Син-дигидроксилирование алкенов: KMnO₄ и OsO₄

Школьная проба на двойную связь, окрашивание клеточных мембран для электронного микроскопа, первая рентгеновская структура производного фуллерена и половина Нобелевской премии 2001 года держатся на одной и той же реакции. Оксид переходного металла в высшей степени окисления, перманганат-ион или тетраоксид осмия, присоединяется к связи C=C сразу двумя атомами кислорода, и оба приходят с одной стороны.

Поэтому из алкена получается диол с совершенно определённым пространственным строением: из цис-алкена один стереоизомер, из транс-алкена другой. Ниже разобраны история реакции от Кекуле и Вагнера до Шарплесса, механизм и спор о нём, длившийся десятилетия, выбор реагента и 25 реакций со схемами, стереохимия которых рассчитана по 3D-модели.

• 1. Что такое син-дигидроксилирование
• 2. Перманганат: от пробы к механизму
• 3. Стереохимия: цис, транс, мезо и рацемат
• 4. Осмий: запах, яд и катализатор
• 5. Примеры с OsO₄
• 6. Спор о механизме
• 7. Какая связь и с какой стороны
• 8. Асимметрическое дигидроксилирование Шарплесса
• 9. Син или анти
• 10. Когда диол не останавливается: разрыв связи C–C
• 11. Как это делают бактерии
• 12. Типичные ошибки
• 13. Частые вопросы
• 14. Что нужно знать к ЕГЭ
• 15. Для олимпиад
• 16. Задания с разбором

1. Что такое син-дигидроксилирование

Дигидроксилирование — присоединение двух гидроксильных групп к двум атомам углерода двойной связи. Получается вицинальный диол, или гликоль, то есть вещество с группами OH у соседних атомов углерода. Приставка «син» означает, что обе группы присоединяются с одной и той же стороны плоскости двойной связи. Обратный случай, с разных сторон, называют анти-присоединением.

Двойная связь плоская: два её атома углерода и четыре связанных с ними атома лежат в одной плоскости, а π-электроны находятся над и под ней. Реагент подходит сверху или снизу. У перманганата и тетраоксида осмия оба атома кислорода связаны с одним атомом металла и расположены рядом, поэтому они могут присоединиться только одновременно и только с одной стороны.

С точки зрения степеней окисления алкен окисляется: у этилена атомы углерода имеют степень окисления −2, а в этиленгликоле −1. Металл восстанавливается.

2. Перманганат: от пробы к механизму

Первые результаты, которые сегодня можно понять только через син-присоединение, получены задолго до того, как о нём заговорили. В 1880 году Август Кекуле и Рихард Аншюц занялись веществом, которое одесский химик Севастьян Танатар получил окислением фумаровой кислоты перманганатом и принял за новую кислоту. Они показали, что это хорошо известная виноградная кислота, а год спустя разобрались и с продуктом окисления малеиновой кислоты [4, 5]. Почему цис- и транс-изомеры дают разные продукты, полностью объяснили намного позже. К этому сюжету мы вернёмся в разделе о стереохимии.

Общий метод связан с именем Егора Егоровича Вагнера (1849–1903). Уроженец Казани, он поступил в университет на юридический факультет, но перешёл на естественный, увлёкшись химией у Александра Зайцева, ученика Бутлерова, того самого, чьим именем названо правило отщепления [33]. Потом Вагнер работал в Петербурге у Бутлерова и Меншуткина, а с 1886 года был профессором Варшавского университета. В 1888 году вышли его статьи об окислении непредельных соединений [3] и докторская диссертация на ту же тему [33]. Слабый щелочной раствор перманганата превращал двойную связь в диол и при этом обесцвечивался, что позволило обнаруживать двойные связи и выяснять строение терпенов. Так окисление стало и синтезом, и анализом. Вагнер известен ещё и перегруппировкой Вагнера — Меервейна, которую он открыл, изучая камфен, в 1899 году [33].

Пример 1. Этилен: самая знакомая реакция

стереоцентров нет

Уравнение реакции, которое пишут на экзамене:

3CH₂=CH₂ + 2KMnO₄ + 4H₂O = 3HOCH₂–CH₂OH + 2MnO₂ + 2KOH

Коэффициенты получаются из баланса электронов. Каждая молекула этилена отдаёт два электрона (по одному от атома углерода), а Mn⁺⁷ принимает три и становится Mn⁺⁴. Поэтому на две частицы перманганата приходится три молекулы этилена.

Фиолетовый цвет исчезает, а в растворе появляется бурый осадок MnO₂. Это и есть проба на непредельность, которую часто называют пробой Байера, по имени Адольфа фон Байера. Она проста, но не строго специфична: положительный результат дают также альдегиды, муравьиная кислота и другие легко окисляющиеся вещества. Бензол при обычных условиях не обесцвечивает раствор, и это одно из классических отличий аренов от алкенов.

Механизм

перманганат-ион: оба новых атома кислорода приходят с одной стороны, Mn(VII) становится Mn(V)

тетраоксид осмия: тот же пятичленный цикл, Os(VIII) становится Os(VI)

Перманганат-ион присоединяется к двойной связи как единое целое, образуя пятичленный цикл с атомом марганца. В этот момент марганец переходит из степени окисления +7 в +5. Затем цикл гидролизуется, и образуется диол. Соединения Mn(V) неустойчивы и в итоге дают MnO₂.

Откуда взялись атомы кислорода диола? В 1957 году Виберг и Сегебарт провели опыт с перманганатом, меченным изотопом ¹⁸O. Метка оказалась в диоле, значит, оба атома кислорода пришли из перманганата, а не из воды [6]. Позже Ли и Чен подробно изучили кинетику: лимитирующая стадия — образование циклического эфира Mn(V), а судьба продукта решается в быстрых следующих стадиях. В щелочной среде получаются диолы, в нейтральной — кетолы [7]. Отсюда и требование к условиям.

