Анти-дигидроксилирование алкенов: эпоксиды и их раскрытие

В статье о син-дигидроксилировании две группы OH приходили к двойной связи с одной стороны. Часто нужен обратный результат, когда группы оказываются по разные стороны. Прямого реагента для этого нет: алкен сначала превращают в напряжённый трёхчленный цикл, эпоксид, а потом вода раскрывает его с тыла. Две простые стадии, и из того же алкена получается другой диастереомер.

Реакции этого типа намного важнее, чем кажется по учебной задаче. Именно через эпоксид промышленность получает основную часть этиленгликоля для антифриза и полиэфирных волокон, и именно эпоксид образуется в печени при обезвреживании бензпирена из табачного дыма, что и превращает его в канцероген. Ниже разобраны история метода, идущая от ученика Вагнера Николая Прилежаева, механизм, правила раскрытия цикла и 30 реакций, стереохимия которых рассчитана по 3D-модели.

• 1. Что такое анти-дигидроксилирование
• 2. Реакция Прилежаева: первая стадия
• 3. Механизм «бабочка» и что с ним стало
• 4. Какая двойная связь реагирует
• 5. Раскрытие цикла: вторая стадия
• 6. Цис, транс, мезо и рацемат
• 7. Кислота или щёлочь: к какому атому идёт нуклеофил
• 8. Правило Фюрста — Платтнера
• 9. Не только вода
• 10. Другие пути к транс-диолу
• 11. Этиленоксид и большая химия
• 12. Асимметрические варианты
• 13. Эпоксиды в организме
• 14. Син или анти: итог
• 15. Типичные ошибки
• 16. Частые вопросы
• 17. Что нужно знать к ЕГЭ
• 18. Для олимпиад
• 19. Задания с разбором

1. Что такое анти-дигидроксилирование

Анти-дигидроксилирование — присоединение двух групп OH к двойной связи с разных сторон её плоскости. В циклическом алкене получается транс-диол. Механизм состоит из двух стадий, которые важно не перепутать.

• Эпоксидирование. Пероксикислота передаёт алкену атом кислорода. Он присоединяется к обоим атомам углерода двойной связи с одной стороны, поэтому это син-присоединение.
• Раскрытие цикла. Вода подходит к одному из атомов углерода с тыла, со стороны, противоположной атому кислорода эпоксида, и связь C–O рвётся. Конфигурация этого атома обращается.

Итог двух стадий: один атом кислорода остался на прежней стороне, второй пришёл с другой. Анти-присоединение возникает из син-стадии и стадии с обращением.

2. Реакция Прилежаева: первая стадия

Николай Александрович Прилежаев учился химии в Варшавском университете у Егора Вагнера, того самого, что разработал окисление алкенов перманганатом. В 1909 году он опубликовал в немецком журнале статью об окислении непредельных соединений органическими пероксикислотами [3]. Ученик продолжил работу учителя: двойная связь снова окисляется, но теперь с образованием циклического эфира. Позже Прилежаев работал в Киеве и Минске. Реакция носит его имя.

Эпоксид, или оксиран, — трёхчленный цикл из двух атомов углерода и атома кислорода. Сегодня для этой реакции чаще всего берут м-хлорпероксибензойную кислоту, mCPBA: она твёрдая и хорошо растворяется в органических растворителях [1]. В продаже она содержит примесь м-хлорбензойной кислоты и воды, поскольку чистое вещество опасно при хранении. Побочный продукт реакции, м-хлорбензойная кислота, выпадает из раствора или легко отмывается основанием. Если эпоксид чувствителен к кислоте, в смесь добавляют гидрокарбонат натрия.

Близкий родственник — диметилдиоксиран, который готовят из ацетона и оксона: он тоже передаёт атом кислорода, а побочным продуктом служит ацетон, поэтому реакция идёт в нейтральной среде [27].

Пример 1. Циклогексен

мезо-соединение

Атом кислорода связан с обоими атомами углерода и находится с одной стороны кольца. Продукт — 1,2-эпоксициклогексан (7-оксабицикло[4.1.0]гептан). У него есть плоскость симметрии, поэтому это мезо-соединение, хотя стереоцентра два.

Пример 2. (Z)-Бут-2-ен

мезо-соединение

Конфигурация алкена сохраняется: цис-алкен даёт цис-2,3-диметилоксиран. Метильные группы остаются по одну сторону трёхчленного цикла. Это снова мезо-соединение.

