Реакции пиридина: SNAr, Чичибабин, N-оксиды
Электрофилы и N-оксиды
linkОпора
- Урок 357. Пиридин: строение и основность — объяснять основность и ароматичность пиридина
- Урок 193. Нуклеофильное ароматическое замещение — предсказывать SNAr через комплекс Мейзенгеймера
Электрофильное замещение в пиридине — одна из самых трудных реакций ароматических соединений (урок 357): кольцо обеднено электронами, а в кислой среде пиридин превращается в катион пиридиния. Обойти это помогает N-оксид: атом кислорода отдаёт пару в кольцо и активирует положения 2 и 4. После реакции кислород снимают, и получается замещённый пиридин.
Как ввести заместитель электрофильно
- Сам пиридин замещается только в жёстких условиях и только в положение 3: в кислой среде он превращается в катион пиридиния, кольцо которого беднее электронами, чем у нитробензола.
- Положение 3 выгоднее потому, что при атаке в C2 или C4 одна из резонансных структур σ-комплекса несёт положительный заряд на азоте с секстетом электронов.
- N-Оксид получают действием mCPBA или пероксида водорода в уксусной кислоте. Его атом кислорода отдаёт пару в кольцо и активирует положения 2 и 4, и нитрование идёт в положение 4 уже при 90 °C.
- Кислород снимают \(\ce{PCl3}\) или \(\ce{P(OEt)3}\), и нитрогруппа сохраняется; железо в уксусной кислоте восстанавливает и N-оксид, и нитрогруппу.
- N-Оксид с \(\ce{POCl3}\) даёт 2- и 4-хлорпиридины, а N-оксид 2-алкилпиридина с уксусным ангидридом — ацетат по α-атому цепи (перегруппировка Бёкельхейде).
Примеры
1. 4-Аминопиридин. Пиридин с пероксидом водорода \(\ce{H2O2}\) в уксусной кислоте даёт N-оксид, который нитруется в положение 4, а железо в уксусной кислоте восстанавливает и кислород, и нитрогруппу: образуется 4-аминопиридин (рисунок выше).
2. 2-Хлорпиридин. N-Оксид пиридина с \(\ce{POCl3}\) даёт 2-хлорпиридин с примесью 4-хлорпиридина: кислород уходит, а хлор входит в активированное положение.
errorКислота Льюиса связывается с азотом
\(\ce{AlCl3}\) образует комплекс с азотом пиридина, и кольцо становится ещё беднее электронами: ацилирование и алкилирование по Фриделю — Крафтсу не идут вовсе.
edit_noteПопробуйте сами
Почему N-оксид пиридина нитруется в положение 4, а не в положение 3?
expand_moreПоказать решение
Атом кислорода N-оксида отдаёт пару в кольцо, и избыточная электронная плотность появляется в положениях 2 и 4, а положение 4 к тому же меньше затруднено.
Нуклеофилы, реакция Чичибабина и пиколины
Всё, что мешает электрофилам, помогает нуклеофилам: пиридин замещается ими легче бензола, как активированные арены в реакции \(S_NAr\) (урок 193). Нуклеофил атакует положения 2 и 4, потому что отрицательный заряд промежуточного аниона уходит на азот. Даже гидрид-ион может быть уходящей группой — так идёт реакция Чичибабина.
Как ввести заместитель нуклеофильно
- Нуклеофил атакует C2 или C4: в анионном σ-комплексе отрицательный заряд переходит на азот. При атаке в C3 этого не происходит, поэтому 3-галогенпиридины без палладия не реагируют.
- Уходящую группу (F, Cl, Br, \(\ce{NO2}\)) в положении 2 или 4 замещают при нагревании алкоголяты, амины и тиоляты.
- Если уходящей группы нет, уходит гидрид-ион: амид натрия при 100–130 °C даёт 2-аминопиридин и водород (реакция Чичибабина), а литий- и магнийорганические соединения присоединяются в положение 2, после чего кольцо ароматизуется при нагревании или окислении.
- Соли пиридиния атакуются нуклеофилами ещё легче, а N-оксиды с реактивами Гриньяра дают 2-замещённые пиридины.
- Метильная группа в положении 2 или 4 — C–H-кислота: с альдегидом (в основании или с уксусным ангидридом) она даёт стирилпиридины, бутиллитий превращает её в пиридилметиллитий, а \(\ce{KMnO4}\) окисляет её в карбоксильную группу.
Примеры
1. Анион пиколина. 2-Метилпиридин с бутиллитием даёт пиридилметиллитий, который присоединяется к бензальдегиду: образуется 1-фенил-2-(пиридин-2-ил)этан-1-ол.
2. Нитрогруппа как уходящая группа. 4-Нитропиридин-N-оксид с этилатом натрия замещает нитрогруппу и даёт 4-этоксипиридин-N-оксид.
error4-Хлорпиридин реагирует сам с собой
4-Галогенпиридины настолько активны, что при хранении полимеризуются: азот одной молекулы замещает галоген другой. Поэтому их хранят в виде гидрохлоридов.
edit_noteПопробуйте сами
Что даёт 2,6-диметилпиридин в реакции Чичибабина?
expand_moreПоказать решение
4-Амино-2,6-диметилпиридин: оба α-положения заняты, и амид-ион атакует C4.
push_pinГлавное
Электрофильное замещение в пиридине идёт трудно (азот протонирован или связан с кислотой Льюиса) и в C3: при атаке в C2 и C4 одна из структур σ-комплекса несёт плюс на азоте с секстетом. Нитрование — нитрат калия в олеуме, 300 °C; Фридель — Крафтс не идёт. N-Оксид активирует C4 (нитрование при 90 °C → 4-нитропиридин-N-оксид), кислород снимают \(\ce{PCl3}\) или \(\ce{P(OEt)3}\); с \(\ce{POCl3}\) N-оксид даёт 2- и 4-хлорпиридины; N-оксид 2-алкилпиридина с \(\ce{Ac2O}\) перегруппировывается в ацетат (Бёкельхейде). Нуклеофилы атакуют C2 и C4 (минус уходит на азот): 2- и 4-галогенпиридины замещают галоген, 3-галогенпиридины — нет; реакция Чичибабина (\(\ce{NaNH2}\), нагревание) даёт 2-аминопиридин и \(\ce{H2}\); RLi присоединяются в C2. Метильные группы в C2 и C4 кислые: конденсации с альдегидами, депротонирование BuLi; \(\ce{KMnO4}\) окисляет их в пиридинкарбоновые кислоты.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.