Палладиевые кросс-сочетания: реакции Сузуки, Хека и Соногаширы

Уильям Волластон выделил палладий в 1802 году и так и не нашёл ему покупателей: после смерти химика 97 % запаса металла оставались непроданными [1]. Сегодня палладиевые катализаторы участвуют в производстве лекарств, фунгицидов и материалов для электроники, а за реакции кросс-сочетания в 2010 году присудили Нобелевскую премию [2].

Эти реакции соединяют связью C–C два заранее выбранных фрагмента, в том числе атомы углерода бензольного кольца, с которыми обычное нуклеофильное замещение почти не идёт.

• 1. Что такое кросс-сочетание
• 2. От вакер-процесса к Хеку
• 3. Общий каталитический цикл
• 4. Реакция Сузуки: примеры 1–7
• 5. Реакция Хека: примеры 8–11
• 6. Реакция Соногаширы: примеры 12–15
• 7. Реакция Негиси: примеры 16–17
• 8. Реакция Стилле: примеры 18–20
• 9. Реакция Кумады: пример 21
• 10. Реакция Бухвальда — Хартвига: примеры 22–23
• 11. Зачем нужны лиганды
• 12. Что может помешать
• 13. Как выбрать реакцию
• 14. Типичные ошибки
• 15. Частые вопросы
• 16. Кросс-сочетания и ЕГЭ
• 17. Для олимпиад
• 18. Задания с разбором

1. Что такое кросс-сочетание

В кросс-сочетании соединяются два разных фрагмента. Один партнёр — органический галогенид R¹–X, другой чаще всего металлоорганическое соединение R²–M. Оба фрагмента собираются на одном атоме палладия и отщепляются от него уже связанными:

R¹–X + R²–M → R¹–R² + M–X

Слово «кросс» здесь важно. Реакция Вюрца тоже соединяет алкильные группы, но смесь двух разных галогеналканов с натрием даёт сразу три алкана: два симметричных и один смешанный. В кросс-сочетании роли разделены, поэтому образуется главным образом нужный продукт.

Обычные способы для бензольного кольца не подходят. Как объяснено в статье о выборе механизма, реакция SN2 требует атаки с тыльной стороны связи C–X, а у арилгалогенида эта сторона закрыта кольцом. Катион для SN1 тоже крайне неустойчив. Палладий обходит оба препятствия: связь C–X разрывает не нуклеофил, а металл.

Катализатор часто вносят в двух формах. В Pd(PPh₃)₄ палладий имеет степень окисления 0, так как трифенилфосфин — нейтральный лиганд. В Pd(OAc)₂ и PdCl₂(PPh₃)₂ степень окисления +2: это предшественник, который в реакционной смеси восстанавливается до активного Pd(0) [3].

2. От вакер-процесса к Хеку

Сочетание двух одинаковых фрагментов известно давно. В 1869 году Карл Глазер окислил ацетиленид меди до дифенилдиацетилена [4], а в 1901 году Фриц Ульман получил биарилы из арилгалогенидов и меди [5]. Но меди приходилось брать много, условия были жёсткими, а получить таким путём смешанный продукт было трудно.

Палладий вошёл в органическую химию почти случайно. В конце 1950-х годов химики компании Wacker под руководством Вальтера Хафнера пытались окислить этилен в этиленоксид на палладии на угле. По резкому запаху они поняли, что образуется ацетальдегид [1]. Так появился вакер-процесс [6]:

2CH₂=CH₂ + O₂ PdCl₂, CuCl₂ 2CH₃CHO

Этот успех заинтересовал Ричарда Хека, работавшего в американской компании Hercules. Задача у него была самая общая: заняться чем-нибудь с переходными металлами [1]. Его коллега по соседней лаборатории Пэт Генри изучал механизм вакер-процесса и считал, что промежуточное соединение палладия распадается с отщеплением гидрида. Тогда господствовало мнение, что связь металла с углеродом просто слишком слаба. Из рассуждений Генри следовало другое: возможно, связь прочнее, чем думали, и соединение распадается особым путём.

Хек приготовил органическое соединение палладия, у которого такого пути распада нет, смешав фенилртутьацетат с солью палладия в атмосфере этилена. Реакция пошла сразу. В 1968 году он опубликовал подряд семь сообщений, все без соавторов [1, 7]. Недостаток был очевиден: соединения ртути очень токсичны.

В том же 1968 году Фиттон с сотрудниками показали, что Pd(0) сам внедряется в связь углерод–галоген [8]. Это дало ключ к замене ртути. В 1971 году Цутому Мидзороки сообщил об арилировании алкенов иодбензолом на палладии [9], а годом позже независимо от него то же сделали Хек и Нолли [10]. За 1970-е годы появились почти все главные варианты реакции.