Пример 3. (E)-Бут-2-ен

рацемат

Транс-алкен даёт транс-2,3-диметилоксиран. Кислород может подойти сверху и снизу, и получаются два зеркальных продукта, рацемат. Обе связи C–O образуются в одном акте, и вращаться вокруг связи C–C алкен не успевает, поэтому реакция стереоспецифична.

Пример 4. 1-Метилциклогексен

рацемат

Симметрии нет, поэтому образуется рацемат 1-метил-1,2-эпоксициклогексана. Эта двойная связь трёхзамещённая и реагирует быстро.

Пример 5. Стирол

рацемат

Получается 2-фенилоксиран, тоже рацемат. Это вещество чаще называют стиролоксидом, и его мы встретим ещё раз при раскрытии цикла.

3. Механизм «бабочка» и что с ним стало

Механизм, который сегодня есть в большинстве учебников, предложил в 1950 году Пол Бартлетт [4]. Пероксикислота сворачивается в пятичленное кольцо с внутримолекулярной водородной связью, а алкен подходит к её концевому атому кислорода. Плоскости реагентов примерно перпендикулярны, поэтому на рисунке сбоку структура напоминает раскрытые крылья, и механизм назвали «бабочкой».

механизм «бабочка»: кислород переходит к алкену, кислота отщепляется

Концевой атом кислорода связи O–O обеднён электронами: связь слабая, а уходящая часть, карбоксилат, очень устойчива. Поэтому π-электроны алкена его атакуют, и алкен в этой реакции нуклеофил. Два следствия понятны сразу. Реакция идёт согласованно, и стереохимия алкена сохраняется. Чем больше электронов на двойной связи, тем быстрее реакция.

В 1997 году Даниэль Сингльтон и Кендалл Хоук, те же авторы, что решили спор об осмии, измерили кинетические изотопные эффекты и подтвердили, что в переходном состоянии связи C–O образуются почти одновременно, а реагенты расположены примерно перпендикулярно [5]. Казалось, история закончена, но в 2019 году Кляйн, Книзиа и Жепа проследили на расчётах движение каждой пары электронов и пришли к выводу, что для точного описания нужно не четыре стрелки, как в учебниках, а семь, и что события идут асинхронно: сначала образуется первая связь C–O вместе с разрывом связи O–O, затем с некоторой задержкой вторая связь C–O, а протон переходит позже всего [6]. Для обычной задачи вполне достаточно стрелок на схеме выше. Но пример показывает, что даже хорошо известные механизмы продолжают уточнять.

4. Какая двойная связь реагирует

Поскольку алкен здесь нуклеофил, важнее всего электронная плотность на двойной связи, а её повышают алкильные группы. Вот относительные скорости [7]:

Почти четыре порядка между этиленом и 2-метилбут-2-еном объясняются только числом метильных групп. Это очень удобно в синтезе: в молекуле с несколькими двойными связями реагирует самая замещённая.

Пример 6. Лимонен

реагирует трёхзамещённая связь в кольце, а не 1,1-дизамещённая снаружи

Лимонен — вещество из кожуры цитрусовых. Двойная связь в кольце трёхзамещённая, а снаружи 1,1-дизамещённая. Реагирует внутренняя связь. Продукт — 1,2-эпоксид лимонена, а вторая двойная связь сохраняется.

Пример 7. Гераниол: реагент решает всё

В гераниоле обе двойные связи трёхзамещённые. С mCPBA реагирует удалённая связь: атом кислорода группы OH слегка притягивает электроны и понижает реакционную способность соседней двойной связи. Если же взять гидропероксид с соединением ванадия, всё наоборот: группа OH связывается с металлом, и кислород передаётся только соседней, аллильной связи [14]. Этот результат 1973 года, полученный Шарплессом и Майклсоном, стал шагом к асимметрическому эпоксидированию.

Пример 8. Циклогекс-2-ен-1-ол: водородная связь указывает путь

кислород приходит с той стороны, где находится группа OH

В 1957 году Хенбест и Уилсон заметили, что пероксибензойная кислота подходит к циклическим аллиловым спиртам с той стороны, где находится группа OH [13]. Группа OH образует с кислородом реагента водородную связь и направляет его. Пространственно эта сторона даже менее выгодна. Это отличает реакцию от окисления OsO₄, где обычно идёт подход с противоположной стороны, как мы видели в прошлой статье.

