Синтез Ганча
Сборка кольца
linkОпора
- Урок 357. Пиридин: строение и основность — объяснять основность и ароматичность пиридина
- Урок 293. Присоединение по Михаэлю — присоединять еноляты к α,β-непредельным соединениям
Синтез Ганча собирает шестичленное кольцо пиридина из четырёх молекул: альдегида, двух молекул β-кетоэфира и аммиака. Кольцо замыкается через конденсацию Кнёвенагеля (урок 286), присоединение по Михаэлю (урок 293) и образование енамина. Сначала получается 1,4-дигидропиридин, который затем окисляют в ароматический пиридин.
Как провести синтез Ганча
- Возьмите два эквивалента β-кетоэфира \(\ce{RCOCH2COOEt}\), альдегид R′CHO и аммиак (или ацетат аммония).
- Атом C4 с заместителем R′ приходит из альдегида, C3 и C5 с группами COOEt — α-атомы кетоэфиров, C2 и C6 с группами R — их кетонные атомы, а N1 — из аммиака.
- Альдегид с кетоэфиром даёт енон (конденсация Кнёвенагеля), второй кетоэфир с аммиаком — енамин; енамин присоединяется к енону по Михаэлю, аминогруппа замыкает кольцо на кетонную группу, и после отщепления воды образуется 1,4-дигидропиридин.
- 1,4-Дигидропиридин окисляют в пиридин азотной кислотой, \(\ce{MnO2}\) или DDQ; с формальдегидом атом C4 остаётся незамещённым.
- Сложноэфирные группы гидролизуют и декарбоксилируют нагреванием с CaO, и получается 2,4,6-замещённый пиридин.
Примеры
1. Коллидин. Ацетальдегид \(\ce{CH3CHO}\), два эквивалента ацетоуксусного эфира и аммиак дают 1,4-дигидропиридин, азотная кислота окисляет его в пиридин, а гидролиз и декарбоксилирование дают 2,4,6-триметилпиридин (коллидин), как на рисунке выше.
2. 1,3-Дикетон вместо кетоэфира. 4-Хлорбензальдегид с двумя эквивалентами ацетилацетона и ацетатом аммония даёт 3,5-диацетил-4-(4-хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин: вместо групп COOEt у C3 и C5 оказываются ацетильные группы.
errorДигидропиридин — ещё не пиридин
Продукт сборки не ароматичен: у атома C4 есть атом водорода и заместитель, и этот атом sp³-гибридизован. Ароматический пиридин получается только после окисления.
edit_noteПопробуйте сами
Сколько молекул воды выделяется при сборке 1,4-дигидропиридина по Ганчу?
expand_moreПоказать решение
Три: по одной при конденсации Кнёвенагеля, при образовании енамина и при замыкании кольца.
Ретросинтез пиридина и дигидропиридины
Не каждый пиридин удобно собирать по Ганчу: этот путь хорош, когда молекула симметрична. Несимметричные пиридины получают из 1,5-дикетонов и гидроксиламина или аммиака. А сами 1,4-дигидропиридины полезны как мягкие восстановители: они отдают гидрид-ион, подобно коферменту NADH.
Как найти исходные вещества для пиридина
- Проверьте симметрию: одинаковые группы у C2 и C6 и у C3 и C5 указывают на синтез Ганча, а у C4 может стоять любой заместитель из альдегида.
- Если у C3 и C5 нет сложноэфирных групп, их убрали декарбоксилированием.
- Несимметричный пиридин получают из 1,5-дикетона и гидроксиламина (сразу ароматический пиридин) или из 1,5-дикетона и аммиака с последующим окислением; 1,5-дикетон собирают реакцией Михаэля (урок 343).
- 1,4-Дигидропиридин — донор гидрида: как NADH, он восстанавливает иминиевые ионы и еноны и сам при этом ароматизуется.
Примеры
1. Пиридин из 1,5-дикетона. 2-(3-Оксобутил)циклогексан-1-он с гидроксиламином замыкается в 2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин: атом азота соединяет оба карбонильных атома.
2. Эфир Ганча вместо NADH. Коричный альдегид с эфиром Ганча и органическим катализатором восстанавливается в 3-фенилпропаналь: гидрид переходит от атома C4 дигидропиридина к β-атому еналя.
errorПиридинкарбоновые кислоты декарбоксилируются по-разному
Кислоты с группой COOH в положении 3 теряют \(\ce{CO2}\) только при сильном нагревании с CaO или медью, а с группой COOH в положении 2 — легче, через цвиттер-ион.
edit_noteПопробуйте сами
Какой пиридин получится из гептан-2,6-диона и гидроксиламина?
expand_moreПоказать решение
2,6-Диметилпиридин (2,6-лутидин).
push_pinГлавное
Синтез Ганча: два эквивалента β-кетоэфира, альдегид и аммиак (или ацетат аммония) дают 1,4-дигидропиридин — «эфир Ганча»; окисление (\(\ce{HNO3}\), \(\ce{MnO2}\), DDQ) ароматизирует его в пиридин. Альдегид даёт C4 с заместителем, кетонные атомы эфиров — C2 и C6, α-атомы — C3 и C5 со сложноэфирными группами; эфиры гидролизуют и декарбоксилируют. Механизм: Кнёвенагель (альдегид + кетоэфир → енон), енамин (кетоэфир + \(\ce{NH3}\)), присоединение по Михаэлю, замыкание и отщепление воды. 1,4-Дигидропиридины — лекарства (нифедипин, амлодипин) и доноры гидрида, аналоги NADH. Несимметричные пиридины получают из 1,5-дикетонов и гидроксиламина.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.