Синтоны и ретросинтез
Синтоны и синтетические эквиваленты
Ретросинтез — синтез наоборот: целевую молекулу мысленно разбирают на всё более простые части, пока не дойдут до доступных веществ. Шаг назад обозначают двойной стрелкой ⇒ — «получается из».
Как разрезать связь C–C
- Найдите функциональную группу цели: реакции, которые строят скелет, идут рядом с ней.
- Разорвите связь C–C у атома с группой: у спирта — связь атома C–OH с соседом, у кетона — связь с карбонильным атомом.
- Распределите заряды: атом, связанный с кислородом, получает «+» (синтон-акцептор), второй фрагмент — «−» (синтон-донор). Это синтоны — в колбе их нет.
- Замените синтоны синтетическими эквивалентами — реальными реагентами (таблица).
- Если возможных разрезов несколько, выберите тот, что режет у разветвления и даёт части близкого размера из доступных веществ.
- Запишите прямой синтез с условиями и проверьте, не пострадают ли другие группы.
| Синтон | Синтетический эквивалент |
|---|---|
| \(\ce{R^-}\) (алкил, арил, винил) | RMgBr, RLi; \(\ce{R2CuLi}\) — для хлорангидридов и енонов |
| \(\ce{RC#C^-}\) | ацетиленид \(\ce{RC#CNa}\) |
| \(\ce{^-CN}\) | NaCN, KCN |
| \(\ce{^-CH2COR}\) | енолят (LDA), енамин, ацетоуксусный эфир |
| \(\ce{^-CH2COOH}\) | малоновый эфир |
| \(\ce{R^+}\) | первичный RBr, RI, ROTs |
| \(\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}\) | альдегид RCHO |
| \(\mathrm{R_2\overset{+}{C}{-}OH}\) | кетон |
| \(\mathrm{R\overset{+}{C}{=}O}\) | хлорангидрид RCOCl, нитрил RCN |
| \(\ce{^+CH2CH2OH}\) | этиленоксид |
| \(\ce{^+CH2CH2COR}\) | енон \(\ce{CH2=CHCOR}\) (акцептор Михаэля) |
Примеры
1. 2-Метил-1-фенилпропан-1-ол: разрез C1–C2 ⇒ бензальдегид + изопропилмагнийбромид; разрез между C1 и кольцом ⇒ 2-метилпропаналь + фенилмагнийбромид. Годятся оба пути.
2. 4-Метилгептан-4-ол \(\ce{(C3H7)2C(OH)CH3}\): две одинаковые пропильные группы удобно ввести разом — этилацетат + 2 экв. \(\ce{C3H7MgBr}\).
3. 1-Фенилпентан-1-он: разрез у карбонила ⇒ \(\mathrm{Ph\overset{+}{C}{=}O}\) + \(\ce{C4H9^-}\), то есть бензонитрил + \(\ce{C4H9MgBr}\), затем \(\ce{H3O+}\). Нитрил, в отличие от сложного эфира, присоединяет реактив Гриньяра один раз: имин гидролизуется в кетон уже при обработке.
errorСинтон — не реагент
В схеме синтеза нельзя писать \(\ce{CH3^-}\) или \(\mathrm{Ph\overset{+}{C}H{-}OH}\): таких частиц в колбе нет. В прямом синтезе — только реальные вещества: \(\ce{CH3MgBr}\), бензальдегид.
edit_noteПопробуйте сами
На какие синтоны разрезать связь C2–C3 бутан-2-ола и какие реагенты им соответствуют?
expand_moreПоказать решение
\(\mathrm{CH_3\overset{+}{C}H{-}OH}\) — ацетальдегид; \(\ce{C2H5^-}\) — этилмагнийбромид.
Разрез у гетероатома
Связи C–O, C–N и C–S режут в первую очередь: их легко собрать реакцией гетероатома-нуклеофила с электрофильным атомом углерода.
Как разрезать связь C–гетероатом
- Простой эфир R–O–R′: кислород — нуклеофил (\(\ce{RO^-}\)), углерод — электрофил (R′Br). Берите разрез, где R′ — метил, первичный, аллильный или бензильный: вторичный и третичный галогенид с алкоголятом элиминирует.
- Алкиларильный эфир ArOR: только \(\ce{ArO^-}\) + RX — арилгалогенид в \(S_N2\) не вступает.
- Сложный эфир и амид: разрез C(O)–O или C(O)–N ⇒ хлорангидрид (или кислота с активатором) + спирт или амин.
- Амин: разрез C–N ⇒ карбонильное соединение + амин, затем \(\ce{NaBH3CN}\) (восстановительное аминирование) — без полиалкилирования. Первичный амин — синтез Габриэля, азид или нитрил с восстановлением.
