Азолы

Основность, кислотность и таутомерия

Второй гетероатом делает азолы непохожими на пиррол: у них есть основный азот, а N–H становится кислее.

Как сравнить азолы

1. Найдите азот пиридинового типа (без H, пара в плоскости) — основный центр; азот пиррольного типа (N–H), кислород и сера отдают пару в секстет.
2. Основность: имидазол — самый сильный (катион симметричен: заряд делят два азота); соседний гетероатом (1,2-азолы) и кислород снижают основность.
3. Кислотность N–H растёт с числом атомов азота: пиррол 17,5 → имидазол 14,5 → 1,2,4-триазол 10 → тетразол 4,9.
4. Таутомерия: в NH-азолах водород переходит между атомами азота, поэтому 4- и 5-замещённые имидазолы (3- и 5-замещённые пиразолы) — одно вещество. Заместитель у азота «замораживает» таутомер.

пиразол (1,2)

имидазол (1,3)

изоксазол (1,2)

оксазол (1,3)

изотиазол (1,2)

тиазол (1,3)

1,2,3-триазол

тетразол

Примеры

1. Гистидин: имидазольное кольцо (\(pK_{aH}\) около 6) при pH 7 частично протонировано, поэтому гистидин переносит протоны в активных центрах ферментов.

2. 4-Метилимидазол и 5-метилимидазол переходят друг в друга переносом H между атомами азота — это одно вещество, 4(5)-метилимидазол. А 1,4- и 1,5-диметилимидазолы — разные вещества.

3. Тиамин (витамин B₁) содержит тиазолиевое кольцо: связь C2–H между S и N⁺ кислая, и образующийся илид катализирует декарбоксилирование пирувата.

Синтезы и реакции азолов

Азолы собирают из «половинок», как и пирролы, — только второй гетероатом приходит вместе с азотом.

Как получить азол

1. 1,2-Азолы: 1,3-дикетон + гидразин → пиразол; + гидроксиламин → изоксазол; β-кетоэфир + гидразин → пиразолон.
2. Тиазол (Ганч): α-галогенкетон + тиоамид (с тиомочевиной — 2-аминотиазол). Сера атакует атом C–Hal, азот — карбонил: C2 — от тиоамида, C4 — от карбонила кетона.
3. Оксазол (Робинсон — Габриэль): 2-ациламинокетон + \(\ce{POCl3}\) или \(\ce{H2SO4}\) — аналог синтеза Пааля — Кнорра для 1,3-азолов. Имидазол — из α-галогенкетона и амидина.
4. 1,2,3-Триазол: азид + концевой алкин с катализатором Cu(I) — только 1,4-изомер («клик»-реакция).
5. Тетразол: нитрил + \(\ce{NaN3}\) (\(\ce{ZnBr2}\) или \(\ce{NH4Cl}\)).
6. Электрофильное замещение: пиразол — в C4, имидазол — в C4(5), тиазол — в C5; реакции медленнее, чем у пиррола: азот пиридинового типа оттягивает электроны.

Примеры

1. Ацетилацетон + гидразин → 3,5-диметилпиразол; + гидроксиламин → 3,5-диметилизоксазол.

2. Хлорацетон + тиоацетамид → 2,4-диметилтиазол.

3. Бензилазид + фенилацетилен (\(\ce{CuSO4}\), аскорбат натрия) → 1-бензил-4-фенил-1,2,3-триазол.

4. Ацетоуксусный эфир + фенилгидразин → 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он (эдаравон); его N-метилирование даёт антипирин.