Почему раствор холодный и щелочной

Перманганат — сильный окислитель, и образующийся диол тоже легко окисляется. Чем выше температура и чем кислее среда, тем дальше идёт окисление, вплоть до разрыва связи C–C. Поэтому берут холодный разбавленный раствор в щелочной или нейтральной среде, а перманганат добавляют медленно. Даже так выходы часто умеренные: это главный недостаток метода [1].

Вторая трудность в том, что перманганат растворим в воде, а большинство алкенов нет. В 1972 году Вебер и Шепард решили эту задачу, использовав катализатор межфазного переноса: четвертичная аммониевая соль переносит перманганат-ион в органический растворитель [9].

Пример 2. Пропен

рацемат

Новые группы OH оказываются при C-1 и C-2, и получается пропан-1,2-диол. Вопрос о региоселективности не возникает: присоединение идёт к обоим атомам двойной связи. Появляется один стереоцентр, а подход сверху и снизу равновероятен, поэтому образуется рацемат, равные количества двух энантиомеров.

3CH₃–CH=CH₂ + 2KMnO₄ + 4H₂O = 3CH₃–CH(OH)–CH₂OH + 2MnO₂ + 2KOH

Пример 3. Циклогексен

мезо-соединение

В цикле особенно наглядно видно, что значит «с одной стороны»: обе группы OH направлены к наблюдателю или обе от него. Получается цис-циклогексан-1,2-диол. Молекула содержит два стереоцентра, но у неё есть внутренняя плоскость симметрии, поэтому она оптически неактивна. Это мезо-соединение, и подход с другой стороны даёт то же самое вещество. Транс-диол из циклогексена этим путём не получить.

3. Стереохимия: цис, транс, мезо и рацемат

Если оба атома двойной связи несут одинаковые заместители, из геометрии алкена прямо следует, какой стереоизомер диола получится. Правило короткое.

• Цис-алкен + син-присоединение = мезо-соединение.
• Транс-алкен + син-присоединение = рацемат.

Пример 4. Циклопентен

мезо-соединение

Двойная связь в малом кольце всегда цис: транс-циклопентен слишком напряжён и в обычных условиях не существует. Поэтому получается мезо-диол, цис-циклопентан-1,2-диол.

Пример 5. (Z)-Бут-2-ен

мезо-соединение

Метильные группы находятся по одну сторону двойной связи. При син-присоединении образуется (2R,3S)-бутан-2,3-диол, мезо-соединение. На рисунке цепь изображена зигзагом, а заместители направлены к наблюдателю и от него, и это та же молекула, просто в более удобном положении.

Пример 6. (E)-Бут-2-ен

рацемат

Метильные группы находятся по разные стороны двойной связи. Теперь подход сверху даёт (2R,3R)-диол, снизу (2S,3S)-диол, это разные вещества, зеркальные друг другу. Получается рацемат. Поэтому по стереохимии продукта можно установить, какой алкен был взят, и наоборот.

Пример 7. Малеиновая кислота

мезо-соединение

Вот он, опыт конца XIX века. Малеиновая кислота имеет цис-строение, и из неё получается мезовинная кислота, оптически неактивная.

Пример 8. Фумаровая кислота

рацемат

Фумаровая кислота, транс-изомер, даёт рацемическую, или виноградную, кислоту. Именно её Кекуле и Аншюц узнали в продукте Танатара [4]. Этот результат очень красив: винная кислота — одно из главных веществ в истории стереохимии, она связана и с работами Пастера, и с самим понятием энантиомерии. Две изомерные кислоты с одинаковым составом дают при одной и той же реакции два разных стереоизомера.

Пример 9. Олеиновая кислота

рацемат

Природная олеиновая кислота имеет цис-двойную связь, а её заместители неодинаковы. Поэтому мезо-формы не будет, и получается рацемат 9,10-дигидроксистеариновой кислоты. В 1925 году Лапуорт и Моттрам описали это превращение очень разбавленным щелочным раствором перманганата при низкой температуре, и оно использовалось для анализа жирных кислот [8]. Транс-изомер олеиновой кислоты, элаидиновая кислота, даёт другой диастереомер.

Заместители неодинаковые: что меняется

Если заместители разные, слово «мезо» уже не подходит, но логика та же. Цис-алкен и транс-алкен дают разные диастереомеры, каждый в виде рацемата. В современных учебниках и статьях их называют по-разному, например син- и анти-диолами относительно главной цепи или эритро- и трео-диолами. Главное, что геометрия алкена определяет относительную конфигурацию двух новых стереоцентров.

4. Осмий: запах, яд и катализатор

В 1803 году Смитсон Теннант изучал чёрный остаток, который не растворяется в царской водке при переработке сырой платины, и выделил из него два новых металла [10]. Один он назвал иридием, а другой осмием, от греческого слова «запах»: летучее соединение этого металла имело едкий запах. Это был тетраоксид осмия, OsO₄. Осмий — один из самых редких элементов, содержание в земной коре порядка 0,005 миллионной доли [39], и самый плотный из стабильных.

OsO₄ — необычное вещество. Это молекула с тетраэдрическим строением, она плавится при 40 °C и кипит при 130 °C, возгоняется уже при комнатной температуре и растворяется в органических растворителях и в воде [39]. Степень окисления осмия +8 встречается очень редко. Именно летучесть делает вещество особенно опасным: пары поражают роговицу глаза, и живые ткани быстро восстанавливают его до чёрного оксида. Допустимая концентрация в воздухе чрезвычайно мала, всего 2 мкг/м³ [35]. С ним работают только под тягой, а лучше применять соль осмия(VI), которая не летуча и окисляется до OsO₄ прямо в реакционной смеси.