- Сульфид: \(\ce{RS^-}\) + R′X — тиолят сильный нуклеофил и слабое основание.
Примеры
1. Бензилизопропиловый эфир \(\ce{PhCH2OCH(CH3)2}\) ⇒ изопропилат натрия + бензилбромид. Обратный разрез (бензилат + 2-бромпропан) дал бы пропен.
2. N-Бензилциклогексанамин ⇒ циклогексанон + бензиламин, \(\ce{NaBH3CN}\); или бензальдегид + циклогексиламин.
3. 1-Этокси-4-метоксибензол ⇒ 4-метоксифенол + \(\ce{C2H5I}\), \(\ce{K2CO3}\).
errorАмин не алкилируют «в лоб»
\(\ce{RNH2}\) + R′Br даёт смесь вторичного и третичного аминов и соли тетраалкиламмония: продукт алкилирования нуклеофильнее исходного амина. Вторичные амины собирают восстановительным аминированием.
edit_noteПопробуйте сами
Как разрезать изопропоксибензол \(\ce{PhOCH(CH3)2}\)?
expand_moreПоказать решение
Фенолят натрия + 2-бромпропан: связь Ar–O из арилгалогенида не собрать, а фенолят — слабое основание и со вторичным галогенидом в основном замещает.
Две группы: 1,3, 1,5 и «нелогичные» 1,4 и 1,6
Если в цели две функциональные группы, расстояние между ними подсказывает реакцию, которая их связала.
Как читать расстояние между группами
- Пронумеруйте атомы от одного атома с кислородом (C=O или C–OH) до другого: первый — C1.
- 1,3 (β-гидроксикарбонил или енон) ⇒ альдольная реакция: разрез между α- и β-атомами. 1,3-Дикарбонил (β-кетоэфир) ⇒ конденсация Кляйзена.
- 1,5-Дикарбонил ⇒ присоединение по Михаэлю: енолят + енон; разрез между α-атомом одной группы и β-атомом другой.
- 1,4- и 1,6-расстановки «нелогичны»: естественные заряды синтонов не совпадают. 1,4-Дикарбонил ⇒ енолят + α-галогенкетон (атом рядом с C=O становится электрофилом — обращение полярности); 1,6-дикарбонил ⇒ циклогексен и \(\ce{O3}\) (пересборка связи).
- 1,2-Диол ⇒ алкен и \(\ce{OsO4}\); α-гидроксикетон ⇒ ацилоиновая конденсация или ацилирование дитиана.
Примеры
1. 2-Бензилиденциклогексанон — енон (1,3) ⇒ циклогексанон + бензальдегид; NaOH, нагревание: альдольная реакция с дегидратацией.
2. Диэтил-2-(3-оксобутил)пропандиоат (1,5) ⇒ малоновый эфир + метилвинилкетон; EtONa.
3. 3-Метилгексан-2,5-дион (1,4) ⇒ ацетоуксусный эфир + 3-хлорбутан-2-он; затем \(\ce{H3O+}\), \(t\) — гидролиз и декарбоксилирование.
4. Октан-2,7-дион (1,6) ⇒ 1,2-диметилциклогексен: \(\ce{O3}\), затем \(\ce{Me2S}\).
errorКто донор в перекрёстной альдольной реакции
Донором (енолятом) должен быть партнёр с α-H, акцептором — альдегид без α-H (бензальдегид, формальдегид) или более активный карбонил. Если оба партнёра енолизуются и близки по активности, получится смесь четырёх продуктов.
edit_noteПопробуйте сами
Из каких веществ собрать 4-метилхалкон \(\ce{C6H5COCH=CHC6H4CH3}\)?
expand_moreПоказать решение
Ацетофенон (донор) + 4-метилбензальдегид (акцептор без α-H), NaOH.
push_pinГлавное
Ретросинтез идёт от цели к исходным веществам; стрелка ⇒ читается «получается из». Разрез связи даёт два синтона — идеализированных иона: донор (нуклеофил) и акцептор (электрофил); каждому подбирают синтетический эквивалент: \(\ce{R^-}\) — RMgX, RLi, \(\ce{R2CuLi}\); \(\ce{R^+}\) — первичный RBr или ROTs; \(\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}\) — альдегид; \(\mathrm{R\overset{+}{C}{=}O}\) — хлорангидрид или нитрил. Режут рядом с функциональной группой, у разветвления, по связи C–гетероатом (гетероатом — нуклеофил, углерод — первичный электрофил) и так, чтобы части были близки по размеру. Две группы подсказывают реакцию по расстоянию между ними: 1,3 — альдольная реакция или конденсация Кляйзена, 1,5 — присоединение по Михаэлю, 1,4 — енолят и α-галогенкетон (обращение полярности), 1,6 — озонолиз циклогексена.
Закрепите теорию: 11 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.