Азолы

Основность, кислотность и таутомерия

Второй гетероатом делает азолы непохожими на пиррол (урок 351). У них есть основный азот пиридинового типа (урок 299), пара которого лежит в плоскости кольца и не входит в секстет. А связь N–H становится тем кислее, чем больше атомов азота в кольце.

Как сравнить азолы

1. Найдите азот пиридинового типа (без атома H, пара в плоскости кольца) — это основный центр. Азот пиррольного типа (N–H), кислород и сера отдают пару в секстет.
2. Сильнее всех основание имидазол: в его катионе заряд делят два одинаковых атома азота. Соседний гетероатом (в 1,2-азолах) и кислород снижают основность.
3. Кислотность связи N–H растёт с числом атомов азота: у пиррола \(pK_a\) 17,5, у имидазола 14,5, у 1,2,4-триазола 10, у тетразола 4,9.
4. В NH-азолах атом водорода переходит между атомами азота (таутомерия), поэтому 4- и 5-замещённые имидазолы, как и 3- и 5-замещённые пиразолы, — одно вещество. Заместитель у азота закрепляет таутомер.

пиразол (1,2)

имидазол (1,3)

изоксазол (1,2)

оксазол (1,3)

изотиазол (1,2)

тиазол (1,3)

1,2,3-триазол

тетразол

Примеры

1. Гистидин. Имидазольное кольцо гистидина (\(pK_{aH}\) около 6) при pH 7 частично протонировано, поэтому гистидин переносит протоны в активных центрах ферментов.

гистидин

2. Таутомерия. 4-Метилимидазол и 5-метилимидазол переходят друг в друга переносом атома водорода между атомами азота, поэтому это одно вещество — 4(5)-метилимидазол. А 1,4- и 1,5-диметилимидазолы — разные вещества.

4-метилимидазол

5-метилимидазол

1,4-диметилимидазол

1,5-диметилимидазол

3. Тиамин. Тиамин (витамин B₁) содержит тиазолиевое кольцо \(\ce{C3H3NS+}\): связь C2–H между атомами серы и азота кислая, и образующийся илид катализирует декарбоксилирование пирувата.

Синтезы и реакции азолов

Азолы собирают из двух половинок, как пирролы в уроке 353, только второй гетероатом приходит вместе с азотом в одном реагенте: гидразине, гидроксиламине, тиоамиде или амидине. Отдельно стоят 1,2,3-триазолы и тетразолы: их получают циклоприсоединением азидов. Электрофильное замещение у азолов идёт медленнее, чем у пиррола, потому что азот пиридинового типа оттягивает электроны.

Как получить азол

1. 1,2-Азолы получают из 1,3-дикетона: с гидразином он даёт пиразол, с гидроксиламином — изоксазол, а β-кетоэфир с гидразином — пиразолон.
2. Тиазол (по Ганчу) собирают из α-галогенкетона и тиоамида, а с тиомочевиной получается 2-аминотиазол. Сера атакует атом C–Hal, азот — карбонильную группу: C2 приходит от тиоамида, C4 — от карбонильного атома кетона.
3. Оксазол получают по Робинсону — Габриэлю из 2-ациламинокетона и \(\ce{POCl3}\) или \(\ce{H2SO4}\) (аналог синтеза Пааля — Кнорра для 1,3-азолов), а имидазол — из α-галогенкетона и амидина.
4. 1,2,3-Триазол получают из азида и концевого алкина с катализатором Cu(I); образуется только 1,4-изомер («клик»-реакция).
5. Тетразол получают из нитрила и азида натрия (\(\ce{ZnBr2}\) или \(\ce{NH4Cl}\)).
6. Электрофильное замещение идёт у пиразола в C4, у имидазола — в C4(5), у тиазола — в C5.

Примеры

1. Пиразолон. Ацетоуксусный эфир с фенилгидразином даёт 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он (эдаравон); его N-метилирование даёт антипирин.

2. Оксазол. N-(2-Оксо-2-фенилэтил)бензамид в концентрированной серной кислоте замыкается в 2,5-дифенилоксазол: ацильная группа амида становится атомом C2.