Чёрное окрашивание дало и неожиданное применение. В 1952 году Джордж Паладе систематически изучил фиксацию тканей для электронного микроскопа и показал, как получить надёжную картину с забуференным раствором OsO₄ [24]. Осмий — тяжёлый атом и сильно рассеивает электроны, а реагирует он, как принято считать, в первую очередь с двойными связями ненасыщенных жирных кислот мембранных липидов. Так что знаменитые тёмные двойные линии клеточных мембран на электронных фотографиях — в значительной мере результат той же реакции, о которой идёт речь в этой статье. За работы по строению клетки Паладе получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1974 года.

Как осмий стал катализатором

В 1912 году Карл Андреас Гофман показал, что OsO₄ может работать в малом количестве вместе с окислителем-хлоратом, который восстанавливает его активность [11]. В 1936 году Рудольф Криге подробно изучил реакцию и выделил промежуточные эфиры осмиевой кислоты, а позже обнаружил, что пиридин значительно её ускоряет [12, 13, 20, 34]. В том же 1936 году Милас и Сассман предложили каталитическую систему с пероксидом водорода [14].

Однако хлорат и пероксид водорода иногда окисляли продукт дальше [20]. Намного лучшие результаты получили в 1976 году: Шарплесс и Акаси применили трет-бутилгидропероксид в щелочной среде [40], а Ван Рейнен, Келли и Ча из компании Upjohn — N-оксид третичного амина, N-метилморфолин-N-оксид (NMO) [15]. С тех пор метод называют дигидроксилированием по Апджону. Позже появилась и другая система: феррицианид калия в присутствии карбоната [16].

Гидролиз циклического эфира при необходимости ускоряют, а когда OsO₄ используют в больших количествах, цикл разрушают восстановителем, например гидросульфитом натрия.

цикл разрушают гидролизом, связи C–O при этом не затрагиваются

Сравним два реагента.

5. Примеры с OsO₄

В схемах ниже OsO₄ (cat.) означает катализатор в малом количестве, NMO — N-метилморфолин-N-оксид.

Пример 10. 1-Метилциклогексен

рацемат

Метильная группа и группа OH при C-1 расположены у одного атома, а новая группа OH при C-2 лежит с той же стороны кольца, что и первая группа OH. Получается цис-1-метилциклогексан-1,2-диол, рацемат: два стереоцентра, а зеркальной симметрии уже нет.

Пример 11. Метиленциклогексан

стереоцентров нет

Двойная связь находится вне кольца. Стереоцентров нет: от C-1 по кольцу в обе стороны идут одинаковые цепочки. Продукт — 1-(гидроксиметил)циклогексан-1-ол.

Пример 12. Стирол

рацемат

Получается 1-фенилэтан-1,2-диол, рацемат. Кольцо не затрагивается: ароматическая система в реакцию не вступает.

Пример 13. 2-Метилбут-2-ен

рацемат

При C-2 две метильные группы, поэтому он не становится стереоцентром, а стереоцентр один, при C-3. Получается рацемат 2-метилбутан-2,3-диола. Алкены с большим числом заместителей реагируют легко: двойная связь богата электронами.

Пример 14. 1,2-Диметилциклогексен

мезо-соединение

Оба атома двойной связи несут одинаковые метильные группы, и обе группы OH присоединяются с одной стороны. Получается цис-1,2-диметилциклогексан-1,2-диол, мезо-соединение. Здесь тетразамещённая связь загорожена, поэтому при малых количествах катализатора реакция может идти медленно.

6. Спор о механизме

Схема с пятичленным циклом кажется естественной, и именно её с самого начала предлагали Бёзекен и Криге: [3 + 2]-присоединение, когда две связи C–O образуются согласованно [20]. Однако в конце 1970-х годов Шарплесс предложил другой путь: сначала алкен присоединяется по одной связи Os=O, образуя четырёхчленный цикл с атомом осмия (осмаоксетан), а затем он перестраивается в пятичленный [20].

Основания для этого были серьёзные: нелинейная зависимость энантиоселективности от температуры говорила о нескольких стадиях, влияющих на результат [20]. В 1989 году Элиас Кори предложил объяснение на основе [3 + 2] [21], и на протяжении нескольких лет группы публиковали статьи с противоположными выводами. Шарплесс и в 1997 году приводил данные, которые, по его мнению, говорят в пользу [2 + 2]-пути [23].

Решающий шаг сделан в том же 1997 году. Даниэль Сингльтон разработал способ измерять кинетические изотопные эффекты при естественном содержании ¹³C, а Кендалл Хоук рассчитал, какими они должны быть для каждого пути. Результат опыта совпал с расчётом для [3 + 2]-механизма, а не для [2 + 2] [22]. Самое примечательное, что среди авторов статьи был и сам Шарплесс. Это хороший пример того, как спор в науке заканчивается: появляется новый метод измерения, и бывший оппонент подписывает результат.

7. Какая связь и с какой стороны

OsO₄ — электрофильный реагент, поэтому общие правила таковы: быстрее реагирует двойная связь, богатая электронами, и менее загороженная [20].

Пример 15. Геранилацетат: выбор между двумя двойными связями

реагирует двойная связь, удалённая от ацетокси-группы

Обе двойные связи трёхзамещённые, поэтому главное различие электронное. Группа ацетокси притягивает электроны и понижает реакционную способность соседней двойной связи. Поэтому реакция идёт по удалённой связи [20].

Пример 16. Гепта-1,5-диен: транс быстрее концевой

транс-дизамещённая связь реагирует быстрее концевой

В условиях с феррицианидом константы скорости для транс-1,2-дизамещённых и трёхзамещённых двойных связей намного выше, чем для цис-1,2-дизамещённых и концевых [20]. Поэтому первой реагирует внутренняя транс-связь. Концевая остаётся нетронутой, если реакцию вовремя остановить.