3. Общий каталитический цикл

Почти все кросс-сочетания идут через три стадии [11, 12].

1 — окислительное присоединение, 2 — трансметаллирование (уходит M–X), 3 — восстановительное элиминирование.

Окислительное присоединение. Pd(0) внедряется в связь C–X. Палладий отдаёт два электрона и становится Pd(II), а связь углерод–галоген заменяется двумя связями: Pd–C и Pd–X.

Трансметаллирование. Вторая органическая группа переходит с другого металла (бора, цинка, олова) на палладий, а галогенид уходит на этот металл. Степень окисления палладия не меняется.

Восстановительное элиминирование. Обе органические группы отщепляются от палладия, образуя связь C–C. Палладий снова становится Pd(0) и начинает следующий цикл.

Именно потому, что палладий постоянно возвращается в исходное состояние, его хватает доли процента или нескольких процентов от количества вещества субстрата. Вот те же три стадии на конкретных молекулах:

окислительное присоединение: Pd(0) становится Pd(II)

трансметаллирование: группа переходит от бора к палладию

восстановительное элиминирование: связь C–C, Pd(0) снова в цикле

Какой галогенид реагирует быстрее

Окислительное присоединение часто бывает самой медленной стадией, поэтому результат сильно зависит от прочности связи C–X [13]. Обычный порядок: I > OTf > Br > Cl, где OTf — трифлатная группа, хорошая замена галогену.

Арилхлориды дёшевы и доступны, но с обычным Pd(PPh₃)₄ реагируют плохо. Ключ к ним дали новые лиганды, о них речь в разделе 11. Электроноакцепторные группы в кольце ускоряют окислительное присоединение, а электронодонорные замедляют.

4. Реакция Сузуки

В 1979 году Норио Мияура и Акира Сузуки из Университета Хоккайдо сообщили о сочетании алкенилборанов с галогенидами [14, 15]. Сузуки до этого стажировался у Герберта Брауна в Университете Пердью [1], поэтому бор был для него привычным элементом. Гидроборирование алкинов, родственное реакции из статьи о гидроборировании алкенов, даёт алкенилбораны с заданной геометрией.

Сегодня это самое распространённое кросс-сочетание [1], и не только в академических работах. В анализе методов медицинской химии Брауна и Бострёма оно вошло в число самых частых реакций [16]. Причины практические: бороновые кислоты обычно устойчивы к воздуху и воде, побочные соединения бора малотоксичны и легко отделяются, а реакция идёт даже в водных смесях [1, 17].

Есть и особенность: для реакции нужно основание. Связь C–B слабо поляризована, и без активации органическая группа на палладий почти не переходит. Долгое время спорили, что важнее: образование бората из кислоты и гидроксида либо замена галогенида на гидроксид при палладии. Карроу и Хартвиг в 2011 году измерили скорости и показали, что в типичных условиях быстрее реагирует гидроксокомплекс палладия с нейтральной бороновой кислотой [18]. Выбор борного реагента подробно разобран в обзоре Леннокса и Ллойд-Джонса [19].

Пример 1. Бифенил

Самый простой случай. Связь образуется между атомами, которые были связаны с бромом и бором. В кольцах больше ничего не меняется.

Пример 2. Два разных заместителя

Несимметричный биарил получается в одну стадию: 4-метокси-4′-метилбифенил. Заместители остаются там, где были в исходных веществах, поэтому положение групп задано заранее.

Пример 3. Сохранение геометрии

Все стадии идут с сохранением конфигурации при двойной связи, поэтому из E-алкенилбороновой кислоты получается E-алкен. Слово «стереоспецифичное» стоит уже в названии первой работы [14].

Пример 4. Гетероцикл

3-Фенилпиридин. Гетероциклы встречаются во многих лекарствах, поэтому такие реакции особенно важны для фармацевтики.

Пример 5. Арилхлорид

В 1998 году Литтке и Фу показали, что с P(t-Bu)₃ реагируют даже неактивированные арилхлориды [20]. Для промышленности это важно: хлорпроизводные намного дешевле.

Пример 6. Фунгицид боскалид

Нитрогруппа делает связь C–Cl активнее, поэтому здесь реагирует хлорид. Затем нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы и получают амид. Боскалид компании BASF считается одним из крупнейших применений реакции Сузуки: порядка тысячи тонн в год [21].

боскалид: биарильная связь создаётся реакцией Сузуки

лозартан: тот же приём для лекарства от гипертонии

Биарильная связь лекарства лозартана тоже создаётся кросс-сочетанием [1]. Самым впечатляющим примером долго оставался синтез палитоксина, огромной морской молекулы с 64 стереоцентрами. Изучая реакцию Сузуки на пути к ней, группа Ёсито Киси обнаружила, что с гидроксидом таллия сочетание проходит почти мгновенно [1, 22]. В 1994 году Сух и Киси завершили синтез [23].

