Синтез из хирального пула
Что есть в хиральном пуле
linkОпора
- Урок 402. Определение энантиомерного состава — хиральная хроматография, эфиры Мошера, ee по вращению
Природа синтезирует большинство хиральных веществ одним энантиомером. Химику остаётся взять готовый стереоцентр из такого вещества и не расщеплять рацемат, как в уроке 403. Набор доступных природных энантиомерно чистых веществ называют хиральным пулом.
Как выбрать предшественника из хирального пула
- Выпишите стереоцентры мишени и функциональные группы при них.
- Найдите природное вещество с тем же фрагментом: α-аминокислоты, гидроксикислоты ((S)-молочная, (S)-яблочная, (R,R)-винная), сахара (D-глюкоза, D-маннит) или терпены.
- Проверьте, хватает ли стереоцентров и нужна ли их инверсия: недоступный в природе энантиомер часто получают из природного обращением конфигурации (\(S_N2\), реакция Мицунобу).
- Хиральный пул питает и другие методы: L-валин даёт оксазолидинон Эванса, L-пролин — катализатор CBS и SAMP, винная кислота — DET для Шарплесса, α-пинен — Ipc₂BH, хинин — лиганды AD-mix.
Примеры
1. Глицериновый альдегид из маннита. 1,2:5,6-Ди-O-изопропилиден-D-маннит с \(\ce{NaIO4}\) даёт две молекулы (R)-2,3-O-изопропилиденглицеринового альдегида: из одной молекулы получаются два одинаковых хиральных блока.
2. Триол из яблочной кислоты. (S)-Яблочная кислота \(\ce{HOOCCH2CH(OH)COOH}\) восстанавливается бораном до (S)-бутан-1,2,4-триола: связи стереоцентра не рвутся, и порядок старшинства заместителей при нём сохраняется.
errorL не всегда S
У L-цистеина заместитель \(\ce{CH2SH}\) старше группы COOH (сера тяжелее кислорода), и его дескриптор R, хотя пространственное строение то же, что у других L-аминокислот.
edit_noteПопробуйте сами
Почему из одной молекулы D-маннита получаются две одинаковые молекулы альдегида?
expand_moreПоказать решение
Молекула D-маннита C2-симметрична: периодат разрезает её по центральной связи C3–C4 на две одинаковые половины.
Как не потерять стереоцентр
Стереоцентр из хирального пула ценен, пока его не тронули. На каждой стадии синтеза проверяйте, рвутся ли связи у стереоцентра, и вспоминайте стереохимию \(S_N2\) (урок 85) и реакции Мицунобу (урок 206).
Как проследить стереоцентр по стадиям
- Если связи стереоцентра не рвутся (восстановление COOH до \(\ce{CH2OH}\), защита OH, реакции соседних групп), конфигурация сохраняется.
- \(S_N2\)-замещение у стереоцентра (тозилат и нуклеофил, реакция Мицунобу) обращает конфигурацию.
- Два обращения подряд возвращают исходную конфигурацию.
- Дескриптор R/S может смениться без изменения геометрии, если меняется старшинство заместителей; стереоцентр исчезает, если две группы при нём становятся одинаковыми.
- Опасен кислый атом водорода рядом с группой C=O: основание или кислота рацемизуют стереоцентр через плоский енол или енолят.
Примеры
1. Защита и восстановление. Метил-(S)-лактат \(\ce{CH3CH(OH)COOCH3}\) защищают силильной группой TBS, а затем DIBAL-H восстанавливает сложный эфир до альдегида \(\ce{CH3CH(OTBS)CHO}\): связи стереоцентра не рвутся, и конфигурация сохраняется.
2. Обращение по Мицунобу. (S)-Октан-2-ол с \(\ce{PPh3}\), DEAD и бензойной кислотой даёт (R)-октан-2-илбензоат — происходит обращение конфигурации (уравнение выше). Гидролиз этого эфира даёт (R)-октан-2-ол, энантиомер исходного спирта.
errorРеакция Мицунобу не идёт у третичного атома
Реакция Мицунобу идёт по механизму \(S_N2\), поэтому у третичного стереоцентра она невозможна, а у пространственно затруднённых вторичных спиртов идёт медленно.
edit_noteПопробуйте сами
Почему защита группы OH силильной группой не меняет конфигурацию стереоцентра?
expand_moreПоказать решение
Связь C–O стереоцентра не рвётся: атом кремния присоединяется к атому кислорода.
push_pinГлавное
Хиральный пул — дешёвые природные вещества одним энантиомером: L-аминокислоты, D-сахара (D-глюкоза, D-маннит), (S)-молочная и (S)-яблочная кислоты, (R,R)-винная кислота, терпены ((−)-ментол, (+)-камфора, α-пинен), алкалоиды (хинин). Стратегия: найти в мишени фрагмент со стереоцентром природного вещества и провести синтез так, чтобы центр не затрагивался (сохранение конфигурации) либо затрагивался предсказуемо (\(S_N2\), Мицунобу — обращение; два обращения подряд — сохранение). Дескриптор R/S может смениться и без изменения геометрии, если меняется старшинство заместителей; стереоцентр может и исчезнуть, если две группы при нём стали одинаковыми. Кислый α-H рядом с C=O грозит рацемизацией. Пул питает и другие методы: L-валин → оксазолидинон Эванса, L-пролин → CBS и SAMP, винная кислота → DET, α-пинен → Ipc₂BH, хинин → лиганды AD-mix.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.