Индол: синтез Фишера и реакции
Синтез Фишера
Синтез Фишера — самый известный путь к индолам: кольцо собирается из фенилгидразина и кетона при нагревании с кислотой.
Как получить индол по Фишеру
- Фенилгидразин + кетон или альдегид → фенилгидразон (его часто не выделяют).
- Кислота: фенилгидразон → енгидразин → [3,3]-сигматропный сдвиг (рвётся связь N–N, образуется связь C–C с орто-атомом) → ароматизация → аминаль → уход \(\ce{NH3}\) → индол.
- Раскладка: N1 — азот, связанный с арилом; C2 — бывший атом C=O со своим заместителем; C3 — α-атом кетона со своими заместителями; бензольное кольцо — от фенилгидразина.
- Несимметричный кетон: в сильной кислоте енгидразин образуется в сторону более замещённого α-атома.
- Заместитель в пара-положении фенилгидразина окажется в C5 индола, в орто — в C7.
Примеры
1. Фенилгидразон ацетона + \(\ce{ZnCl2}\), нагревание → 2-метилиндол.
2. Фенилгидразин + ацетофенон → 2-фенилиндол.
3. Фенилгидразин + пировиноградная кислота → индол-2-карбоновая кислота → нагревание, −\(\ce{CO2}\) → индол.
errorБывший карбонил — это C2
Атом C=O кетона становится C2, а не C3: заместитель при карбониле — в положении 2, заместитель у α-атома — в положении 3. Циклогексанон даёт 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол: оба атома входят в новое кольцо.
edit_noteПопробуйте сами
Какой индол даст фенилгидразин с пропаналем?
expand_moreПоказать решение
3-Метилиндол (скатол): атом C=O альдегида становится C2 с атомом H, метил α-атома — в C3.
Реакции индола
Индол — пиррол, сочленённый с бензолом. Но электрофил атакует его не в C2, как пиррол, а в C3.
Как предсказать реакцию индола
- Электрофил атакует C3: положительный заряд катиона стабилизирует азот, и бензольное кольцо остаётся ароматическим. При атаке в C2 азот мог бы стабилизировать заряд только ценой разрушения бензольного секстета.
- Реакции: \(\ce{POCl3}\) и ДМФА → индол-3-карбальдегид; HCHO, \(\ce{Me2NH}\), AcOH → грамин (3-диметиламинометилиндол); NBS → 3-броминдол; бензоилнитрат → 3-нитроиндол.
- Если C3 занят, электрофил атакует C3 и мигрирует в C2 (или атакует C2 напрямую).
- N–H индола кислая (\(pK_a\) 16,2): NaH в ДМФА, затем RX → 1-алкилиндол; индолилмагнийгалогенид с RX алкилируется по C3.
Примеры
1. Индол + \(\ce{POCl3}\), ДМФА; затем вода → индол-3-карбальдегид.
2. Индол + HCHO, \(\ce{Me2NH}\), AcOH → грамин. Четвертичная соль грамина — удобный электрофил: группа \(\ce{NMe3+}\) замещается цианидом, малонатом.
3. Индол + NaH (ДМФА), затем \(\ce{CH3I}\) → 1-метилиндол.
errorИндол — не пиррол
В пирроле электрофил идёт в C2, в индоле — в C3: иначе пришлось бы нарушить ароматичность бензольного кольца.
edit_noteПопробуйте сами
Что даёт 1-метилиндол с \(\ce{POCl3}\) и ДМФА, затем с водой?
expand_moreПоказать решение
1-Метилиндол-3-карбальдегид.
push_pinГлавное
Синтез Фишера: фенилгидразин + альдегид или кетон → фенилгидразон; кислота (\(\ce{ZnCl2}\), полифосфорная, \(\ce{H2SO4}\), AcOH) переводит его в енгидразин, [3,3]-сигматропный сдвиг рвёт связь N–N и создаёт связь C–C с орто-атомом кольца, затем ароматизация, замыкание пятичленного цикла (аминаль) и уход \(\ce{NH3}\). Атом C=O кетона становится C2, α-атом — C3; если у α-атома только один H, получается 3H-индол (индоленин). Несимметричный кетон в сильной кислоте даёт более замещённый енгидразин. Индол из ацетальдегида так почти не получается: берут пировиноградную кислоту и декарбоксилируют индол-2-карбоновую кислоту. Индол замещается в C3 — катион сохраняет бензольное кольцо: Вильсмайер → индол-3-карбальдегид, Манних → грамин, NBS → 3-броминдол; N–H кислая (\(pK_a\) 16,2): соль натрия в ДМФА алкилируется по азоту, индолилмагнийгалогенид — по C3.
Закрепите теорию: 9 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.