Пример 17. 3-Метилциклогексен: уже есть стереоцентр

два диастереомера: в обоих OH в цис-положении друг к другу

Появляются два новых стереоцентра, а один уже был. Подходы сверху и снизу теперь неравноценны и приводят к разным диастереомерам, а не к энантиомерам. Метильная группа загораживает одну сторону кольца, и реагент обычно подходит с другой, так что главным, как правило, становится диастереомер, где группы OH и метильная группа находятся по разные стороны. Обратите внимание: относительно друг друга группы OH остаются цис в обоих продуктах.

То же самое происходит у каркасных алкенов: норборнен реагирует с менее загороженной стороны и даёт экзо-цис-диол.

Пример 18. Циклогекс-2-ен-1-ол: правило Киси и исключение

В 1983 году группа Ёсито Киси обобщила данные по аллиловым спиртам и эфирам: в обычных условиях OsO₄ присоединяется преимущественно с той стороны, что противоположна группе OH или OR у соседнего атома [26]. Причины обсуждают до сих пор, но правило хорошо работает. Это эмпирическое правило Киси.

В 1997 году Тимоти Донохоу с соавторами показали, как получить обратный результат. Если взять OsO₄ вместе с диамином TMEDA при низкой температуре, образуется активный комплекс, и группа OH образует с его атомом кислорода водородную связь. Реагент направляется как раз на ту сторону, где находится группа OH, хотя с точки зрения пространственных затруднений это невыгодно [27]. На схеме показаны оба результата. Стереохимия этой реакции определяется условиями, и это очень важно в синтезе сахаров и родственных веществ.

Пример 19. Фенантрен: ароматическая система, но не вся

реагирует связь C-9–C-10, наиболее близкая к обычной двойной

Ароматические углеводороды обычно не реагируют, однако у фенантрена связь C-9–C-10 по длине и свойствам похожа на обычную двойную связь. Её присоединение сохраняет два полноценных бензольных кольца, и такая реакция идёт. Так реагируют и другие конденсированные арены, а в работе Криге 1936 года речь шла в том числе о них [12].

Самый необычный субстрат — фуллерен C₆₀. В 1991 году группа Джоэла Хокинса присоединила к нему OsO₄ с 4-трет-бутилпиридином. Обычный C₆₀ очень симметричен и в кристалле вращается как шар, и получить чёткую картину атомов рентгеноструктурным анализом было трудно. Присоединённая группа нарушила симметрию и упорядочила кристалл, и тогда удалось подтвердить строение «футбольного мяча» прямым измерением [25]. Реакция, которая выявляла двойные связи в терпенах XIX века, в конце XX века помогла подтвердить форму нового вида углерода.

8. Асимметрическое дигидроксилирование Шарплесса

Карл Барри Шарплесс собирался стать врачом, но в Дартмутском колледже занялся исследованиями в лаборатории химика Томаса Спенсера и остался в химии [20]. Уже будучи профессором, он задумал дать реакции с OsO₄ хиральность. Логика была такая: Криге показал, что пиридин ускоряет реакцию, значит, амин связывается с осмием. Если амин будет хиральным, он сможет различать две стороны алкена.

Хиральные производные пиридина не подошли: они слишком слабо связывались с OsO₄. Лучше оказались производные хинуклидина, и тут очень кстати оказались алкалоиды хинной коры. В 1979 году Хентгес выделил диолы с заметным избытком одного энантиомера, использовав ацетаты алкалоидов [17, 20]. Метод был стехиометрическим по осмию, то есть очень дорогим.

Прорыв случился в 1988 году, и в самой статье он описан скромно: стехиометрический метод стал каталитическим после, казалось бы, пустякового шага, его соединили с хорошо известным методом Upjohn [18]. Статья Якобсена, Марко и соавторов содержала пример, который звучит почти как рецепт: 180 г стильбена (1 моль) в двухлитровой бутылке, и в итоге 150 г чистого диола, 70 % после перекристаллизации [18]. В части опытов концентрации были такими: алкен 2 моль/л, осмий 4 ммоль/л, то есть 0,2 мольного процента катализатора [18]. Эта работа ввела термин «катализ, ускоренный лигандом»: комплекс осмия с алкалоидом реагирует быстрее свободного OsO₄, поэтому почти весь процесс идёт через хиральный комплекс.

Дальше метод быстро совершенствовался. Феррицианид калия подавил побочный, менее селективный цикл. Появились лиганды с двумя алкалоидными частями, соединёнными фталазином, (DHQD)₂-PHAL и (DHQ)₂-PHAL [19], и готовые смеси AD-mix-β и AD-mix-α: их достаточно отвесить и добавить воду и трет-бутиловый спирт.

Пример 20. Стильбен: лучший субстрат

Для транс-стильбена с (DHQD)₂-PHAL достигнут избыток энантиомера 99,8 %, и даже при очень малом количестве лиганда, 1/100 мольного процента, он остаётся равным 96 % [20]. Чем обусловлена такая селективность? Лиганд образует хиральный карман, в который особенно удачно ложатся плоские ароматические заместители [20]. AD-mix-β и AD-mix-α дают зеркальные продукты. Метод настолько удобен, что диол с избытком энантиомера более 99 % получают в килограммовом масштабе в пятилитровой колбе, а твёрдый продукт просто отфильтровывают [20, 37].

Пример 21. Метилциннамат: боковая цепь таксола

метил-(2R,3S)-2,3-дигидрокси-3-фенилпропаноат

Таксол (паклитаксел) — противоопухолевое вещество, у которого особо важна боковая цепь при атоме C-13. В 1994 году Шарплесс с сотрудниками показали, что её можно получить в большом масштабе и с высокой энантиоселективностью через асимметрическое дигидроксилирование эфира коричной кислоты [29]. Диол с нужной конфигурацией затем превращают в боковую цепь.

