Индол: синтез Фишера и реакции
Синтез Фишера
linkОпора
- Урок 354. Реакции фурана, пиррола и тиофена — предсказывать место электрофильного замещения
- Урок 239. Оксимы, гидразоны, семикарбазоны — получать производные карбонильных соединений
Индол — пиррол, сочленённый с бензольным кольцом; его ядро входит в триптофан, серотонин и многие алкалоиды. Самый известный путь к индолам — синтез Фишера: фенилгидразон (урок 239) при нагревании с кислотой перестраивается и замыкает пятичленное кольцо. Ключевая стадия — [3,3]-сигматропный сдвиг, такой же, как в перегруппировке Кляйзена (урок 228).
Как получить индол по Фишеру
- Фенилгидразин с кетоном или альдегидом даёт фенилгидразон; его часто не выделяют.
- В кислоте фенилгидразон превращается в енгидразин, а [3,3]-сигматропный сдвиг разрывает связь N–N и образует связь C–C с орто-атомом кольца. Затем кольцо ароматизуется, аминогруппа замыкает аминаль, и отщепление аммиака даёт индол.
- Атом N1 — азот, связанный с арилом; C2 — бывший карбонильный атом со своим заместителем; C3 — α-атом кетона со своими заместителями, а бензольное кольцо приходит от фенилгидразина.
- Несимметричный кетон в сильной кислоте даёт енгидразин в сторону более замещённого α-атома.
- Заместитель в пара-положении фенилгидразина окажется в положении 5 индола, а в орто-положении — в положении 7.
Примеры
1. 2-Фенилиндол. Фенилгидразин с ацетофеноном в полифосфорной кислоте даёт 2-фенилиндол: фенил при карбонильном атоме оказывается в положении 2.
2. Незамещённый индол. Фенилгидразин с пировиноградной кислотой даёт индол-2-карбоновую кислоту, которая при нагревании теряет \(\ce{CO2}\) и превращается в индол.
errorБывший карбонил — это C2
Карбонильный атом кетона становится атомом C2, а не C3: заместитель при карбонильной группе оказывается в положении 2, а заместитель у α-атома — в положении 3. Циклогексанон даёт 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол: оба атома входят в новое кольцо.
edit_noteПопробуйте сами
Какой индол даст фенилгидразин с пропаналем?
expand_moreПоказать решение
3-Метилиндол (скатол): карбонильный атом альдегида становится атомом C2 с атомом водорода, а метил α-атома — заместителем у C3.
Реакции индола
Индол — пиррол, сочленённый с бензолом, но электрофил атакует его не в C2, как пиррол (урок 354), а в C3. Причина в том, что при атаке в C3 бензольное кольцо остаётся ароматическим. Связь N–H индола тоже кислая, и его анион алкилируется по азоту или по C3 в зависимости от противоиона.
Как предсказать реакцию индола
- Электрофил атакует C3: положительный заряд катиона стабилизирует азот, а бензольное кольцо остаётся ароматическим. При атаке в C2 азот мог бы стабилизировать заряд только ценой разрушения бензольного секстета.
- Так идут реакция Вильсмайера (\(\ce{POCl3}\) и ДМФА дают индол-3-карбальдегид), реакция Манниха (формальдегид, диметиламин и уксусная кислота дают грамин), бромирование NBS (3-броминдол) и нитрование бензоилнитратом (3-нитроиндол).
- Если C3 занят, электрофил атакует C3 и затем мигрирует в C2 или атакует C2 напрямую.
- Связь N–H индола кислая (\(pK_a\) 16,2): гидрид натрия в ДМФА и алкилгалогенид дают 1-алкилиндол, а индолилмагнийгалогенид алкилируется по C3.
Примеры
1. Алкилирование по азоту. Индол с гидридом натрия в ДМФА, а затем с иодметаном даёт 1-метилиндол.
2. Ацилирование в C3. Индол с оксалилхлоридом без катализатора даёт (индол-3-ил)глиоксилилхлорид — первую стадию синтеза триптаминов.
errorИндол — не пиррол
В пирроле электрофил идёт в положение 2, а в индоле — в положение 3: иначе пришлось бы нарушить ароматичность бензольного кольца.
edit_noteПопробуйте сами
В какое положение войдёт бром при реакции 3-метилиндола с NBS?
expand_moreПоказать решение
В положение 2: положение 3 занято, и электрофил атакует C2 напрямую или после миграции от C3.
push_pinГлавное
Синтез Фишера: фенилгидразин + альдегид или кетон → фенилгидразон; кислота (\(\ce{ZnCl2}\), полифосфорная, \(\ce{H2SO4}\), AcOH) переводит его в енгидразин, [3,3]-сигматропный сдвиг рвёт связь N–N и создаёт связь C–C с орто-атомом кольца, затем ароматизация, замыкание пятичленного цикла (аминаль) и уход \(\ce{NH3}\). Атом C=O кетона становится C2, α-атом — C3; если у α-атома только один H, получается 3H-индол (индоленин). Несимметричный кетон в сильной кислоте даёт более замещённый енгидразин. Индол из ацетальдегида так почти не получается: берут пировиноградную кислоту и декарбоксилируют индол-2-карбоновую кислоту. Индол замещается в C3 — катион сохраняет бензольное кольцо: Вильсмайер → индол-3-карбальдегид, Манних → грамин, NBS → 3-броминдол; N–H кислая (\(pK_a\) 16,2): соль натрия в ДМФА алкилируется по азоту, индолилмагнийгалогенид — по C3.
Закрепите теорию: 9 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.