). Сравнивая мышей с одинаковыми гонадами, но разными хромосомами, можно увидеть, что делают сами хромосомы; сравнивая мышей с одинаковыми хромосомами, но разными гонадами, — что делают гормоны.

Оказалось, что многие половые различия действительно определяются гормонами, но не все. У мышей с двумя X-хромосомами — независимо от того, есть у них семенники или яичники, — при одинаковом питании сильнее развивается ожирение, тяжелее протекают аутоиммунные воспаления, иначе отвечает на повреждение нервная система. Причина — гены, ускользающие от инактивации X, и, возможно, сама Y-хромосома. Так модель «четырёх генотипов» показала, что пол клетки — это не только гормоны, которые к ней приходят, но и хромосомы, которые она несёт.

15. Мозаики

Если ошибка расхождения хромосом произошла не в мейозе, а в одном из первых делений зародыша, организм состоит из клеток с разными кариотипами — это мозаицизм. Например, при кариотипе 45,X/46,XX часть клеток несёт одну X, часть — две, и проявления синдрома Тернера тем слабее, чем больше нормальных клеток. Мозаицизм 45,X/46,XY может приводить к развитию семенника с одной стороны и недоразвитой гонады с другой. Мозаики объясняют, почему у людей с одинаковым основным кариотипом проявления бывают очень разными.

16. Как выясняют причину

Если у ребёнка строение половых органов не соответствует типичному или у подростка не наступает половое созревание, врачи последовательно проверяют звенья цепочки [2].

• Хромосомы. Определяют кариотип по лимфоцитам крови; при подозрении на мозаицизм просматривают много клеток или исследуют клетки разных тканей. Методом флуоресцентной гибридизации проверяют, есть ли в клетках участок Y-хромосомы с геном SRY.
• Гонады. Ультразвуковое исследование показывает, есть ли матка, где расположены гонады и как они выглядят.
• Гормоны. Измеряют концентрацию тестостерона, дигидротестостерона, антимюллерова гормона, гормонов гипофиза и надпочечников. По их соотношению можно понять, на каком звене нарушена цепочка: нет гонад, не синтезируется гормон или клетки не отвечают на него.
• Гены. Чтение генов, участвующих в развитии пола, — SRY, SOX9, гена рецептора андрогенов, генов ферментов синтеза гормонов — находит конкретную мутацию. Это важно и для семьи: например, если нечувствительность к андрогенам передаётся по материнской линии, сёстры матери тоже могут быть носительницами.

Во многих странах всех новорождённых проверяют на врождённую гиперплазию коры надпочечников: это нарушение опасно не только для развития половых органов, но и для жизни ребёнка из-за потери солей, и его легко лечить, если вовремя обнаружить.

17. Y-хромосома и образование сперматозоидов

Кроме SRY, Y-хромосома несёт гены, необходимые для образования сперматозоидов. Они сгруппированы в нескольких участках длинного плеча, которые называют областями фактора азооспермии (AZF). В 1995 году американские генетики обнаружили, что у части мужчин с полным отсутствием сперматозоидов в семенной жидкости эти участки Y-хромосомы утрачены, хотя в остальном мужчины здоровы [21].

Микроделеции Y-хромосомы — одна из частых генетических причин мужского бесплодия: их находят примерно у одного из десяти-двадцати мужчин с тяжёлым нарушением образования сперматозоидов. Если такой мужчина становится отцом с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, делецию неизбежно унаследуют все его сыновья — ведь Y передаётся от отца к сыну.

18. Определение пола у других млекопитающих

Ген SRY есть у всех плацентарных и сумчатых, но не у однопроходных: у утконоса и ехидны его нет, и что определяет у них пол, до конца не ясно. Даже среди плацентарных встречаются исключения [22].

У двух видов грызунов — закавказской слепушонки и японской колючей крысы с острова Амами — вообще нет Y-хромосомы и гена SRY: и самцы, и самки у них имеют кариотип XO. В 2022 году японские исследователи выяснили, как колючая крыса обходится без SRY: у её самцов в одной из аутосом удвоен небольшой участок ДНК рядом с геном Sox9, и этот участок включает Sox9 в зачатке гонады без участия SRY [22]. Хромосома, несущая удвоение, по сути, становится новой «мужской» хромосомой.

