Пятичленные гетероциклы: строение и ароматичность

Зачем изучать гетероциклы

Гетероциклами называют циклические соединения, в кольце которых, кроме атомов углерода, есть атомы азота, кислорода или серы. Это самый большой класс органических веществ: гетероциклы составляют больше половины всех известных соединений и основу большинства лекарств. Пиррольные кольца входят в гемоглобин и хлорофилл, индол — в аминокислоту триптофан и серотонин, пиридин — в витамин B₆ и никотин, пиримидины и пурины — в ДНК и РНК.

никотин: пиридин и пирролидин

серотонин: индол

кофеин: пурин

Гетероатом меняет свойства кольца. В пирроле, фуране и тиофене пара гетероатома входит в ароматический секстет, и кольцо становится богаче электронами, чем бензол: электрофилы замещают в нём водород в мягких условиях. В пиридине пара азота остаётся вне секстета, и кольцо, наоборот, обеднено электронами: оно трудно реагирует с электрофилами, зато легко — с нуклеофилами. В этой теме мы научимся предсказывать реакции гетероциклов по их электронному строению и собирать кольца из простых предшественников.

Как построена эта тема

Уроки 351–354 посвящены пятичленным гетероциклам с одним гетероатомом — пирролу, фурану и тиофену: их строению, синтезам Пааля — Кнорра, Кнорра, Ганча и Файста — Бенари и реакциям. В уроке 355 мы разберём индол и синтез Фишера, в уроке 356 — азолы с двумя и более гетероатомами. Уроки 357–359 посвящены пиридину: его строению, синтезу Ганча и реакциям с электрофилами и нуклеофилами. В уроке 360 мы получим хинолины и изохинолины, в уроке 361 — пиримидины и пурины, а урок 362 — практикум по всей теме.

Электронный избыток и ароматичность

Пиррол, фуран и тиофен ароматичны (урок 174), но устроены иначе, чем бензол. Шесть π-электронов приходятся у них на пять атомов кольца, и два из этих электронов даёт гетероатом. Поэтому кольцо богаче электронами, чем бензол, а ароматичность зависит от того, насколько легко гетероатом отдаёт свою пару.

Как оценить пятичленный гетероцикл

1. Посчитайте π-электроны: две двойные связи дают четыре электрона, а одна пара гетероатома — ещё два, всего шесть. Вторая пара кислорода или серы лежит в плоскости кольца и в секстет не входит.
2. Нарисуйте резонансные структуры: гетероатом отдаёт пару в кольцо, и отрицательный заряд появляется на атомах углерода. Кольцо π-избыточное, то есть богаче электронами, чем бензол.
3. Сравните электроотрицательность гетероатомов: O (3,4) > N (3,0) > S (2,6). Чем легче гетероатом отдаёт пару, тем выше ароматичность.
4. Смещение пары в кольцо видно по дипольному моменту: у пиррола он направлен от азота к кольцу, а у насыщенного пирролидина — к азоту.

Примеры

1. Пиррол. В пирроле \(\ce{C4H4NH}\) четыре π-электрона дают две связи C=C и ещё два — атом азота. Избыточный отрицательный заряд распределяется по атомам углерода кольца (рисунок выше).

2. Фуран. Кислород удерживает пару крепче азота и серы, поэтому у фурана \(\ce{C4H4O}\) самая низкая энергия резонанса (67 кДж/моль). Он легко вступает в реакции присоединения, теряя ароматичность.

3. Тиофен. Тиофен \(\ce{C4H4S}\) (122 кДж/моль) по ароматичности ближе всех к бензолу. Он кипит при 84 °C (бензол — при 80 °C) и вместе с бензолом выделяется из каменноугольной смолы.

пиррол: 90

фуран: 67

тиофен: 122

Кислотность, основность и устойчивость к кислотам

Пара азота пиррола занята в ароматическом секстете, поэтому пиррол — очень слабое основание. Зато связь N–H заметно кислая: анион пиррола тоже ароматичен. А фуран и пиррол боятся сильных кислот, которые разрушают их кольцо.

Как оценить кислотно-основные свойства

1. Связь N–H пиррола — кислота (\(pK_a\) 17,5, в ДМСО 23), потому что анион ароматичен. Его получают действием NaH, KOH в ДМСО, бутиллития или реактива Гриньяра.
2. Анион пиррола — амбидентный нуклеофил: калиевая или натриевая соль в ДМСО или ДМФА алкилируется по азоту, а магниевая соль в эфире — по C2.
3. Как основание пиррол очень слаб (\(pK_{aH}\) −3,8): протон присоединяется к C2, и катион сопряжён с азотом (иминиевый ион). Протонирование азота разрушило бы секстет.
4. В концентрированных кислотах фуран и пиррол полимеризуются, а фуран в разбавленной кислоте при нагревании раскрывается в 1,4-дикарбонильное соединение (реакция, обратная синтезу Пааля — Кнорра). Тиофен к кислотам устойчив.

Примеры

1. Алкилирование по азоту. Пиррол с гидроксидом калия в ДМСО даёт пирролид калия, а иодметан алкилирует его по азоту: образуется 1-метилпиррол.

2. Алкилирование по углероду. С метилмагнийиодидом пиррол образует пирролилмагнийиодид, который иодметан при 0 °C алкилирует в основном по C2 (задача Сальникова Д.16.2).

3. Раскрытие фурана. 2,5-Диметилфуран при нагревании с разбавленной кислотой присоединяет воду и раскрывается в гексан-2,5-дион.