Пример 7. Два разных галогена

сначала реагирует связь C–I, связь C–Br остаётся

при нагревании вступает связь C–Br

Разница в скорости позволяет проводить сочетание последовательно. Сначала при комнатной температуре реагирует связь C–I, затем при нагревании C–Br. Так из одной молекулы получается несимметричный терфенил.

5. Реакция Хека

Здесь нет трансметаллирования: партнёром служит сам алкен, поэтому металлоорганический реагент готовить не нужно. За это приходится платить другими ограничениями. Цикл состоит из четырёх стадий.

1 — окислительное присоединение, 2 — координация алкена и син-внедрение, 3 — син-β-элиминирование гидрида, 4 — основание забирает HX.

син-внедрение: арильная группа переходит на менее замещённый атом углерода

поворот вокруг связи C–C и син-β-элиминирование дают E-алкен

основание возвращает Pd(0)

Син-внедрение. Алкен координируется к палладию, и связи Ar–C и Pd–C образуются с одной стороны двойной связи. Арильная группа обычно переходит на менее замещённый атом углерода.

Син-β-элиминирование. Палладий забирает атом водорода от соседнего атома углерода, и снова образуется двойная связь. Для этого связи Pd–C и C–H должны лежать в одной плоскости с одной стороны, поэтому сначала происходит поворот вокруг связи C–C. Наименее напряжённая конформация та, в которой арил и заместитель R расходятся в разные стороны. Поэтому образуется в основном E-алкен.

Основание. Оно забирает HX у H–Pd–X и возвращает Pd(0). Без основания цикл останавливается: обычно берут Et₃N или карбонат.

Ирина Белецкая и Андрей Чепраков из МГУ назвали реакцию Хека «точильным камнем» палладиевого катализа: на ней особенно часто проверяют новые катализаторы и идеи [24]. Сам Хек в 1989 году вышел на пенсию из Делавэрского университета и уехал на Филиппины, на родину жены. Известие о Нобелевской премии застало его там, в 79 лет.

Пример 8. Стильбен

E-стильбен. Этот синтез близок к первым работам Мидзороки и Хека, где иодбензол реагировал с алкенами [9, 10].

Пример 9. Эфир акриловой кислоты

Алкены с электроноакцепторной группой особенно удобны. Арил переходит на концевой атом углерода, образуется эфир коричной кислоты с E-двойной связью. Эфиры этой кислоты используют как компоненты душистых веществ и солнцезащитных средств.

Пример 10. Функциональная группа не мешает

Кетон и сложный эфир сохраняются. Реактив Гриньяра здесь не подошёл бы: он присоединился бы к группе C=O.

Пример 11. Замыкание цикла

внутримолекулярная реакция Хека: образуется цикл, затем индол

В молекуле N-аллил-2-иоданилина иод и двойная связь находятся рядом, поэтому реакция становится внутримолекулярной. После β-элиминирования и изомеризации получается 3-метилиндол. Внутримолекулярный вариант позволяет создавать циклы и труднодоступные четвертичные атомы углерода [1].

6. Реакция Соногаширы

В 1975 году сразу три группы независимо сообщили о палладиевом сочетании алкинов с галогенидами: Кассар, Дик и Хек, Соногашира с соавторами [25, 26, 27]. Имя осталось за Кэнкити Соногаширой, Ясуо Тодой и Нобуэ Хагихарой, поскольку только они добавили каталитическое количество соли меди. Благодаря меди реакция идёт при комнатной температуре, тогда как варианты без неё требовали нагревания [1].

медь и амин дают ацетиленид меди

трансметаллирование: алкинильная группа переходит на палладий

восстановительное элиминирование

Амин и медь превращают терминальный алкин в ацетиленид меди, а тот передаёт алкинильную группу на палладий. Здесь появляется связь с sp-гибридным атомом углерода. Терминальный алкин заметно кислее алкена, поскольку его связь C–H образована sp-орбиталью, поэтому даже амин в присутствии меди снимает с него протон.

Пример 12. Дифенилацетилен

Классический пример. Тройная связь остаётся нетронутой, поэтому продукт можно использовать дальше.

Пример 13. Защищённый алкин

Сам ацетилен имеет два реакционноспособных конца. Чтобы реагировал только один, берут триметилсилилацетилен. Силильная группа затем легко снимается фторидом или основанием, а новый терминальный алкин можно ввести во вторую реакцию.

Пример 14. Алкенилгалогенид

Геометрия двойной связи сохраняется, как и в реакции Сузуки. Получается сопряжённый енин. Именно бромалкены были в названии статьи 1975 года [25].