Экстремальный пример: сквален

В сквалене шесть трёхзамещённых двойных связей. Полное дигидроксилирование дало вещество с двенадцатью группами OH в виде практически чистого энантиомера единственного диастереомера, с выходом 78 %. Чтобы получить такой результат, каждая из шести реакций должна идти с селективностью не ниже 96 % и средним выходом 98 % [20]. В 2001 году Шарплесс получил половину Нобелевской премии по химии за катализируемое хиральными соединениями окисление. Вторую половину разделили Ноулз и Ноёри, занимавшиеся восстановлением.

Позже, уже как один из основателей клик-химии, он получил вторую Нобелевскую премию, в 2022 году.

9. Син или анти

Часто нужен именно транс-диол. Тогда алкен сначала превращают в эпоксид, а затем эпоксид раскрывают кислотным гидролизом. Вода подходит с тыльной стороны, и две группы OH оказываются на разных сторонах.

Пример 22. Один алкен, два разных диола

Верхний путь даёт цис-циклогексан-1,2-диол, мезо-соединение. Нижний путь даёт транс-циклогексан-1,2-диол, рацемат. Эти диастереомеры различаются по температуре плавления и другим свойствам.

Интересно, что можно получить оба диола и из иода с солью серебра. При реакции Прево сухая среда даёт анти-продукт, а при её варианте Вудворда, где добавлена влажная уксусная кислота, получается син-продукт [2, 32]. Вудворду это понадобилось в 1958 году при синтезе стероидов, и реакция стала способом обойтись без осмия.

10. Когда диол не останавливается: разрыв связи C–C

Если условия жёстче, окисление идёт дальше, и один и тот же алкен даёт совсем другие продукты.

Пример 23. Циклогексен: три результата

Холодный раствор перманганата даёт диол. Горячий подкисленный раствор разрывает двойную связь, и получается адипиновая кислота. Смесь OsO₄ и периодата натрия даёт диальдегид, гександиаль.

5C₆H₁₀ + 8KMnO₄ + 12H₂SO₄ = 5HOOC(CH₂)₄COOH + 8MnSO₄ + 4K₂SO₄ + 12H₂O

Пример 24. 2-Метилбут-2-ен и 1-метилциклогексен

из =CH–CH₃ кислота, из =C(CH₃)₂ кетон

цикл раскрывается: 6-оксогептаналь

Правило для жёсткого окисления перманганатом простое. Атом углерода, связанный с двумя углеродными заместителями, становится кетоном. Атом с одним заместителем и водородом становится карбоновой кислотой. Концевая группа =CH₂ окисляется до CO₂.

5(CH₃)₂C=CH–CH₃ + 6KMnO₄ + 9H₂SO₄ = 5(CH₃)₂CO + 5CH₃COOH + 6MnSO₄ + 3K₂SO₄ + 9H₂O

5CH₃–CH=CH₂ + 10KMnO₄ + 15H₂SO₄ = 5CH₃COOH + 5CO₂ + 10MnSO₄ + 5K₂SO₄ + 20H₂O

Такие реакции долго служили главным способом установить положение двойной связи: по продуктам расщепления восстанавливают строение алкена. Вагнер именно так определял строение терпенов [33]. Позже появились мягкие методы. Лемье и фон Рудлофф предложили в 1955 году смесь перманганата и периодата, где перманганат всё время регенерируется [31], а в 1956 году Лемье и Уильям Джонсон с соавторами заменили перманганат на катализатор OsO₄ [30]. Реакция останавливается на альдегидах и кетонах и часто служит альтернативой озонолизу.

Есть и более быстрый родственник этих реагентов. Тетраоксид рутения окисляет алкены до цис-диолов за считанные минуты, если очень точно подобрать условия [38]. Но он настолько активен, что удержать реакцию на стадии диола трудно.

11. Как это делают бактерии

У бактерий есть своё син-дигидроксилирование, причём там, где OsO₄ обычно не работает: на ароматическом кольце. В 1968–1970 годах Дэвид Гибсон с сотрудниками выделили продукты окисления ароматических углеводородов бактериями Pseudomonas putida [28]. Они питаются ароматическими соединениями, и первая стадия этого пути — цис-дигидроксилирование кольца.

Пример 25. Толуол и бактерия

(1S,2R)-3-метилциклогекса-3,5-диен-1,2-диол: оба атома кислорода из O₂

Фермент толуолдиоксигеназа использует железо и молекулу O₂, причём оба атома кислорода попадают в продукт: так получается (1S,2R)-3-метилциклогекса-3,5-диен-1,2-диол [28]. Обычному реагенту такое недоступно: бензольное кольцо устойчиво и обычно с OsO₄ не реагирует. Фермент получает в одну стадию один энантиомер вещества, которого нельзя получить простым синтезом, поэтому такие цис-диолы стали ценным сырьём для синтезов природных веществ. Логика та же, что и у осмия: один атом металла, два атома кислорода, одна сторона двойной связи.

12. Типичные ошибки

• Рисовать транс-диол. OsO₄ и холодный KMnO₄ дают только цис-диол, транс-диол получают через эпоксид.
• Рисовать один энантиомер там, где рацемат. Из транс-бут-2-ена получаются оба энантиомера, поскольку подход сверху и снизу равновероятен.
• Писать рацемат там, где мезо-соединение. Цис-диол из циклогексена — одно вещество, оптически неактивное.
• Путать условия. Холодный щелочной раствор KMnO₄ даёт диол, горячий подкисленный разрывает связь.
• Считать OsO₄ стехиометрическим реагентом. Это катализатор, а расходуется NMO или другой окислитель.
• Говорить о правиле Марковникова. Обе группы одинаковы и присоединяются сразу, так что вопрос о том, какая куда идёт, здесь не возникает.
• Ожидать, что группы OH при уже имеющемся стереоцентре окажутся в транс-положении. Друг относительно друга новые группы OH всегда цис. Различаться может только их расположение относительно других заместителей.
• Считать, что кислород приходит из воды. Опыты с ¹⁸O показали, что он приходит из реагента.

