Синтоны и ретросинтез

Зачем изучать синтез и ретросинтез

В предыдущих темах мы изучали реакции по отдельности: что даёт алкен с бромом, кетон с реактивом Гриньяра, амин с азотистой кислотой. Синтез ставит обратную задачу: дана молекула, которую нужно получить, и из всех известных реакций надо выбрать несколько и выстроить их в правильном порядке. Так работают химики, которые создают лекарства, красители и материалы: путь к молекуле нового лекарства часто насчитывает десять–двадцать стадий. Чтобы найти такой путь, молекулу мысленно разбирают с конца, и этот приём называют ретросинтезом.

Ретросинтетический анализ предложил Э. Кори, получивший за него Нобелевскую премию 1990 года. Идея проста: целевую молекулу разрезают по связям, которые умеют создавать известные реакции, пока не дойдут до доступных веществ. Обычно путей получается несколько, и химик выбирает лучший — с меньшим числом стадий, доступными реагентами и высоким общим выходом. В этой теме мы научимся разрезать молекулы, подбирать реагенты к каждому разрезу, защищать чувствительные группы и решать олимпиадные задачи на синтез и расшифровку цепочек.

Как построена эта тема

В уроке 343 мы научимся разрезать молекулу на синтоны и подбирать к ним реальные реагенты, в уроке 344 — переходить от одной функциональной группы к другой по карте превращений, а в уроке 345 — удлинять и укорачивать углеродную цепь. Урок 346 посвящён защитным группам. В уроках 347–349 мы соберём многостадийные синтезы алифатических и ароматических соединений и научимся расшифровывать олимпиадные цепочки. Урок 350 — практикум по всей теме.

Синтоны и синтетические эквиваленты

В предыдущих темах мы шли от реагентов к продукту, а ретросинтез идёт в обратную сторону. Целевую молекулу мысленно разбирают на всё более простые части, чаще всего по связям C–C, которые умеют создавать реактивы Гриньяра (урок 203) и еноляты (урок 281). Каждый шаг назад обозначают двойной стрелкой ⇒, которая читается «получается из». Части, которые получаются при мысленном разрезе, называют синтонами, а реальные вещества, которые их заменяют в колбе, — синтетическими эквивалентами.

Как разрезать связь C–C

1. Найдите функциональную группу цели: реакции, которые строят углеродный скелет, идут рядом с ней.
2. Разорвите связь C–C у атома с группой: у спирта разрывают связь атома C–OH с соседним атомом, у кетона — связь с карбонильным атомом.
3. Распределите заряды: атом, связанный с кислородом, получает положительный заряд (синтон-акцептор), а второй фрагмент — отрицательный (синтон-донор). Таких частиц в колбе нет: синтоны существуют только на бумаге.
4. Замените синтоны синтетическими эквивалентами — реальными реагентами из таблицы.
5. Если разрезов несколько, выберите тот, что режет молекулу у разветвления и даёт части близкого размера из доступных веществ.
6. Запишите прямой синтез с условиями каждой стадии и проверьте, не пострадают ли другие группы молекулы.

Примеры

1. Два разреза у одного атома. У 2-метил-1-фенилпропан-1-ола можно разрезать связь C1–C2: получаются бензальдегид и изопропилмагнийбромид (рисунок выше). Можно разрезать и связь между C1 и кольцом: тогда нужны 2-метилпропаналь и фенилмагнийбромид. Годятся оба пути.

2. Две одинаковые группы. В 4-метилгептан-4-оле у атома C–OH две одинаковые пропильные группы. Их удобно ввести одной стадией: этилацетат присоединяет две молекулы пропилмагнийбромида.

3. Кетон из нитрила. Разрез 1-фенилпентан-1-она у карбонильного атома даёт синтоны \(\mathrm{Ph\overset{+}{C}{=}O}\) и \(\ce{C4H9^-}\). Их эквиваленты — бензонитрил и бутилмагнийбромид: нитрил присоединяет магнийорганическое соединение только один раз, а имин при обработке кислотой гидролизуется в кетон.

Разрез у гетероатома

Связи углерода с кислородом, азотом и серой режут в первую очередь: их легко собрать реакцией гетероатома-нуклеофила с электрофильным атомом углерода. Для этого годятся реакция \(S_N2\) (урок 85), синтез Вильямсона (урок 215), ацилирование и восстановительное аминирование (урок 240). Главное — выбрать разрез, при котором электрофилом окажется атом углерода, способный к замещению.