Пример 15. Путь к индолам

Аминогруппа и тройная связь оказываются рядом. Дальнейшее замыкание цикла даёт 2-фенилиндол. Поэтому реакцию Соногаширы так часто применяют в синтезе гетероциклов [28].

7. Реакция Негиси

Эйити Негиси, как и Сузуки, работал у Герберта Брауна в Университете Пердью. Его подход к проблеме был систематическим: он сравнил множество металлов в одной и той же реакции с арилиодидом [1].

Результат определил дальнейшее развитие области. Литий не подошёл, ртуть и кремний почти не сработали, зато цинк дал 91 % за час при комнатной температуре, олово 83 %, а бор при нагревании 92 %. Из этой таблицы фактически выросли три разные именные реакции [1, 29]. Первые синтезы с цинком вышли в 1977 году [30, 31].

Цинкорганические соединения активнее бора и олова и хорошо передают алкильные группы. Но они чувствительны к воде и воздуху, поэтому работают в сухом растворителе в инертной атмосфере. Негиси сознательно не стал патентовать свою реакцию, чтобы её могли использовать без ограничений.

Пример 16. Нитрил сохраняется

Цинкорганическое соединение менее активно, чем реактив Гриньяра, и не присоединяется к нитрилу. Палладий ускоряет только сочетание.

Пример 17. Алкильная группа

Образуется связь между sp²-атомом и алкильным sp³-атомом. Лиганд dppf держит две органические группы рядом и ускоряет восстановительное элиминирование, поэтому оно обгоняет побочное β-элиминирование.

8. Реакция Стилле

Мигита и Косуги в 1977 году описали сочетание оловоорганических соединений с арилбромидами [32]. Годом позже Дэвид Милстейн и Джон Стилле получили кетоны из хлорангидридов в намного более мягких условиях [33], а в 1980-е годы Стилле превратил реакцию в общий метод [34]. Сам Стилле погиб в 1989 году в авиакатастрофе.

Оловянные реагенты устойчивы на воздухе, реакция идёт в нейтральной среде без основания и переносит почти любые функциональные группы. Главный недостаток — токсичность соединений олова и трудности с их отделением от продукта. Поэтому в промышленности обычно предпочитают бор [1].

Пример 18. Винильная группа

Винилтрибутилолово вводит группу CH=CH₂. Из трёх бутильных групп и одной винильной на палладий переходит именно винильная: алкильные группы переносятся медленнее других.

Пример 19. Тиофен

2-Фенилтиофен. Такие фрагменты входят в состав органических полупроводников, а реакцию Стилле часто применяют для получения проводящих полимеров.

Пример 20. Кетон

Хлорангидрид тоже вступает в окислительное присоединение. Реакция останавливается на кетоне, поскольку соединения олова с кетонами не реагируют [33]. Реактив Гриньяра в таких условиях присоединился бы к образовавшемуся кетону ещё раз.

9. Реакция Кумады

В 1972 году Тамао, Сумитани и Кумада [35] и независимо Корриу и Массе [36] сообщили, что реактивы Гриньяра сочетаются с галогенидами на никелевых катализаторах. Это один из первых общих каталитических методов такого рода [1], и опирается он на дешёвые реагенты. Зато реактив Гриньяра реагирует с кетонами, сложными эфирами и кислыми атомами водорода, поэтому область применения узка.

Пример 21. Хлорбензол и бромид бутилмагния

Бутилбензол. Хлорбензол реагирует здесь без особых лигандов. Никель дешевле палладия и легче активирует связь C–Cl, поэтому интерес к нему сегодня снова растёт.

10. Реакция Бухвальда — Хартвига

Кросс-сочетание создаёт не только связи C–C. В 1983 году Мигита с сотрудниками получил арилзамещённые амины, используя оловоорганический амид, неудобный и чувствительный реагент [1]. В 1995 году Стивен Бухвальд и Джон Хартвиг независимо показали, что можно брать свободный амин с сильным основанием [37, 38].

1 — окислительное присоединение, 2 — амин вытесняет галогенид, основание снимает протон, 3 — восстановительное элиминирование.

Механизм близок к общему, только вместо трансметаллирования амин связывается с палладием, а основание снимает с него протон. Новая связь C–N образуется при восстановительном элиминировании. Подбор лигандов определил успех реакции [39]: сегодня ей получают ариламины, которых много среди лекарств. Этот метод применили, например, в маршруте компании Novartis к иматинибу [1].

Пример 22. Морфолин

Вторичный амин даёт третичный, N-фенилморфолин. Обычным нуклеофильным замещением бромбензол в него не превратить.

