Реакции Аппеля и Мицунобу

Аппель: спирт → галогенид

Группа OH — плохая уходящая группа (урок 90): гидроксид-ион — сильное основание, и связь C–OH сама по себе не разрывается. Чтобы заместить группу OH, её сначала превращают в хорошую уходящую группу. В реакции Аппеля это делает трифенилфосфин: кислород спирта связывается с фосфором, а затем галогенид-ион замещает его по механизму \(S_N2\) с обращением конфигурации (урок 84). Условия нейтральные, поэтому, в отличие от реакции с HBr, карбокатион не образуется и перегруппировок нет.

Как провести реакцию Аппеля

1. Трифенилфосфин реагирует с тетрабромметаном (или тетрахлорметаном), и образуется галогенфосфониевая соль.
2. Спирт атакует фосфор, и образуется алкоксифосфониевый ион \(\ce{R-O-P+Ph3}\): группа OH превращается в очень хорошую уходящую группу.
3. Галогенид-ион атакует атом углерода по механизму \(S_N2\), и получается галогеналкан с обращённой конфигурацией. Уходит трифенилфосфиноксид \(\ce{Ph3P=O}\): движущая сила реакции — образование прочной связи P=O.
4. Условия нейтральные: карбокатион не образуется, и перегруппировок нет.

Примеры

1. Обращение конфигурации. (R)-Октан-2-ол по Аппелю превращается в (S)-2-бромоктан: бромид-ион атакует атом углерода с тыла (вторая строка рисунка). Состав меняется так: \(\ce{C6H13CH(OH)CH3 -> C6H13CHBrCH3}\).

2. Аллильный спирт без перемещения двойной связи. Гераниол с тетрахлорметаном и трифенилфосфином даёт геранилхлорид: аллильный карбокатион не образуется, поэтому двойная связь остаётся на месте.

Мицунобу: обращение конфигурации спирта

В реакции Аппеля из первой части урока группа OH замещается галогеном с обращением конфигурации. Реакция Мицунобу использует тот же приём, но нуклеофилом служит анион кислоты, например карбоновой. Если затем гидролизовать образовавшийся сложный эфир, получится исходный спирт с обращённой конфигурацией: так один энантиомер спирта превращают в другой.

Как провести реакцию Мицунобу

1. Трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат (DEAD) активируют спирт: он превращается в алкоксифосфониевый ион.
2. Кислый нуклеофил — карбоновая кислота, фенол, имид или азотистоводородная кислота — отдаёт протон, и его анион атакует атом углерода по механизму \(S_N2\) с обращением конфигурации.
3. Гидролиз образовавшегося сложного эфира даёт спирт с обращённой конфигурацией.
4. Нуклеофил должен быть достаточно кислым: его \(pK_a\) меньше 13.

Примеры

1. Обращение спирта. (R)-Октан-2-ол с бензойной кислотой, DEAD и трифенилфосфином даёт (S)-октан-2-илбензоат, а гидролиз эфира — (S)-октан-2-ол (первая строка рисунка в первой части урока): \(\ce{C6H13CH(OH)CH3 -> C6H13CH(OCOC6H5)CH3}\).

2. Циклопентанол. С 4-нитробензойной кислотой циклопентанол даёт циклопентил-4-нитробензоат. 4-Нитробензойная кислота сильнее бензойной, поэтому её анион легко образуется в условиях реакции.

3. Цис-изомер превращается в транс-изомер. цис-4-трет-Бутилциклогексанол после реакции Мицунобу и гидролиза превращается в транс-4-трет-бутилциклогексанол: группа OH переходит на другую сторону кольца.