Синтез Ганча
Сборка кольца
Синтез Ганча собирает шестичленное кольцо из четырёх молекул в одной колбе.
Как провести синтез Ганча
- Возьмите 2 экв. β-кетоэфира (\(\ce{RCOCH2COOEt}\)), альдегид R′CHO и \(\ce{NH3}\) (или \(\ce{NH4OAc}\)).
- Раскладка атомов: C4 и его заместитель R′ — из альдегида; C3 и C5 с группами COOEt — α-атомы кетоэфиров; C2 и C6 с группами R — кетонные атомы; N1 — из аммиака.
- Механизм: альдегид + кетоэфир → енон (Кнёвенагель); кетоэфир + \(\ce{NH3}\) → енамин; енамин присоединяется к енону по Михаэлю, аминогруппа замыкает кольцо на кетонную группу, уходит вода → 1,4-дигидропиридин.
- Окислите 1,4-дигидропиридин в пиридин (\(\ce{HNO3}\), \(\ce{MnO2}\), DDQ); с формальдегидом C4 остаётся незамещённым.
- Сложноэфирные группы гидролизуйте и декарбоксилируйте (CaO, нагревание) — получится 2,4,6-замещённый пиридин.
Примеры
1. 2 экв. ацетоуксусного эфира + ацетальдегид + \(\ce{NH3}\) → диэтил-2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат → \(\ce{HNO3}\) → пиридиндиэфир → гидролиз и декарбоксилирование → 2,4,6-триметилпиридин (коллидин).
2. Нифедипин: 2-нитробензальдегид + 2 экв. метилацетоацетата + \(\ce{NH3}\) → диметил-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
errorДигидропиридин — ещё не пиридин
Продукт сборки не ароматичен: у C4 — атом H и заместитель (sp³). Ароматический пиридин получается только после окисления.
edit_noteПопробуйте сами
Какой альдегид нужен, чтобы по Ганчу получить 4-фенилпиридин-3,5-диэфир?
expand_moreПоказать решение
Бензальдегид.
Ретросинтез пиридина и дигидропиридины
Не каждый пиридин удобно собирать по Ганчу: симметрия подсказывает, когда этот путь хорош.
Как найти исходные вещества для пиридина
- Проверьте симметрию: одинаковые группы у C2 и C6 и у C3 и C5 — признак синтеза Ганча; у C4 — любой заместитель из альдегида.
- Если у C3 и C5 нет сложноэфирных групп, их убрали декарбоксилированием.
- Несимметричный пиридин: 1,5-дикетон + \(\ce{NH2OH}\) (сразу ароматический пиридин) или 1,5-дикетон + \(\ce{NH3}\) с окислением; 1,5-дикетон собирают по Михаэлю (урок 343).
- 1,4-Дигидропиридин — донор гидрида: как NADH, он восстанавливает иминиевые ионы и еноны, сам ароматизируясь.
Примеры
1. 2,6-Диметил-4-фенилпиридин ⇐ по Ганчу из бензальдегида и ацетоуксусного эфира (затем окисление, гидролиз и декарбоксилирование) или из 4-фенилгептан-2,6-диона и \(\ce{NH2OH}\).
2. Эфир Ганча + иминиевый ион (кислотный катализатор) → амин + пиридиндиэфир: так восстанавливают связь C=N без металлов.
errorПиридинкарбоновые кислоты декарбоксилируются по-разному
Кислоты с COOH в положении 3 теряют \(\ce{CO2}\) только при сильном нагревании (с CaO или медью); с COOH в положении 2 — легче, через цвиттер-ион.
edit_noteПопробуйте сами
Какой 1,5-дикетон с гидроксиламином даст 2,4,6-трифенилпиридин?
expand_moreПоказать решение
1,3,5-Трифенилпентан-1,5-дион.
push_pinГлавное
Синтез Ганча: два эквивалента β-кетоэфира, альдегид и аммиак (или ацетат аммония) дают 1,4-дигидропиридин — «эфир Ганча»; окисление (\(\ce{HNO3}\), \(\ce{MnO2}\), DDQ) ароматизирует его в пиридин. Альдегид даёт C4 с заместителем, кетонные атомы эфиров — C2 и C6, α-атомы — C3 и C5 со сложноэфирными группами; эфиры гидролизуют и декарбоксилируют. Механизм: Кнёвенагель (альдегид + кетоэфир → енон), енамин (кетоэфир + \(\ce{NH3}\)), присоединение по Михаэлю, замыкание и отщепление воды. 1,4-Дигидропиридины — лекарства (нифедипин, амлодипин) и доноры гидрида, аналоги NADH. Несимметричные пиридины получают из 1,5-дикетонов и гидроксиламина.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.