Пример 23. Диариламин

4-Метил-N-фениланилин. Подобные диариламины применяют, например, в материалах органических светодиодов.

11. Зачем нужны лиганды

Без лигандов атомы палладия быстро агрегируют в неактивную палладиевую чернь. Лиганды удерживают металл в растворе и, что важнее, настраивают его реакционную способность.

• Богатый электронами лиганд ускоряет окислительное присоединение: палладию легче отдать электроны в связь C–X.
• Объёмный лиганд ускоряет восстановительное элиминирование и способствует образованию высокоактивного монолигандного комплекса PdL [13, 40].

трифенилфосфин, PPh₃: классический лиганд

три(трет-бутил)фосфин: очень объёмный и богатый электронами

XPhos: диалкилбиарилфосфин группы Бухвальда

Поворотным стал 1998 год. Литтке и Фу применили P(t-Bu)₃ [20], а Олд, Вулф и Бухвальд предложили биарилфосфин, с которым реакция Сузуки шла при комнатной температуре даже для неактивированных арилхлоридов [41]. Позже группа Бухвальда создала целое семейство таких лигандов, включая XPhos [40]. Появились и лиганды другого типа, N-гетероциклические карбены [1].

P(t-Bu)₃ самовоспламеняется на воздухе, поэтому его часто вводят в виде устойчивых предкатализаторов либо солей [1]. Это хороший пример того, что мешает внедрению лабораторного метода в производство.

12. Что может помешать

сочетание Глазера: побочная реакция, если в смеси есть кислород

протодеборирование: связь C–B заменяется на C–H

β-элиминирование гидрида мешает работать с алкильными группами

• Кислород. Он окисляет Pd(0) и фосфины, а в реакции Соногаширы вместе с медью вызывает побочное сочетание Глазера, то самое, с которого началась эта история. Поэтому смеси обычно дегазируют и работают в атмосфере азота или аргона.
• Протодеборирование. Связь C–B в бороновых кислотах заменяется на C–H, и реагент расходуется впустую. Особенно этому подвержены некоторые гетероциклические бороновые кислоты [19].
• β-Элиминирование гидрида. Алкильная группа с атомом водорода в β-положении может отщепиться раньше, чем произойдёт восстановительное элиминирование, и дать алкен. Поэтому арильные и алкенильные партнёры намного проще алкильных.
• Гомосочетание. Два одинаковых фрагмента могут соединиться друг с другом, снижая выход.
• Остаток палладия. Лекарство не должно содержать металл сверх нормы. По руководству ICH Q3D допустимое поступление палладия с лекарством, принимаемым внутрь, составляет 100 мкг в сутки [42]. Очистка от него нередко становится отдельной заботой технолога.

13. Как выбрать реакцию

Биарил всегда можно разорвать двумя способами. Обычно выбирают тот вариант, для которого бороновая кислота и галогенид проще и дешевле.

цель: 4-ацетилбифенил

первый вариант разрыва

второй вариант разрыва

14. Типичные ошибки

• Считать, что связь образуется на «другом» атоме. Новая связь соединяет именно те атомы углерода, которые были связаны с галогеном и с металлом.
• Забывать основание в реакции Сузуки. Без него трансметаллирование почти не идёт. В реакции Хека основание тоже необходимо, но по другой причине.
• Рисовать цис-продукт реакции Хека. Обычно образуется E-алкен.
• Терять двойную связь в реакции Хека. Алкен теряет атом водорода и получает арильную группу, а двойная связь в продукте сохраняется.
• Считать, что палладий расходуется. Он катализатор и после цикла возвращается в состояние Pd(0).
• Перепутать порядок галогенов. Сильнее всего реагирует I, а Cl слабее всего. В нуклеофильном замещении в ароматическом кольце порядок нередко обратный.
• Ожидать, что реактив Гриньяра перенесёт сложный эфир. Он реагирует с группой C=O. Для таких молекул выбирают бор, цинк или олово.
• Менять геометрию двойной связи. В реакциях Сузуки, Стилле, Негиси и Соногаширы геометрия алкенильного партнёра сохраняется.

15. Частые вопросы

Почему именно палладий?

Он легко переходит между степенями окисления 0 и +2, образует достаточно прочные, но не слишком устойчивые связи с углеродом и совместим со многими функциональными группами [11]. Никель активнее и дешевле, но чаще вступает в одноэлектронные побочные процессы и труднее поддаётся контролю.

Что такое лиганд dba?

Дибензилиденацетон. Он слабо связан с палладием и легко вытесняется нужным фосфином. Поэтому Pd₂(dba)₃ удобен как источник Pd(0).

Реакция Хека или реакция Мидзороки — Хека?

