Синтез Пааля — Кнорра

Три гетероцикла из одного дикетона

Синтез Пааля — Кнорра — самый прямой путь к пятичленным гетероциклам: всё, что нужно, — две группы C=O в положении 1,4.

Как получить гетероцикл по Паалю — Кнорру

1. Найдите в исходном веществе две группы C=O в положении 1,4.
2. Выберите реагент: кислота (TsOH, \(\ce{H2SO4}\), \(\ce{P2O5}\)) — фуран; \(\ce{NH3}\), \(\ce{NH4OAc}\), \(\ce{(NH4)2CO3}\) или первичный амин — пиррол; \(\ce{P4S10}\) или реагент Лавессона — тиофен.
3. Карбонильные атомы станут C2 и C5 вместе со своими заместителями, атомы между ними — C3 и C4; гетероатом замкнёт кольцо.
4. Азот первичного амина входит в кольцо вместе со своим заместителем: получается 1-замещённый пиррол.

Примеры

1. Гексан-2,5-дион + \(\ce{CH3NH2}\) (AcOH) → 1,2,5-триметилпиррол; с TsOH — 2,5-диметилфуран; с \(\ce{P4S10}\) — 2,5-диметилтиофен.

2. 3-Метилгексан-2,5-дион + \(\ce{NH4OAc}\) → 2,3,5-триметилпиррол.

Механизм и ретросинтез

Чтобы спланировать синтез, пятичленный гетероцикл мысленно «раскрывают» обратно в 1,4-дикетон.

Как найти 1,4-дикетон для заданного гетероцикла

1. Отметьте гетероатом и два соседних атома углерода (C2 и C5) — это бывшие карбонильные атомы.
2. «Разрежьте» связи гетероатом–C2 и гетероатом–C5 и поставьте на C2 и C5 группы C=O: получится 1,4-дикарбонильное соединение.
3. Соберите его: ацетоуксусный эфир + α-галогенкетон (затем гидролиз и декарбоксилирование), енамин + α-галогенкетон или реакция Штеттера (альдегид + енон, тиазолиевый катализатор).
4. Механизм (пиррол): амин присоединяется к одной группе C=O (полуаминаль), азот атакует вторую (циклический 2,5-дигидроксипирролидин), затем две дегидратации дают ароматический пиррол.

Примеры

1. 1,2,5-Триметилпиррол ⇐ гексан-2,5-дион + метиламин (верхний ряд рисунка: циклический полуаминаль).

2. 3,4-Диэтил-2,5-диметилфуран ⇐ 3,4-диэтилгексан-2,5-дион + TsOH.

3. Гексан-2,5-дион ⇐ ацетоуксусный эфир + хлорацетон (EtONa), затем \(\ce{H3O+}\), \(t\).