13. Частые вопросы

Почему именно «син», если атомы кислорода соседние и могут вращаться?

Обе связи C–O образуются в одном согласованном акте через пятичленный цикл, и этот цикл не даёт вращаться вокруг связи C–C. Когда цикл разрушается, связи C–O не затрагиваются: рвутся связи металл–кислород. Поэтому геометрия сохраняется.

Можно ли в цис-диоле потом вращать связь C–C?

В открытой цепи да, но это не меняет конфигурации стереоцентров. В молекуле всё равно останется то же относительное расположение заместителей, а вращение лишь меняет конформацию.

Почему KMnO₄ в кислой среде рвёт связь, а в щелочной нет?

В кислой среде перманганат намного более сильный окислитель и окисляет образовавшийся диол быстрее. В щелочной среде он слабее, а циклический эфир быстро гидролизуется до диола [7]. При этом щелочная среда не гарантирует полной остановки на диоле, поэтому важны и низкая температура, и медленное прибавление.

Что такое NMO?

N-метилморфолин-N-оксид: циклический амин, у которого атом азота связан с атомом кислорода. Он передаёт атом кислорода соединению Os(VI), снова делая из него OsO₄, а сам превращается в N-метилморфолин.

Почему не использовать только перманганат, раз он дешёвый?

Перманганат окисляет многие другие группы и часто разрывает связь C–C. OsO₄ очень селективен к двойной связи и почти не окисляет дальше. Поэтому в тонком синтезе, где исходное вещество сложное и ценное, предпочитают каталитический осмий.

Опасны ли соли осмия?

Главная опасность — летучий OsO₄. Для снижения риска используют нелетучий осмат калия, K₂OsO₂(OH)₄, или готовые смеси AD-mix. С ними всё равно нужно работать аккуратно, в перчатках и под тягой.

Реагируют ли алкины?

Да, но обычно дают дикетоны или разрыв связи, а в простых школьных заданиях рассматривают только обесцвечивание раствора перманганата. Сильное окисление разрывает тройную связь с образованием кислот.

14. Что нужно знать к ЕГЭ

На ЕГЭ эта реакция встречается постоянно, но без стереохимии [36]. Важно уметь писать уравнения окисления алкенов в разных средах. Подробно это разобрано в статьях о перманганате в разных средах и о задании 32.

• Нейтральная среда, холод: диол и MnO₂ (бурый осадок), реакция Вагнера.
• Кислая среда, нагревание: разрыв двойной связи. =CH₂ даёт CO₂, =CHR кислоту, =CR₂ кетон.
• Щелочная среда, нагревание: также разрыв связи, но кислоты получаются в виде солей, а CO₂ в виде карбоната.
• Качественная реакция: обесцвечивание раствора перманганата указывает на кратную связь.

15. Для олимпиад

Обратная задача по стереохимии

Часто спрашивают, как получить определённый стереоизомер диола. Рассуждаем так: мезо-бутан-2,3-диол можно получить двумя способами, из (Z)-алкена син-присоединением или из (E)-алкена анти-присоединением. Рацемат получается наоборот. Такие рассуждения формируют основу задач на определение структуры по стереохимии.

Диастереомеры в синтезе

Для сложных молекул стереохимия определяется двумя факторами: собственной предпочтительной стороной субстрата и выбором лиганда. Когда они действуют согласованно, получается один диастереомер. Когда противодействуют, селективность падает. Такие случаи называют согласованной и несогласованной парой.

Эффект лиганда как кинетическая задача

Лиганд ускоряет реакцию и одновременно делает её хиральной. Если бы он её замедлял, основной вклад вносил бы свободный OsO₄, давая рацемат. Поэтому важно не только сродство, но и скорость: эту идею Шарплесс и назвал лигандным ускорением [18, 20]. При снижении температуры лиганд связывается с осмием прочнее, и его нужно меньше [18].

Вторичный цикл

Если циклический эфир окислится раньше, чем гидролизуется, образуется комплекс Os(VIII) с диолом. Он тоже может реагировать с алкеном, но без лиганда и с низкой селективностью. Поэтому феррицианид в двухфазной среде был шагом вперёд: окислитель находится в воде, и окисление происходит только после гидролиза [20].

Изотопные эффекты как инструмент

Работа 1997 года основана на том, что реакция связи у атома ¹³C идёт с немного другой скоростью, чем у ¹²C. Если обе связи C–O образуются на лимитирующей стадии согласованно, эффект заметен на обоих атомах углерода. Если только одна, эффект заметен на одном. Опыт и расчёт вместе дают тонкую проверку механизма [22].

16. Задания с разбором

Сначала ответьте сами: какой продукт и какая у него стереохимия. Разбор открывается по щелчку.

Задание 1

Разбор

мезо-соединение

Двойная связь в кольце цис. Получается цис-циклогептан-1,2-диол, мезо-соединение.

Задание 2

Разбор

мезо-соединение

Цис-алкен с одинаковыми заместителями и син-присоединение: (3R,4S)-гексан-3,4-диол, мезо-соединение.

Задание 3

Разбор

рацемат

Транс-алкен: рацемат из (3R,4R)- и (3S,4S)-гексан-3,4-диола.

Задание 4

Разбор

рацемат

Цис-1-метилциклопентан-1,2-диол в виде рацемата: зеркальной симметрии нет.