Оба названия верны: Мидзороки и Хек открыли реакцию независимо [1]. Нобелевскую премию 2010 года получили Хек, Негиси и Сузуки [2].

Можно ли сочетать алкильные галогениды?

Можно, но труднее: окислительное присоединение идёт медленно, а β-элиминирование быстро. Такие реакции появились позже и требуют особых лигандов [1].

Зачем в реакции Сузуки вода?

В ней растворяются неорганические основания и образуются частицы с гидроксидом, участвующие в трансметаллировании [18].

Сколько катализатора нужно?

В лаборатории обычно от 0,5 до 5 мольных процентов. На производстве стремятся к намного меньшему количеству, поскольку палладий дорог и его приходится отделять от продукта.

16. Кросс-сочетания и ЕГЭ

В кодификаторе ЕГЭ этих реакций нет [43], поэтому на экзамене они не встречаются. Полезно другое сравнение: реакция Вюрца, которую проходят в школе, со смесью двух галогеналканов даёт смесь трёх алканов, а кросс-сочетание избирательно. На олимпиадах и в задачах на цепочки превращений такие реакции обычно можно узнать по катализатору Pd и галогениду в исходных веществах.

17. Для олимпиад

Счёт электронов и степень окисления

В Pd(PPh₃)₄ у палладия 10 d-электронов и степень окисления 0. В растворе активна частица PdL₂ с 14 валентными электронами. После окислительного присоединения степень окисления +2, d-электронов 8, а всего вокруг металла 16 валентных электронов. Цикл удобно отслеживать именно по этим числам [11].

Геометрия комплекса

Комплексы Pd(II) плоско-квадратные. Окислительное присоединение сначала даёт цис-комплекс, который быстро переходит в более устойчивый транс-изомер. Но две органические группы могут отщепиться вместе, только находясь в цис-положении, поэтому перед восстановительным элиминированием происходит обратная изомеризация [11]. Лиганды с двумя атомами фосфора, например dppf, сразу держат группы рядом.

Стереохимия

Окислительное присоединение к алкенилгалогениду, трансметаллирование и восстановительное элиминирование идут с сохранением конфигурации. Отсюда полный перенос геометрии в реакциях Сузуки и Негиси. В реакции Хека присоединение и отщепление идут в син-режиме, поэтому продукт зависит от того, какой атом водорода отщепится.

Другие реакции этого семейства

Цудзи в 1965 году показал, что π-аллильные комплексы палладия реагируют с углеродными нуклеофилами [44], а Трост в 1973 году превратил это в общий метод аллильного алкилирования [45]. Это родственная реакция, но механизм её другой: нуклеофил атакует аллильный лиганд.

Число оборотов катализатора

Активность катализатора измеряют числом оборотов (TON): сколько моль продукта образуется на 1 моль металла. Если 0,5 мол. % катализатора дают 90 % продукта, то TON = 90 / 0,5 = 180. На промышленных процессах это число намного выше.

18. Задания с разбором

Сначала ответьте сами. Разбор открывается по щелчку.

Задание 1

Разбор

Реакция Сузуки: 4-метилбифенил.

Задание 2

Разбор

Реакция Хека: арильная группа присоединяется к концевому атому углерода акрилонитрила, образуется нитрил коричной кислоты с E-двойной связью.

Задание 3

Разбор

Реакция Соногаширы: тройная связь сохраняется, образуется 1-(гекс-1-ин-1-ил)-4-нитробензол.

Задание 4

Разбор

Реакция Негиси: сложный эфир не затрагивается, продукт — метил-4-фенилбензоат.

Задание 5

Разбор

Реакция Стилле: 2-фенилфуран. На палладий переходит фурильная группа, а бутильные остаются при олове.

Задание 6

Разбор

Реакция Бухвальда — Хартвига: N-(4-метоксифенил)пиперидин.

Задание 7

Разбор

Реагирует связь C–I, связь C–Cl сохраняется: 4-хлорбифенил.

Задание 8

Разбор

Геометрия сохраняется: получается (Z)-проп-1-ен-1-илбензол.

Задание 9

Разбор

Реакция Кумады: гексилбензол.

Задание 10

Разбор

Реакция Хека со стиролом: E-алкен с двумя арильными группами. Кетон не затрагивается.

Задание 11

Из 10 ммоль арилбромида с 0,5 мол. % палладия получено 9 ммоль продукта. Чему равно число оборотов катализатора?

Задание 12

Какая масса Pd(OAc)₂ нужна для реакции 50 ммоль субстрата при загрузке 1 мол. %?

Задание 13

Определите степень окисления палладия в Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂ и Ph–Pd(PPh₃)₂–Br.

Задание 14

Лекарство принимают по 1 г в сутки. Какое содержание палладия в препарате допустимо при норме 100 мкг в сутки? А при суточной дозе 5 г?

