Хиральные вспомогательные группы
Оксазолидиноны Эванса
Прикрепите к молекуле хиральную «ручку», проведите реакцию диастереоселективно, снимите ручку — и получите один энантиомер.
Как предсказать продукт алкилирования по Эвансу
- Ацилируют оксазолидинон (из L-валина — 4-изопропил, из L-фенилаланина — 4-бензил): хлорангидрид кислоты + литиевая соль оксазолидинона.
- LDA или NaHMDS при −78 °C дают Z-енолят; металл хелатирует два атома кислорода, и заместитель при C4 оказывается над одной гранью енолята.
- Электрофил (BnBr, аллилиодид, \(\ce{CH3I}\)) подходит с противоположной грани; de обычно больше 95 %.
- Порядок введения групп решает конфигурацию: если группы поменять местами (одна — в ациле, другая — в электрофиле), получится другой энантиомер.
- Снятие: LiOH/\(\ce{H2O2}\) → кислота; \(\ce{LiBH4}\) → первичный спирт; вспомогательную группу возвращают и используют снова.
- ee продукта = de реакции × ee вспомогательной группы.
Примеры
1. (S)-4-Бензил-3-пропионилоксазолидин-2-он → 1) LDA; 2) BnBr → 3) LiOH, \(\ce{H2O2}\) → (R)-2-метил-3-фенилпропановая кислота.
2. Вспомогательную группу — (S)-4-бензилоксазолидин-2-он — извлекают после снятия и используют снова.
errorde и ee
До снятия вспомогательной группы продукт — смесь диастереомеров (de); после снятия — смесь энантиомеров (ee). Диастереомеры можно разделить хроматографией и получить продукт с ee выше исходного de.
edit_noteПопробуйте сами
Что получится в том же опыте, если вместо BnBr взять аллилиодид?
expand_moreПоказать решение
(R)-2-Метилпент-4-еновая кислота: аллил, как и бензил, старше метила.
Эндерс, Майерс и другие
Та же идея работает с кетонами (гидразоны Эндерса) и с амидами (псевдоэфедрин Майерса).
Как работают гидразоны SAMP и амиды псевдоэфедрина
- SAMP — (S)-1-амино-2-(метоксиметил)пирролидин из L-пролина; с кетоном он даёт гидразон, LDA — азаенолят, в котором литий хелатирован группой OMe; R–X подходит с одной грани.
- Снятие: озонолиз или \(\ce{CH3I}\), затем \(\ce{H3O+}\) → α-замещённый кетон одним энантиомером; RAMP (из D-пролина) даёт другой энантиомер.
- Майерс: кислота → амид (1S,2S)-псевдоэфедрина; LDA и LiCl → енолят; R–X → алкилированный амид; гидролиз → α-замещённая кислота, восстановление → спирт, RLi → кетон.
- Хорошая вспомогательная группа легко присоединяется, снимается без рацемизации нового центра и возвращается.
Примеры
1. Циклогексанон + SAMP → гидразон → LDA, \(\ce{CH3I}\) → \(\ce{O3}\) → один энантиомер 2-метилциклогексанона (пример из пособия Сальникова).
2. Пропановая кислота → амид псевдоэфедрина → LDA, LiCl, BnBr → \(\ce{H2SO4}\), t → 2-метил-3-фенилпропановая кислота одним энантиомером.
errorХелат задаёт грань
Во всех трёх методах металл связывает два гетероатома (два O у Эванса, N и OMe у Эндерса, два O у Майерса) и делает енолят жёстким — поэтому одна грань надёжно закрыта.
edit_noteПопробуйте сами
Что даст RAMP вместо SAMP в опыте с циклогексаноном?
expand_moreПоказать решение
Другой энантиомер 2-метилциклогексанона.
push_pinГлавное
Хиральная вспомогательная группа — энантиомерно чистый фрагмент, который временно присоединяют к субстрату, чтобы реакция шла диастереоселективно, а затем снимают и возвращают. Диастереомеры разделимы обычными методами; ee продукта после снятия группы равен de реакции, умноженному на ee самой группы. Эванс: N-ацилоксазолидинон (из L-валина или L-фенилаланина) + LDA или NaHMDS → Z-енолят, хелатированный металлом; заместитель при C4 закрывает одну грань, электрофил подходит с противоположной; снятие: LiOH/\(\ce{H2O2}\) → кислота, \(\ce{LiBH4}\) → спирт. Порядок введения групп определяет конфигурацию: (S)-4-бензил-3-пропионилоксазолидинон + BnBr → (R)-2-метил-3-фенилпропановая кислота, а 3-фенилпропаноил + \(\ce{CH3I}\) — (S)-кислота. Эндерс: гидразоны SAMP/RAMP (из пролина) → LDA, R–X → озонолиз → α-замещённый кетон. Майерс: амиды псевдоэфедрина + LDA/LiCl, R–X → кислоты, спирты, кетоны. Цена метода — две лишние стадии и стехиометрическое количество хирального вещества.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.