Задание 5

Разбор

стереоцентров нет

2-Метилпропан-1,2-диол. Стереоцентров нет: при C-2 две одинаковые метильные группы.

Задание 6

Разбор

рацемат

1-Циклогексилэтан-1,2-диол, рацемат. Кольцо не затронуто.

Задание 7

Разбор

рацемат

2-Фенилпропан-1,2-диол, рацемат. Стереоцентр возникает при атоме, связанном с кольцом.

Задание 8

Разбор

мезо-соединение

Цис-1,2-диметилциклогексан-1,2-диол, мезо-соединение. Пример показывает, что и с KMnO₄ стереохимия та же. Выход с перманганатом обычно ниже, чем с осмием.

Задание 9

Предложите два способа получить мезо-бутан-2,3-диол из изомерных бут-2-енов.

Разбор

цис-алкен и син-присоединение

транс-алкен и анти-присоединение

Из цис-изомера син-присоединением (OsO₄ или холодный KMnO₄), из транс-изомера анти-присоединением через эпоксид.

Задание 10

Как из циклопентена получить транс-циклопентан-1,2-диол?

Разбор

транс-циклопентан-1,2-диол, рацемат

Через эпоксид: пероксикислота, затем кислотный гидролиз. Получится рацемат.

Задание 11

Какие продукты образуются при окислении пент-2-ена горячим подкисленным раствором KMnO₄? Напишите уравнение.

Разбор

пропановая и уксусная кислоты

Двойная связь разрывается, оба атома несут по одному заместителю, поэтому получаются две кислоты: пропановая и уксусная.

5CH₃–CH₂–CH=CH–CH₃ + 8KMnO₄ + 12H₂SO₄ = 5CH₃–CH₂–COOH + 5CH₃COOH + 8MnSO₄ + 4K₂SO₄ + 12H₂O

Задание 12

Что получится из 1,2-диметилциклогексена с OsO₄ (cat.) и NaIO₄?

Разбор

октан-2,7-дион

Сначала диол, затем разрыв связи C–C между атомами, несущими группы OH. Кольцо раскрывается, и получается октан-2,7-дион.

Задание 13

Через избыток холодного раствора KMnO₄ пропустили 5,6 л этилена (н. у.). Рассчитайте массы этиленгликоля и осадка.

Задание 14

В части опытов работы 1988 года концентрация алкена составляла 2 моль/л, а осмия 4·10⁻³ моль/л. Сколько циклов в среднем совершает атом осмия при полном превращении алкена?

Задание 15

В опыте с перманганатом, меченным ¹⁸O, метка находится в диоле. Что это доказывает? Какой результат был бы, если бы атомы кислорода приходили из воды?

Задание 16

Смесь двух бесцветных жидкостей обесцвечивает холодный раствор KMnO₄, образуя бурый осадок. Одна из них — циклогексан, другая — ароматический углеводород или алкен. О чём говорит результат, если чистый циклогексан раствор не обесцвечивает?

