Хиральные вспомогательные группы
Оксазолидиноны Эванса
linkОпора
- Урок 404. Синтез из хирального пула — использовать природные энантиомеры
- Урок 281. Алкилирование енолятов — алкилировать кетоны и эфиры по α-атому
Хиральная вспомогательная группа — это «ручка», которую временно присоединяют к молекуле, чтобы реакция пошла диастереоселективно, а затем снимают и получают один энантиомер. Так алкилируют еноляты (урок 281), а саму ручку берут из хирального пула (урок 404).
Как предсказать продукт алкилирования по Эвансу
- Ацилируйте оксазолидинон (из L-валина получают 4-изопропильный, из L-фенилаланина — 4-бензильный): хлорангидрид кислоты реагирует с литиевой солью оксазолидинона.
- LDA или NaHMDS при −78 °C дают Z-енолят; металл хелатирует два атома кислорода, и заместитель при C4 оказывается над одной гранью енолята.
- Электрофил (BnBr, аллилиодид, \(\ce{CH3I}\)) атакует енолят с противоположной грани; de обычно больше 95 %.
- Порядок введения групп решает конфигурацию: если поменять группы местами (одну ввести в составе ацила, другую — электрофилом), получится другой энантиомер.
- Снимите вспомогательную группу: LiOH с \(\ce{H2O2}\) дают кислоту, \(\ce{LiBH4}\) — первичный спирт; оксазолидинон возвращают и используют снова.
- ee продукта равен произведению de реакции на ee вспомогательной группы.
Примеры
1. Бензилирование по Эвансу. (S)-4-Бензил-3-пропионилоксазолидин-2-он с LDA при −78 °C и бензилбромидом даёт один диастереомер продукта алкилирования, а снятие вспомогательной группы (LiOH, \(\ce{H2O2}\)) — (R)-2-метил-3-фенилпропановую кислоту (рисунок выше).
2. Вспомогательная группа возвращается. После снятия (S)-4-бензилоксазолидин-2-он \(\ce{C10H11NO2}\) извлекают из реакционной смеси и используют снова.
errorde и ee
До снятия вспомогательной группы продукт — смесь диастереомеров, и её чистоту выражают через de; после снятия — смесь энантиомеров, и её выражают через ee. Диастереомеры можно разделить хроматографией и получить продукт с ee выше исходного de.
edit_noteПопробуйте сами
Почему енолят Эванса получают и алкилируют при −78 °C?
expand_moreПоказать решение
При низкой температуре енолят устойчив и сохраняет хелатную форму, поэтому электрофил атакует его только с одной грани.
Эндерс, Майерс и другие
Та же идея — хиральная «ручка» из первой части урока — работает и с кетонами (гидразоны Эндерса), и с амидами (псевдоэфедрин Майерса). Во всех вариантах металл связывает два гетероатома и делает азаенолят или енолят жёстким.
Как работают гидразоны SAMP и амиды псевдоэфедрина
- SAMP — (S)-1-амино-2-(метоксиметил)пирролидин, его получают из L-пролина. С кетоном он даёт гидразон, LDA превращает гидразон в азаенолят, где литий хелатирован группой OMe, и галогенид R–X атакует его с одной грани.
- Вспомогательную группу снимают озонолизом или действием \(\ce{CH3I}\) и затем \(\ce{H3O+}\): получается α-замещённый кетон одним энантиомером; RAMP (из D-пролина) даёт другой энантиомер.
- Майерс: кислоту превращают в амид (1S,2S)-псевдоэфедрина, LDA с LiCl даёт енолят, R–X алкилирует его, а затем гидролиз даёт α-замещённую кислоту, восстановление — спирт, реакция с RLi — кетон.
- Хорошая вспомогательная группа легко присоединяется, снимается без рацемизации нового стереоцентра и возвращается.
Примеры
1. Гидразон SAMP. Циклогексанон с SAMP даёт гидразон, который LDA и иодметан алкилируют с одной грани; после озонолиза получается 2-метилциклогексанон \(\ce{C7H12O}\) одним энантиомером (пример из пособия Сальникова).
2. Амид псевдоэфедрина. Пропановую кислоту превращают в амид псевдоэфедрина (\(X^{*}\) в уравнении выше), алкилируют бензилбромидом в присутствии LDA и LiCl, а гидролиз серной кислотой даёт 2-метил-3-фенилпропановую кислоту одним энантиомером.
errorХелат задаёт грань
Во всех трёх методах металл связывает два гетероатома (два атома кислорода у Эванса, азот и группу OMe у Эндерса, два атома кислорода у Майерса) и делает енолят жёстким, поэтому одна грань надёжно закрыта.
edit_noteПопробуйте сами
Что даст RAMP вместо SAMP в опыте с циклогексаноном?
expand_moreПоказать решение
Другой энантиомер 2-метилциклогексанона.
push_pinГлавное
Хиральная вспомогательная группа — энантиомерно чистый фрагмент, который временно присоединяют к субстрату, чтобы реакция шла диастереоселективно, а затем снимают и возвращают. Диастереомеры разделимы обычными методами; ee продукта после снятия группы равен de реакции, умноженному на ee самой группы. Эванс: N-ацилоксазолидинон (из L-валина или L-фенилаланина) + LDA или NaHMDS → Z-енолят, хелатированный металлом; заместитель при C4 закрывает одну грань, электрофил атакует с противоположной; снятие: LiOH/\(\ce{H2O2}\) → кислота, \(\ce{LiBH4}\) → спирт. Порядок введения групп определяет конфигурацию: (S)-4-бензил-3-пропионилоксазолидинон + BnBr → (R)-2-метил-3-фенилпропановая кислота, а 3-фенилпропаноил + \(\ce{CH3I}\) — (S)-кислота. Эндерс: гидразоны SAMP/RAMP (из пролина) → LDA, R–X → озонолиз → α-замещённый кетон. Майерс: амиды псевдоэфедрина + LDA/LiCl, R–X → кислоты, спирты, кетоны. Цена метода — две лишние стадии и стехиометрическое количество хирального вещества.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.