Пример 9. Циклогексенон: нужен другой реагент

Группа C=O оттягивает электроны от двойной связи, и она плохо реагирует с электрофильной пероксикислотой. Здесь работает обратный подход: щелочной раствор пероксида водорода даёт нуклеофильный анион HOO⁻, который присоединяется к атому углерода, и затем замыкается цикл. Этот метод описали Вайц и Шеффер в 1921 году [19].

5. Раскрытие цикла: вторая стадия

Обычные простые эфиры химически очень инертны, поэтому их используют как растворители. Эпоксиды — совсем другое дело. Углы в цикле около 60°, тогда как в обычном эфире они намного больше, и напряжение цикла составляет около 105 кДж/моль. При разрыве связи C–O эта энергия выделяется, поэтому цикл раскрывается даже под действием таких нуклеофилов, которые с обычным эфиром не реагируют.

В кислой среде атом кислорода сначала протонируется, и уходящая группа становится намного лучше. Затем вода атакует с тыла. В щелочной среде сильный нуклеофил атакует напрямую, а алкоксид-ион получает протон на отдельной стадии. В обоих случаях новая связь образуется с противоположной стороны от разрывающейся.

Пример 10. Циклогексен

рацемат

Эпоксид здесь мезо-соединение, а его атомы углерода зеркально равноценны. Атака по одному даёт один энантиомер, по другому зеркальный, и атаки равновероятны. Поэтому получается рацемат транс-циклогексан-1,2-диола. Группы OH находятся по разные стороны кольца.

6. Цис, транс, мезо и рацемат

Правило получается обратным по сравнению с син-присоединением.

• Цис-алкен + анти-присоединение = рацемат.
• Транс-алкен + анти-присоединение = мезо-соединение.

Пример 11. (Z)-Бут-2-ен

рацемат

Цис-алкен через цис-эпоксид даёт рацемат (2R,3R)- и (2S,3S)-бутан-2,3-диола. С OsO₄ тот же алкен давал мезо-соединение.

Пример 12. (E)-Бут-2-ен

мезо-соединение

Транс-алкен даёт (2R,3S)-бутан-2,3-диол, мезо-соединение. Сначала это кажется странным: рацемический эпоксид превратился в одно вещество. На деле из каждого энантиомера эпоксида получается один и тот же продукт, поскольку молекула диола симметрична.

Пример 13. Малеиновая кислота

рацемат

Цис-алкен даёт рацемическую, виноградную кислоту. В прошлой статье мы видели, что перманганат превращает малеиновую кислоту в мезовинную. Один и тот же алкен с разными реагентами даёт разные стереоизомеры.

Пример 14. Фумаровая кислота

мезо-соединение

Транс-алкен даёт мезовинную кислоту. Таким образом, из малеиновой и фумаровой кислот двумя реакциями можно получить оба диастереомера винной кислоты. Природная винная кислота — один правовращающий энантиомер, и в чистом виде эти реакции его не дают.

Пример 15. Циклопентен

рацемат

Транс-циклопентан-1,2-диол, рацемат. Его цис-изомер, мезо-соединение, получался с OsO₄.

Пример 16. 1-Метилциклогексен

рацемат

Вода подходит к атому с метильной группой, так как в кислой среде он несёт больший положительный заряд. Группа OH при другом атоме углерода оказывается по другую сторону цикла. Получается транс-1-метилциклогексан-1,2-диол, рацемат.

Пример 17. Пропен

рацемат

Появляется один стереоцентр. Получается рацемический пропан-1,2-диол, тот же, что и с перманганатом: слова «син» и «анти» имеют значение, только если стереоцентров два.

Пример 18. Метиленциклогексан

стереоцентров нет

Стереоцентров нет, и различие между син и анти исчезает. Продукт — 1-(гидроксиметил)циклогексан-1-ол, как и с OsO₄.

7. Кислота или щёлочь: к какому атому идёт нуклеофил

Если заместители разные, становится важно, какой атом углерода атакует нуклеофил. Для воды продукт часто тот же самый: обе группы становятся OH, и не важно, какая откуда. Но если нуклеофил другой, например спирт, результат различается заметно.