У самок нескольких видов кротов, в том числе европейского крота, гонады — овотестисы: в одной железе есть и ткань яичника, и ткань, похожая на семенник, которая выделяет тестостерон. Самки кротов мускулисты и агрессивны, что помогает им рыть землю и защищать территорию. В 2020 году выяснилось, что это связано с перестройками регуляторных участков ДНК рядом с генами, участвующими в определении пола [23].

У сумчатых часть половых признаков — например, мошонка у самцов и сумка у самок — зависит не от гормонов, а прямо от числа X-хромосом: они формируются ещё до развития гонад. Это показывает, что даже у млекопитающих схема «гонада → гормоны → признаки» не единственная.

19. История изучения

В 1947 году А. Жост показал, что мужской пол зародыша определяется семенником [1]. В 1959 году кариотипы 47,XXY и 45,X показали, что у человека пол определяется наличием Y-хромосомы [17, 24]. В 1964 году А. де ла Шапель описал мужчину 46,XX [4]. В 1974 году Дж. Империато-Макгинли показала роль дигидротестостерона [15]. В 1987 году первый кандидат на роль гена пола, ZFY, оказался ошибкой [5], а в 1990 году был найден SRY [6, 7]. В 1991 году мыши XX с геном Sry развились в самцов [8]. В XXI веке выяснилось, что выбор между семенником и яичником поддерживается всю жизнь [10, 11], а у видов без SRY пол определяют другие «включатели» гена Sox9 [22].

20. Частые ошибки

21. Интересные факты

• У мыши ген Sry работает в зачатке гонады лишь около двух суток, но решает судьбу всего организма [9].
• Мыши XX, получившие один ген Sry, развиваются в самцов [8].
• Если у взрослой мыши в яичнике отключить ген Foxl2, его клетки превращаются в клетки, похожие на клетки семенника [10].
• Около 1–2 % всех зачатий имеют кариотип 45,X, но почти все они погибают до рождения [16].
• У колючей крысы с острова Амами нет ни Y-хромосомы, ни гена SRY, и самцов от самок отличает удвоенный участок рядом с геном Sox9 [22].
• Самки кротов имеют овотестисы, выделяющие тестостерон [23].

22. Частые вопросы

Почему женский путь развития называют путём «по умолчанию»?

Потому что для женского строения половых органов не нужны гормоны гонад: без семенника вольфовы протоки исчезают, мюллеровы сохраняются, наружные органы развиваются по женскому типу. Но сама гонада без SRY развивается в яичник не пассивно: для этого работает собственная генетическая программа (WNT4, RSPO1, FOXL2).

Что будет, если у мужчины не работает рецептор тестостерона?

Развиваются семенники и выделяют гормоны, но клетки не отвечают на тестостерон: вольфовы протоки исчезают, наружные органы формируются по женскому типу. Антимюллеров гормон при этом действует, поэтому матки нет. Человек 46,XY выглядит как женщина — это нечувствительность к андрогенам.

Почему мужчины с синдромом Клайнфельтера бесплодны?

Лишняя X-хромосома нарушает развитие половых клеток в семенниках: к взрослому возрасту в семенных канальцах почти не остаётся клеток, образующих сперматозоиды. Иногда сперматозоиды удаётся найти в небольших участках семенника и использовать при экстракорпоральном оплодотворении.

Можно ли по кариотипу 47,XYY предсказать поведение?

Нет. Ранние сообщения о склонности мужчин XYY к агрессии были основаны на неудачно спланированных наблюдениях; последующие исследования это не подтвердили. Большинство мужчин XYY не знают о своём кариотипе.

Почему у сыновей мужчины с микроделецией Y-хромосомы тоже будет бесплодие?

Y-хромосома передаётся только от отца сыну целиком, без обмена участками с X (кроме псевдоаутосомных концов). Поэтому все сыновья получат ту же делецию, а дочери — нет, потому что получают от отца X-хромосому.

Можно ли определить пол плода до рождения?

Да. По анализу ДНК плода в крови матери — примерно с 10-й недели беременности, по ультразвуковому исследованию — обычно с 12–14-й недели, когда наружные половые органы уже различаются. Кариотип плода точно определяют по клеткам околоплодных вод или ворсин хориона.