Задание 15

Почему для сочетания метил-4-бромбензоата с фенильной группой реакция Негиси или Сузуки подходит, а реакция Кумады нет?

Задание 16

Предложите два варианта синтеза 4-метоксибифенила реакцией Сузуки.

Разбор

первый вариант

второй вариант

Подходят оба варианта. На практике выбирают тот, где реагенты доступнее.

Литература

1. Johansson Seechurn C. C. C., Kitching M. O., Colacot T. J., Snieckus V. Palladium-catalyzed cross-coupling: a historical contextual perspective to the 2010 Nobel Prize // Angewandte Chemie International Edition. 2012. Vol. 51. P. 5062–5085.
2. The Royal Swedish Academy of Sciences. Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2010: Palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis. Stockholm, 2010.
3. Biffis A., Centomo P., Del Zotto A., Zecca M. Pd metal catalysts for cross-couplings and related reactions in the 21st century: a critical review // Chemical Reviews. 2018. Vol. 118. P. 2249–2295.
4. Glaser C. Beiträge zur Kenntniss des Acetenylbenzols // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1869. Bd. 2. S. 422–424.
5. Ullmann F., Bielecki J. Ueber Synthesen in der Biphenylreihe // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1901. Bd. 34. S. 2174–2185.
6. Smidt J., Hafner W., Jira R., Sedlmeier J., Sieber R., Rüttinger R., Kojer H. Katalytische Umsetzungen von Olefinen an Platinmetall-Verbindungen. Das Consortium-Verfahren zur Herstellung von Acetaldehyd // Angewandte Chemie. 1959. Bd. 71. S. 176–182.
7. Heck R. F. Acylation, methylation, and carboxyalkylation of olefins by Group VIII metal derivatives // Journal of the American Chemical Society. 1968. Vol. 90. P. 5518–5526.
8. Fitton P., Johnson M. P., McKeon J. E. Oxidative additions to palladium(0) // Chemical Communications. 1968. P. 6–7.
9. Mizoroki T., Mori K., Ozaki A. Arylation of olefin with aryl iodide catalyzed by palladium // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1971. Vol. 44. P. 581.
10. Heck R. F., Nolley J. P. Palladium-catalyzed vinylic hydrogen substitution reactions with aryl, benzyl, and styryl halides // Journal of Organic Chemistry. 1972. Vol. 37. P. 2320–2322.
11. Hartwig J. F. Organotransition Metal Chemistry: From Bonding to Catalysis. Sausalito: University Science Books, 2010.
12. Clayden J., Greeves N., Warren S. Organic Chemistry. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2012.
13. Littke A. F., Fu G. C. Palladium-catalyzed coupling reactions of aryl chlorides // Angewandte Chemie International Edition. 2002. Vol. 41. P. 4176–4211.
14. Miyaura N., Yamada K., Suzuki A. A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides // Tetrahedron Letters. 1979. Vol. 20. P. 3437–3440.
15. Miyaura N., Suzuki A. Stereoselective synthesis of arylated (E)-alkenes by the reaction of alk-1-enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1979. P. 866–867.
16. Brown D. G., Boström J. Analysis of past and present synthetic methodologies on medicinal chemistry: where have all the new reactions gone? // Journal of Medicinal Chemistry. 2016. Vol. 59. P. 4443–4458.
17. Miyaura N., Suzuki A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds // Chemical Reviews. 1995. Vol. 95. P. 2457–2483.
18. Carrow B. P., Hartwig J. F. Distinguishing between pathways for transmetalation in Suzuki−Miyaura reactions // Journal of the American Chemical Society. 2011. Vol. 133. P. 2116–2119.
19. Lennox A. J. J., Lloyd-Jones G. C. Selection of boron reagents for Suzuki–Miyaura coupling // Chemical Society Reviews. 2014. Vol. 43. P. 412–443.
20. Littke A. F., Fu G. C. A convenient and general method for Pd-catalyzed Suzuki cross-couplings of aryl chlorides and arylboronic acids // Angewandte Chemie International Edition. 1998. Vol. 37. P. 3387–3388.
21. Torborg C., Beller M. Recent applications of palladium-catalyzed coupling reactions in the pharmaceutical, agrochemical, and fine chemical industries // Advanced Synthesis & Catalysis. 2009. Vol. 351. P. 3027–3043.
22. Uenishi J., Beau J.-M., Armstrong R. W., Kishi Y. Dramatic rate enhancement of Suzuki diene synthesis. Its application to palytoxin synthesis // Journal of the American Chemical Society. 1987. Vol. 109. P. 4756–4758.
23. Suh E. M., Kishi Y. Synthesis of palytoxin from palytoxin carboxylic acid // Journal of the American Chemical Society. 1994. Vol. 116. P. 11205–11206.