Как разрезать связь углерод–гетероатом

1. Простой эфир R–O–R′ разрезают так, чтобы кислород стал нуклеофилом (\(\ce{RO^-}\)), а углерод — электрофилом (R′Br). Выбирайте разрез, при котором R′ — метил, первичный, аллильный или бензильный радикал: вторичные и третичные галогениды с алкоголятом вступают в элиминирование.
2. Алкиларильный эфир ArOR собирают только из фенолята и алкилгалогенида: арилгалогенид в реакцию \(S_N2\) не вступает.
3. Сложный эфир и амид разрезают по связи C(O)–O или C(O)–N: получаются хлорангидрид (или кислота с активатором) и спирт или амин.
4. Амин разрезают по связи C–N на карбонильное соединение и амин, которые затем соединяют восстановительным аминированием с \(\ce{NaBH3CN}\); так не возникает полиалкилирования. Первичный амин получают синтезом Габриэля или восстановлением азида или нитрила.
5. Сульфид собирают из тиолята \(\ce{RS^-}\) и алкилгалогенида: тиолят — сильный нуклеофил и слабое основание.

Примеры

1. Простой эфир. Бензилизопропиловый эфир разрезают на изопропилат натрия и бензилбромид. Обратный разрез — бензилат натрия и 2-бромпропан — дал бы в основном пропен: вторичный галогенид с сильным основанием отщепляет HBr.

2. Амин. N-Метил-1-фенилэтан-1-амин собирают из ацетофенона и метиламина: образующийся имин восстанавливает цианоборгидрид натрия.

3. Алкиларильный эфир. 1-Этокси-4-метоксибензол собирают из 4-метоксифенола и иодэтана в присутствии карбоната калия.

Две группы: 1,3, 1,5 и «нелогичные» 1,4 и 1,6

Если в цели две функциональные группы, расстояние между ними подсказывает реакцию, которая их связала. Атомы кислорода в положениях 1,3 оставляет альдольная реакция (урок 282), в положениях 1,5 — реакция Михаэля (урок 293). Расстановки 1,4 и 1,6 называют «нелогичными»: естественные заряды синтонов в них не совпадают, и такие молекулы собирают обходными путями.

Как читать расстояние между группами

1. Пронумеруйте атомы от одного атома углерода, связанного с кислородом (C=O или C–OH), до другого; первый атом получает номер 1.
2. Расстановка 1,3 (β-гидроксикарбонильное соединение или енон) указывает на альдольную реакцию: разрез проходит между α- и β-атомами. β-Кетоэфир получают конденсацией Кляйзена (урок 288).
3. 1,5-Дикарбонильное соединение получают реакцией Михаэля енолята с еноном: разрез проходит между α-атомом одной группы и β-атомом другой.
4. 1,4-Дикарбонильное соединение собирают из енолята и α-галогенкетона: атом рядом с C=O становится электрофилом (обращение полярности). 1,6-Дикарбонильное соединение получают озонолизом циклогексена, то есть разрывом кольца.
5. 1,2-Диол получают из алкена действием \(\ce{OsO4}\), а α-гидроксикетон — ацилоиновой конденсацией или ацилированием дитиана.

Примеры

1. Расстановка 1,3. Бензилиденацетон — енон, в котором атом кислорода и β-атом углерода разделяет расстановка 1,3. Разрез двойной связи даёт ацетон (донор) и бензальдегид (акцептор), которые конденсируются в щёлочи.

2. Расстановка 1,5. 2-(3-Оксобутил)циклогексан-1-он — 1,5-дикарбонильное соединение. Енамин циклогексанона присоединяется к метилвинилкетону, а гидролиз освобождает вторую карбонильную группу.

3. Расстановка 1,4. 2-(2-Оксопропил)циклогексан-1-он — 1,4-дикарбонильное соединение. Енамин циклогексанона замещает хлор в хлорацетоне: атом рядом с C=O служит электрофилом.

4. Расстановка 1,6. 1-Метилциклогексен при озонолизе превращается в 6-оксогептаналь: разрыв двойной связи кольца даёт две карбонильные группы на концах одной цепи.