в кислой среде: нуклеофил идёт к более замещённому атому, где сильнее положительный заряд

в щелочной среде: нуклеофил идёт к менее загороженному атому

Щелочная среда, сильный нуклеофил. Это обычная S_N2: атом кислорода эпоксида пока не заряжен, и нуклеофил идёт туда, где меньше пространственных препятствий, к менее замещённому атому. В русских учебниках это направление иногда называют правилом Красуского. Константин Красуский работал в Варшаве и Киеве и в 1911 году защитил докторскую диссертацию о реакциях аммиака и аминов с органическими окисями.

Кислая среда, слабый нуклеофил. Протонированный эпоксид уже поляризован. Связь C–O у более замещённого атома слабее, и этот атом лучше удерживает положительный заряд. Поэтому слабый нуклеофил идёт к нему, несмотря на пространственные затруднения. Настоящий катион при этом обычно не образуется: подход всё равно идёт с тыла, и конфигурация обращается [11]. В 1956 году Лонг и Притчард проверили направление атаки с помощью воды, меченной изотопом ¹⁸O, определив, у какого атома оказывается метка [10].

Пример 19. 2,2-Диметилоксиран

Здесь разница наиболее чёткая. В кислой среде метанол идёт к третичному атому, получается 2-метил-2-метоксипропан-1-ол. С метилатом он идёт к группе CH₂, и получается 1-метокси-2-метилпропан-2-ол. Один и тот же эпоксид, разные продукты.

Пример 20. 2-Метилоксиран

С метилатом результат ясный, а вот в кислой среде получается смесь: первичный и вторичный атомы различаются меньше. Кислота направляет нуклеофил к более замещённому атому надёжно только тогда, когда этот атом третичный или бензильный. У первичного и вторичного атомов чёткого выбора обычно нет.

Пример 21. Стиролоксид

В кислой среде атака идёт к бензильному атому, поскольку кольцо стабилизирует положительный заряд. С метилатом преимущественно к группе CH₂. Правда, и здесь выбор не абсолютен: у бензильного атома связь C–O тоже ослаблена, и бывает заметная доля атаки по нему.

Пример 22. Эпоксид 1-метилциклогексена

показан один энантиомер рацемата; группы всегда в транс-положении

В обоих продуктах новая группа и группа OH расположены транс. Различается только то, какая группа стоит у какого атома. Этот пример хорошо показывает, что региоселективность и стереоспецифичность — разные свойства: первое зависит от условий, а второе нет.

8. Правило Фюрста — Платтнера

В циклогексановом кольце появляется ещё одно ограничение. В 1949 году Альберт Фюрст и Плацидус Платтнер, изучая стероиды, заметили, что эпоксиды раскрываются так, что новые группы оказываются в аксиальных положениях [2, 12]. Это объясняется геометрией атаки: если нуклеофил подходит так, что кольцо сохраняет форму кресла, две новые связи аксиальны. Другой путь шёл бы через энергетически невыгодную твист-лодку, и барьер выше примерно на 20 кДж/моль.

Пример 23. Закреплённое кресло

группы OH аксиальны, трет-бутильная группа закрепляет кресло

Трет-бутильная группа занимает экваториальное положение и не даёт кольцу перевернуться. Вода атакует эпоксид так, что получается транс-диаксиальный диол, даже если другой продукт был бы устойчивее. Правило важно в синтезе стероидов и других жёстких циклических молекул, где от него зависит, какой изомер будет получен.

9. Не только вода

Эпоксид реагирует с очень многими нуклеофилами, поэтому служит одним из самых полезных промежуточных веществ органического синтеза.

Пример 24. Этиленоксид и разные нуклеофилы

• Вода даёт этиленгликоль.
• Аммиак даёт этаноламин. В промышленности так получают моно-, ди- и триэтаноламины.
• Спирты дают эфиры гликолей, известные растворители. При избытке этиленоксида получаются полиэтиленгликоли.
• Реактивы Гриньяра дают спирт, в котором углеродная цепь удлинена сразу на два атома. Это классический способ.
• Алюмогидрид лития доставляет гидрид-ион и даёт этанол.

Пример 25. Эпоксид циклогексена и анионы

показан один энантиомер; нуклеофил и OH в транс-положении

Азид, цианид и тиолят атакуют по механизму S_N2 с тыла, и новая группа оказывается в транс-положении к группе OH. Этот способ позволяет ввести рядом с гидроксильной группой азот или серу со строго определённой относительной конфигурацией. Азидоспирты затем легко восстанавливают до аминоспиртов, а они входят в состав многих лекарств.