Почему синдром Клайнфельтера часто обнаруживают только у взрослых?

В детстве проявления слабые: мальчик растёт обычно, разве что немного выше сверстников. Чаще всего диагноз ставят, когда взрослый мужчина обследуется из-за бесплодия. По оценкам, большинство мужчин с кариотипом 47,XXY так и не узнают о нём.

23. Что пока не решено

• Что определяет пол у утконоса и ехидны, у которых нет гена SRY [25].
• Как кратковременный сигнал SRY превращается в устойчивый выбор на всю жизнь и почему у разных млекопитающих SRY работает разное время [9].
• Почему у части людей с нарушениями формирования пола генетическую причину не удаётся найти даже при полном чтении генома.
• Исчезнет ли Y-хромосома у человека, как исчезла у слепушонки и колючей крысы [22].

24. ЕГЭ

На ЕГЭ проверяют хромосомный механизм определения пола, кариотипы человека и последствия нарушения расхождения хромосом в мейозе [26]. Детали каскада генов на экзамене не нужны, но понимание цепочки «хромосомы → гонады → гормоны» помогает объяснять задания с развёрнутым ответом.

Типичные формулировки ответов:

• «У человека мужской пол определяется наличием Y-хромосомы, на которой находится ген SRY, запускающий развитие семенников».
• «Синдром Клайнфельтера — кариотип 47,XXY: мужчина с лишней X-хромосомой; синдром Тернера — 45,X: женщина с одной X-хромосомой».
• «Причина — нерасхождение половых хромосом в мейозе: образуется гамета с двумя половыми хромосомами или без половой хромосомы».

25. Для олимпиад

У кого произошло нерасхождение

Мать — носительница дальтонизма (X^DX^d), отец видит цвета нормально (X^DY). Их сын с кариотипом 47,XXY — дальтоник. Чтобы признак проявился при двух X-хромосомах, сын должен быть X^dX^dY. Аллель d есть только у матери, причём лишь в одной из её X-хромосом. Значит, обе X сын получил от матери, и обе — копии одной и той же хромосомы X^d: в яйцеклетку попали две сестринские хроматиды. Это нерасхождение во втором делении мейоза у матери. Y-хромосому сын получил от отца нормальным путём. Если бы ошибка произошла в первом делении, в яйцеклетку попали бы разные гомологи, X^D и X^d, и сын видел бы цвета нормально. Так по генетическим маркерам определяют, у кого из родителей и в каком делении произошла ошибка.

Гаметы мужчины 47,XXY

Если считать, что из трёх половых хромосом в мейозе две случайно уходят к одному полюсу, одна — к другому, возможны три способа разделения: (X₁X₂ | Y), (X₁Y | X₂), (X₂Y | X₁). Гаметы: XX, Y, XY, X, XY, X — в соотношении XY : X : XX : Y = 2 : 2 : 1 : 1. На практике у таких мужчин сперматозоиды редки, а среди найденных большинство имеет нормальный набор.

Частота кариотипов у новорождённых

Если синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 600 мальчиков, а мальчики составляют около 51 % новорождённых, то в городе, где рождается 12 000 детей в год, ожидается около 12 000 · 0,51 / 600 ≈ 10 мальчиков с кариотипом 47,XXY в год.

Как нарушение формирования пола меняет видимое соотношение полов

Мать — носительница мутации гена рецептора андрогенов (X^AX^a), отец здоров (X^AY). Дети: X^AX^A и X^AX^a — девочки (1/2 всех детей), X^AY — мальчики (1/4), X^aY — дети с кариотипом 46,XY и женским строением наружных органов (1/4). Если судить по внешнему виду, «девочек» в такой семье в среднем втрое больше, чем мальчиков: 3 : 1, хотя по кариотипу соотношение 1 : 1. Среди детей с женским фенотипом треть имеет кариотип XY.

26. Задания с разбором

Задание 1

Почему человек с кариотипом 47,XXY — мужчина, а с кариотипом 45,X — женщина?

