Синтез из хирального пула
Что есть в хиральном пуле
Природа синтезирует большинство хиральных веществ одним энантиомером. Химику остаётся взять готовый стереоцентр.
Как выбрать предшественника из хирального пула
- Выпишите стереоцентры мишени и функциональные группы при них.
- Найдите природное вещество с тем же фрагментом: α-аминокислоты, гидроксикислоты ((S)-молочная, (S)-яблочная, (R,R)-винная), сахара (D-глюкоза, D-маннит), терпены.
- Проверьте, хватает ли стереоцентров и нужна ли их инверсия: недоступный в природе энантиомер часто получают из природного через обращение (\(S_N2\), Мицунобу).
- Пул питает и другие методы: L-валин → оксазолидинон Эванса, L-пролин → катализатор CBS и SAMP, винная кислота → DET для Шарплесса, α-пинен → Ipc₂BH, хинин → лиганды AD-mix.
Примеры
1. 1,2:5,6-Ди-O-изопропилиден-D-маннит + \(\ce{NaIO4}\) → две молекулы (R)-2,3-O-изопропилиденглицеринового альдегида: из одной молекулы — два одинаковых хиральных блока.
2. L-Валин + \(\ce{LiAlH4}\) → (S)-валинол; + диэтилкарбонат → (S)-4-изопропилоксазолидин-2-он (вспомогательная группа Эванса).
errorL не всегда S
У L-цистеина заместитель \(\ce{CH2SH}\) старше группы COOH (сера тяжелее кислорода), и его дескриптор R, хотя пространственное строение то же, что у других L-аминокислот.
edit_noteПопробуйте сами
Сколько стереоцентров у (−)-ментола?
expand_moreПоказать решение
Три: (1R,2S,5R).
Как не потерять стереоцентр
Стереоцентр из пула ценен, пока его не тронули. На каждой стадии проверяйте: какие связи у стереоцентра рвутся?
Как проследить стереоцентр по стадиям
- Связи стереоцентра не рвутся → конфигурация сохраняется (восстановление COOH → \(\ce{CH2OH}\), защита OH, реакции соседних групп).
- \(S_N2\) у стереоцентра (тозилат + нуклеофил, Мицунобу) → обращение.
- Два обращения подряд → сохранение.
- Дескриптор R/S может смениться без изменения геометрии — если меняется старшинство заместителей; стереоцентр исчезает, если две группы при нём стали одинаковыми.
- Опасен кислый α-H рядом с C=O: основание или кислота рацемизуют стереоцентр через плоский енол или енолят.
Примеры
1. Метил-(S)-лактат → TBS-защита OH → \(\ce{DIBAL-H}\) → альдегид: связи стереоцентра не рвались, конфигурация сохранена.
2. (S)-Этиллактат + \(\ce{PPh3}\), DEAD, \(\ce{PhCOOH}\) (Мицунобу) → (R)-бензоат: обращение.
errorКислый α-водород
Производные молочной кислоты и аминокислот с группой C=O рядом со стереоцентром рацемизуются в сильной щёлочи: енолят плоский.
edit_noteПопробуйте сами
Что получится из (R)-бутан-2-ола по Мицунобу с бензойной кислотой и последующим гидролизом эфира?
expand_moreПоказать решение
(S)-Бутан-2-ол: одно обращение.
push_pinГлавное
Хиральный пул — дешёвые природные вещества одним энантиомером: L-аминокислоты, D-сахара (D-глюкоза, D-маннит), (S)-молочная и (S)-яблочная кислоты, (R,R)-винная кислота, терпены ((−)-ментол, (+)-камфора, α-пинен), алкалоиды (хинин). Стратегия: найти в мишени фрагмент со стереоцентром природного вещества и провести синтез так, чтобы центр не затрагивался (сохранение конфигурации) либо затрагивался предсказуемо (\(S_N2\), Мицунобу — обращение; два обращения подряд — сохранение). Дескриптор R/S может смениться и без изменения геометрии, если меняется старшинство заместителей; стереоцентр может и исчезнуть, если две группы при нём стали одинаковыми. Кислый α-H рядом с C=O грозит рацемизацией. Пул питает и другие методы: L-валин → оксазолидинон Эванса, L-пролин → CBS и SAMP, винная кислота → DET, α-пинен → Ipc₂BH, хинин → лиганды AD-mix.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.