24. Beletskaya I. P., Cheprakov A. V. The Heck reaction as a sharpening stone of palladium catalysis // Chemical Reviews. 2000. Vol. 100. P. 3009–3066.
25. Sonogashira K., Tohda Y., Hagihara N. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines // Tetrahedron Letters. 1975. Vol. 16. P. 4467–4470.
26. Cassar L. Synthesis of aryl- and vinyl-substituted acetylene derivatives by the use of nickel and palladium complexes // Journal of Organometallic Chemistry. 1975. Vol. 93. P. 253–257.
27. Dieck H. A., Heck R. F. Palladium catalyzed synthesis of aryl, heterocyclic and vinylic acetylene derivatives // Journal of Organometallic Chemistry. 1975. Vol. 93. P. 259–263.
28. Chinchilla R., Nájera C. The Sonogashira reaction: a booming methodology in synthetic organic chemistry // Chemical Reviews. 2007. Vol. 107. P. 874–922.
29. Negishi E. Palladium- or nickel-catalyzed cross coupling. A new selective method for carbon-carbon bond formation // Accounts of Chemical Research. 1982. Vol. 15. P. 340–348.
30. Negishi E., King A. O., Okukado N. Selective carbon-carbon bond formation via transition metal catalysis. 3. A highly selective synthesis of unsymmetrical biaryls and diarylmethanes by the nickel- or palladium-catalyzed reaction of aryl- and benzylzinc derivatives with aryl halides // Journal of Organic Chemistry. 1977. Vol. 42. P. 1821–1823.
31. King A. O., Okukado N., Negishi E. Highly general stereo-, regio-, and chemo-selective synthesis of terminal and internal conjugated enynes by the Pd-catalysed reaction of alkynylzinc reagents with alkenyl halides // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1977. P. 683–684.
32. Kosugi M., Sasazawa K., Shimizu Y., Migita T. Reactions of allyltin compounds. III. Allylation of aromatic halides with allyltributyltin in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) // Chemistry Letters. 1977. Vol. 6. P. 301–302.
33. Milstein D., Stille J. K. A general, selective, and facile method for ketone synthesis from acid chlorides and organotin compounds catalyzed by palladium // Journal of the American Chemical Society. 1978. Vol. 100. P. 3636–3638.
34. Stille J. K. The palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organotin reagents with organic electrophiles // Angewandte Chemie International Edition in English. 1986. Vol. 25. P. 508–524.
35. Tamao K., Sumitani K., Kumada M. Selective carbon-carbon bond formation by cross-coupling of Grignard reagents with organic halides. Catalysis by nickel-phosphine complexes // Journal of the American Chemical Society. 1972. Vol. 94. P. 4374–4376.
36. Corriu R. J. P., Masse J. P. Activation of Grignard reagents by transition-metal complexes. A new and simple synthesis of trans-stilbenes and polyphenyls // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1972. P. 144a.
37. Guram A. S., Rennels R. A., Buchwald S. L. A simple catalytic method for the conversion of aryl bromides to arylamines // Angewandte Chemie International Edition in English. 1995. Vol. 34. P. 1348–1350.
38. Louie J., Hartwig J. F. Palladium-catalyzed synthesis of arylamines from aryl halides. Mechanistic studies lead to coupling in the absence of tin reagents // Tetrahedron Letters. 1995. Vol. 36. P. 3609–3612.
39. Hartwig J. F. Evolution of a fourth generation catalyst for the amination and thioetherification of aryl halides // Accounts of Chemical Research. 2008. Vol. 41. P. 1534–1544.
40. Martin R., Buchwald S. L. Palladium-catalyzed Suzuki−Miyaura cross-coupling reactions employing dialkylbiaryl phosphine ligands // Accounts of Chemical Research. 2008. Vol. 41. P. 1461–1473.
41. Old D. W., Wolfe J. P., Buchwald S. L. A highly active catalyst for palladium-catalyzed cross-coupling reactions: room-temperature Suzuki couplings and amination of unactivated aryl chlorides // Journal of the American Chemical Society. 1998. Vol. 120. P. 9722–9723.
42. ICH. Guideline Q3D(R2) on elemental impurities. 2022.
43. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по химии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.
44. Tsuji J., Takahashi H., Morikawa M. Organic syntheses by means of noble metal compounds XVII. Reaction of π-allylpalladium chloride with nucleophiles // Tetrahedron Letters. 1965. Vol. 6. P. 4387–4388.
45. Trost B. M., Fullerton T. J. New synthetic reactions. Allylic alkylation // Journal of the American Chemical Society. 1973. Vol. 95. P. 292–294.