Задание 2

Выберите три верных утверждения: 1) до 6-й недели зачатки гонад у зародышей XX и XY одинаковы; 2) ген SRY находится в X-хромосоме; 3) антимюллеров гормон вызывает рассасывание мюллеровых протоков; 4) из мюллеровых протоков развиваются семявыносящие протоки; 5) тестостерон выделяют клетки Лейдига; 6) мужские органы развиваются «по умолчанию».

Задание 3

Установите соответствие между кариотипом и полом/синдромом: А) 45,X; Б) 47,XXY; В) 47,XXX; Г) 46,XY; Д) 47,XYY. Варианты: 1) женщина, синдром Тернера; 2) мужчина, синдром Клайнфельтера; 3) женщина, трисомия X; 4) мужчина, норма; 5) мужчина с лишней Y-хромосомой.

Задание 4

Установите последовательность событий при развитии мужского пола: 1) включение гена SOX9; 2) образование клеток Сертоли; 3) включение гена SRY; 4) выделение тестостерона клетками Лейдига; 5) оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом с Y-хромосомой.

Задание 5

Найдите ошибки в тексте и исправьте их. (1) У человека пол определяется числом X-хромосом. (2) Ген SRY запускает развитие семенников. (3) Из вольфовых протоков у мужчин развиваются семявыносящие протоки. (4) Мюллеровы протоки у мужчин рассасываются под действием тестостерона. (5) Синдром Тернера — кариотип 45,X.

Задание 6

Объясните, как у здоровых родителей может родиться сын с кариотипом 47,XXY. Укажите два возможных варианта.

Задание 7

Почему кариотип 47,XYY может возникнуть только из-за ошибки мейоза у отца?

Задание 8

Почему лишняя X-хромосома переносится гораздо легче, чем лишняя аутосома?

Задание 9

Установите соответствие между структурой зародыша и тем, во что она развивается у мужчин: А) вольфовы протоки; Б) мюллеровы протоки; В) половой бугорок; Г) половые валики; Д) зачаток гонады. Варианты: 1) семявыносящие протоки; 2) рассасываются; 3) головка полового члена; 4) мошонка; 5) семенник.

Задание 10

Что доказали опыты А. Жоста с удалением гонад у зародышей кролика?

Задание 11

Как был доказан решающий вклад гена SRY в определение пола?

Задание 12

У человека с кариотипом 46,XX развились семенники. Как это возможно?

Задание 13

Выберите три признака синдрома Тернера: 1) кариотип 45,X; 2) кариотип 47,XXY; 3) невысокий рост; 4) высокий рост; 5) недоразвитие яичников; 6) мужской фенотип.

Задание 14

Почему при нечувствительности к андрогенам у человека 46,XY нет матки, хотя наружные органы женские?

Задание 15

Какие гаметы образуются при нерасхождении половых хромосом во втором делении мейоза у мужчины, если первое прошло нормально?

Задание 16

Почему микроделеция в длинном плече Y-хромосомы может вызвать бесплодие, не влияя на развитие мужского пола?

Задание 17

Объясните, почему у мужчин с недостаточностью 5α-редуктазы в детстве наружные половые органы близки к женским, а в период полового созревания развиваются по мужскому типу.

Задание 18 (олимпиадное)

У отца группа крови по системе Xg (ген в X-хромосоме) Xg(a+), у матери Xg(a−) (гомозигота), признак Xg(a+) доминантен. Их дочь с синдромом Тернера (45,X) имеет Xg(a−). От кого она получила X-хромосому и у кого произошла ошибка?

Задание 19 (олимпиадное)

Мужчина 47,XXY фертилен. Считая, что из трёх половых хромосом при мейозе две случайным образом отходят к одному полюсу, а одна — к другому, найдите долю гамет каждого типа и вероятность того, что его ребёнок от женщины 46,XX будет иметь нормальный кариотип.

Задание 20 (олимпиадное)

Около 1,5 % всех зачатий имеют кариотип 45,X, а среди новорождённых девочек синдром Тернера встречается с частотой 1/2500. Считая, что девочки составляют около половины новорождённых и что потери 46,XX-зародышей пренебрежимо малы по сравнению с потерями 45,X, оцените, какая доля зародышей 45,X доживает до рождения.