Литература

1. Clayden J., Greeves N., Warren S. Organic Chemistry. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2012.
2. Smith M. B. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 8th ed. Hoboken: Wiley, 2020.
3. Wagner G. Zur Oxydation ungesättigter Verbindungen // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1888. Bd. 21. S. 3347–3355.
4. Kekulé A., Anschütz R. Ueber Tanatar's Bioxyfumarsäure // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1880. Bd. 13. S. 2150–2152.
5. Kekulé A., Anschütz R. Ueber Tanatar's Trioxymaleïnsäure // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1881. Bd. 14. S. 713–717.
6. Wiberg K. B., Saegebarth K. A. The mechanisms of permanganate oxidation. IV. Hydroxylation of olefins and related reactions // Journal of the American Chemical Society. 1957. Vol. 79. P. 2822–2824.
7. Lee D. G., Chen T. Oxidation of hydrocarbons. 18. Mechanism of the reaction between permanganate and carbon-carbon double bonds // Journal of the American Chemical Society. 1989. Vol. 111. P. 7534–7538.
8. Lapworth A., Mottram E. N. Oxidation products of oleic acid. Part I. Conversion of oleic acid into dihydroxystearic acid and the determination of the higher saturated acids in mixed acids from natural sources // Journal of the Chemical Society, Transactions. 1925. Vol. 127. P. 1628–1631.
9. Weber W. P., Shepherd J. P. An improved procedure for the KMnO₄ oxidation of olefins to cis-1,2-glycols by use of phase transfer catalysis // Tetrahedron Letters. 1972. Vol. 13. P. 4907–4908.
10. Tennant S. On two metals, found in the black powder remaining after the solution of platina // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. 1804. Vol. 94. P. 411–418.
11. Hofmann K. A. Sauerstoff-Übertragung durch Osmiumtetroxyd und Aktivierung von Chlorat-Lösungen // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1912. Bd. 45. S. 3329–3336.
12. Criegee R. Osmiumsäure-ester als Zwischenprodukte bei Oxydationen // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1936. Bd. 522. S. 75–96.
13. Criegee R., Marchand B., Wannowius H. Zur Kenntnis der organischen Osmium-Verbindungen. II. Mitteilung // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1942. Bd. 550. S. 99–133.
14. Milas N. A., Sussman S. The hydroxylation of the double bond // Journal of the American Chemical Society. 1936. Vol. 58. P. 1302–1304.
15. VanRheenen V., Kelly R. C., Cha D. Y. An improved catalytic OsO₄ oxidation of olefins to cis-1,2-glycols using tertiary amine oxides as the oxidant // Tetrahedron Letters. 1976. Vol. 17. P. 1973–1976.
16. Minato M., Yamamoto K., Tsuji J. Osmium tetraoxide catalyzed vicinal hydroxylation of higher olefins by using hexacyanoferrate(III) ion as a cooxidant // Journal of Organic Chemistry. 1990. Vol. 55. P. 766–768.
17. Hentges S. G., Sharpless K. B. Asymmetric induction in the reaction of osmium tetroxide with olefins // Journal of the American Chemical Society. 1980. Vol. 102. P. 4263–4265.
18. Jacobsen E. N., Markó I., Mungall W. S., Schröder G., Sharpless K. B. Asymmetric dihydroxylation via ligand-accelerated catalysis // Journal of the American Chemical Society. 1988. Vol. 110. P. 1968–1970.
19. Sharpless K. B., Amberg W., Bennani Y. L., Crispino G. A., Hartung J., Jeong K.-S., Kwong H.-L., Morikawa K., Wang Z.-M., Xu D., Zhang X.-L. The osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation: a new ligand class and a process improvement // Journal of Organic Chemistry. 1992. Vol. 57. P. 2768–2771.
20. Kolb H. C., VanNieuwenhze M. S., Sharpless K. B. Catalytic asymmetric dihydroxylation // Chemical Reviews. 1994. Vol. 94. P. 2483–2547.
21. Corey E. J., DaSilva Jardine P., Virgil S., Yuen P.-W., Connell R. D. Enantioselective vicinal hydroxylation of terminal and E-1,2-disubstituted olefins by a chiral complex of osmium tetroxide. An effective controller system and a rational mechanistic model // Journal of the American Chemical Society. 1989. Vol. 111. P. 9243–9244.
22. DelMonte A. J., Haller J., Houk K. N., Sharpless K. B., Singleton D. A., Strassner T., Thomas A. A. Experimental and theoretical kinetic isotope effects for asymmetric dihydroxylation. Evidence supporting a rate-limiting “(3 + 2)” cycloaddition // Journal of the American Chemical Society. 1997. Vol. 119. P. 9907–9908.
23. Nelson D. W., Gypser A., Ho P. T., Kolb H. C., Kondo T., Kwong H.-L., McGrath D. V., Rubin A. E., Norrby P.-O., Gable K. P., Sharpless K. B. Toward an understanding of the high enantioselectivity in the osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation. 4. Electronic effects in amine-accelerated osmylations // Journal of the American Chemical Society. 1997. Vol. 119. P. 1840–1858.
24. Palade G. E. A study of fixation for electron microscopy // Journal of Experimental Medicine. 1952. Vol. 95. P. 285–298.
25. Hawkins J. M., Meyer A., Lewis T. A., Loren S., Hollander F. J. Crystal structure of osmylated C₆₀: confirmation of the soccer ball framework // Science. 1991. Vol. 252. P. 312–313.
26. Cha J. K., Christ W. J., Kishi Y. On stereochemistry of osmium tetraoxide oxidation of allylic alcohol systems. Empirical rule // Tetrahedron. 1984. Vol. 40. P. 2247–2255.
27. Donohoe T. J., Moore P. R., Waring M. J., Newcombe N. J. The directed dihydroxylation of allylic alcohols // Tetrahedron Letters. 1997. Vol. 38. P. 5027–5030.
28. Gibson D. T., Hensley M., Yoshioka H., Mabry T. J. Oxidative degradation of aromatic hydrocarbons by microorganisms. III. Formation of (+)-cis-2,3-dihydroxy-1-methyl-4,6-cyclohexadiene from toluene by Pseudomonas putida // Biochemistry. 1970. Vol. 9. P. 1626–1630.
29. Wang Z.-M., Kolb H. C., Sharpless K. B. Large-scale and highly enantioselective synthesis of the Taxol C-13 side chain through asymmetric dihydroxylation // Journal of Organic Chemistry. 1994. Vol. 59. P. 5104–5105.
30. Pappo R., Allen D. S., Jr., Lemieux R. U., Johnson W. S. Notes — osmium tetroxide-catalyzed periodate oxidation of olefinic bonds // Journal of Organic Chemistry. 1956. Vol. 21. P. 478–479.
31. Lemieux R. U., Rudloff E. von. Periodate–permanganate oxidations: I. Oxidation of olefins // Canadian Journal of Chemistry. 1955. Vol. 33. P. 1701–1709.
32. Woodward R. B., Brutcher F. V., Jr. cis-Hydroxylation of a synthetic steroid intermediate with iodine, silver acetate and wet acetic acid // Journal of the American Chemical Society. 1958. Vol. 80. P. 209–211.
33. Lewis D. E. Yegor Yegorovich Vagner (1849–1903): a “wondrously sharpwitted” chemist // ACS Symposium Series. 2013. Vol. 1136. P. 143–165.
34. Schröder M. Osmium tetraoxide cis hydroxylation of unsaturated substrates // Chemical Reviews. 1980. Vol. 80. P. 187–213.
35. NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards: Osmium tetroxide. National Institute for Occupational Safety and Health.
36. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по химии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.
37. McKee B. H., Gilheany D. G., Sharpless K. B. (R,R)-1,2-Diphenyl-1,2-ethanediol (stilbene diol) // Organic Syntheses. 1992. Vol. 70. P. 47.
38. Shing T. K. M., Tai V. W.-F., Tam E. K. W. Practical and rapid vicinal hydroxylation of alkenes by catalytic ruthenium tetraoxide // Angewandte Chemie International Edition. 1994. Vol. 33. P. 2312–2313.
39. Thompson M. Osmium tetroxide (OsO₄) // Molecule of the Month. University of Bristol, 2004.
40. Sharpless K. B., Akashi K. Osmium catalyzed vicinal hydroxylation of olefins by tert-butyl hydroperoxide under alkaline conditions // Journal of the American Chemical Society. 1976. Vol. 98. P. 1986–1987.