Литература

1. Jost A. Recherches sur la différenciation sexuelle de l’embryon de lapin. III. Rôle des gonades fœtales dans la différenciation sexuelle somatique // Archives d’anatomie microscopique et de morphologie expérimentale. 1947. Vol. 36. P. 271–315.
2. Hughes I. A., Houk C., Ahmed S. F., Lee P. A. Consensus statement on management of intersex disorders // Archives of Disease in Childhood. 2006. Vol. 91. P. 554–563.
3. Gilbert S. F., Barresi M. J. F. Developmental Biology. 12th ed. Oxford University Press, 2020.
4. de la Chapelle A., Hortling H., Niemi M., Wennström J. XX sex chromosomes in a human male // Acta Medica Scandinavica. 1964. Vol. 175 (Suppl. 412). P. 25–38.
5. Page D. C., Mosher R., Simpson E. M. et al. The sex-determining region of the human Y chromosome encodes a finger protein // Cell. 1987. Vol. 51. P. 1091–1104.
6. Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. et al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif // Nature. 1990. Vol. 346. P. 240–244.
7. Gubbay J., Collignon J., Koopman P. et al. A gene mapping to the sex-determining region of the mouse Y chromosome is a member of a novel family of embryonically expressed genes // Nature. 1990. Vol. 346. P. 245–250.
8. Koopman P., Gubbay J., Vivian N. et al. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry // Nature. 1991. Vol. 351. P. 117–121.
9. Kashimada K., Koopman P. Sry: the master switch in mammalian sex determination // Development. 2010. Vol. 137. P. 3921–3930.
10. Uhlenhaut N. H., Jakob S., Anlag K. et al. Somatic sex reprogramming of adult ovaries to testes by FOXL2 ablation // Cell. 2009. Vol. 139. P. 1130–1142.
11. Matson C. K., Murphy M. W., Sarver A. L. et al. DMRT1 prevents female reprogramming in the postnatal mammalian testis // Nature. 2011. Vol. 476. P. 101–104.
12. Baker T. G. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries // Proceedings of the Royal Society B. 1963. Vol. 158. P. 417–433.
13. Heller C. G., Clermont Y. Spermatogenesis in man: an estimate of its duration // Science. 1963. Vol. 140. P. 184–186.
14. Hall J. E., Hall M. E. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 14th ed. Philadelphia: Elsevier, 2021.
15. Imperato-McGinley J., Guerrero L., Gautier T., Peterson R. E. Steroid 5α-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism // Science. 1974. Vol. 186. P. 1213–1215.
16. Hassold T., Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy // Nature Reviews Genetics. 2001. Vol. 2. P. 280–291.
17. Jacobs P. A., Strong J. A. A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism // Nature. 1959. Vol. 183. P. 302–303.
18. Nagaoka S. I., Hassold T. J., Hunt P. A. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem // Nature Reviews Genetics. 2012. Vol. 13. P. 493–504.
19. Souyris M., Cenac C., Azar P. et al. TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells // Science Immunology. 2018. Vol. 3. Art. eaap8855.
20. Arnold A. P., Chen X. What does the “four core genotypes” mouse model tell us about sex differences in the brain and other tissues? // Frontiers in Neuroendocrinology. 2009. Vol. 30. P. 1–9.
21. Reijo R., Lee T.-Y., Salo P. et al. Diverse spermatogenic defects in humans caused by Y chromosome deletions encompassing a novel RNA-binding protein gene // Nature Genetics. 1995. Vol. 10. P. 383–393.
22. Terao M., Ogawa Y., Takada S. et al. Turnover of mammal sex chromosomes in the Sry-deficient Amami spiny rat is due to male-specific upregulation of Sox9 // PNAS. 2022. Vol. 119. Art. e2211574119.
23. Real F. M., Haas S. A., Franchini P. et al. The mole genome reveals regulatory rearrangements associated with adaptive intersexuality // Science. 2020. Vol. 370. P. 208–214.
24. Ford C. E., Jones K. W., Polani P. E. et al. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome) // The Lancet. 1959. Vol. 273. P. 711–713.
25. Grützner F., Rens W., Tsend-Ayush E. et al. In the platypus a meiotic chain of ten sex chromosomes shares genes with the bird Z and mammal X chromosomes // Nature. 2004. Vol. 432. P. 913–917.
26. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.