10. Другие пути к транс-диолу

Пример 26. Пероксид водорода и муравьиная кислота

пероксимуравьиная кислота образуется прямо в смеси, эпоксид раскрывается сразу

В смеси пероксида водорода с муравьиной кислотой образуется пероксимуравьиная кислота, намного более сильный окислитель. Эпоксид получается и тут же раскрывается муравьиной кислотой, а затем при щелочном гидролизе образуется диол. Методика приведена в сборнике «Organic Syntheses» [23]. Здесь двух раздельных операций нет: всё идёт в одной колбе.

Пример 27. Олеиновая кислота

показан один энантиомер рацемата

В 1945 году Дэниел Сверн с соавторами, работая в лаборатории Министерства сельского хозяйства США, описали эпоксидирование и гидроксилирование жирных кислот пероксидами [20, 21], а в 1949 году Сверн выпустил обзор о пероксикислотах [22]. Для олеиновой кислоты разница между двумя методами видна по температуре плавления. Перманганат даёт диол с температурой плавления около 132 °C, а пероксид водорода с муравьиной кислотой даёт другой диастереомер, с температурой плавления около 95 °C. Два вещества с одной формулой и разными свойствами получаются из одного алкена только из-за разной стереохимии присоединения. Эпоксидирование жиров позже стало многотоннажным: эпоксидированное соевое масло используют как пластификатор.

Пример 28. Через галогенгидрин

другой путь к эпоксиду и транс-диолу

Эпоксид можно получить и без пероксидов. Бром в воде присоединяется к циклогексену в анти-положении, образуя транс-2-бромциклогексан-1-ол. При действии щёлочи алкоксид-ион атакует соседний атом углерода с тыла, вытесняя бромид, и цикл замыкается. Важна геометрия: только транс-галогенгидрин может расположить группы O⁻ и Br в нужной для такой атаки позиции. Именно этой реакцией в 1859 году Шарль Вюрц получил этиленоксид из 2-хлорэтанола [8].

11. Этиленоксид и большая химия

Вюрц определил температуру кипения вещества, около 13,5 °C, но считал его органическим основанием; эту ошибку исправил лишь в 1896 году Георг Бредиг [9]. С 1914 года BASF производила этиленоксид через этиленхлоргидрин. Метод был расточительным: на каждую молекулу этиленоксида терялась соль, а значит, и хлор.

Решающий шаг сделал в 1931 году французский химик Теодор Лефор, обнаружив, что этилен окисляется кислородом прямо на серебряном катализаторе [9]. Серебро здесь почти уникально: на других металлах этилен при таком окислении в основном сгорает. В 1937 году компания Union Carbide открыла первый завод, а в 1958 году Shell заменила воздух чистым кислородом.

2C₂H₄ + O₂ Ag, t° 2C₂H₄O

Сегодня объём производства измеряется десятками миллионов тонн: в 2009 году он составил около 20 млн т [9]. Основная часть, примерно три четверти, идёт на этиленгликоли, которые получают гидратацией при 200 °C и 1,5–2 МПа.

C₂H₄O + H₂O = C₂H₆O₂

Этиленгликоль становится антифризом и полиэтилентерефталатом, материалом пластиковых бутылок и полиэфирного волокна. Сам этиленоксид из-за способности алкилировать биомолекулы служит газом для стерилизации, например одноразовых шприцев, которые нельзя прогревать паром. В 1938 году Ллойд Холл запатентовал стерилизацию им пряностей. По той же причине он канцероген и мутаген, и обращаться с ним нужно осторожно: он огнеопасен и взрывоопасен в очень широком интервале концентраций [9].

С пропиленоксидом история иная. Прямое окисление на серебре тут плохо работает, потому что кислород атакует атомы водорода метильной группы. Долгое время его получали хлоргидринным методом с большим количеством отходов. Положение изменил титаносиликат TS-1, цеолит, в котором часть атомов кремния заменена атомами титана: он катализирует эпоксидирование пропена пероксидом водорода [28]. Промышленный процесс HPPO работает с 2008 года, и единственный побочный продукт в нём — вода, около 300 кг на тонну пропиленоксида. Здесь снова реакция Прилежаева, только катализируемая твёрдым телом.

12. Асимметрические варианты

Эпоксид легко превратить во множество веществ, поэтому получить его в виде одного энантиомера особенно полезно.

Пример 29. Эпоксидирование по Кацуки — Шарплессу

(2S,3S)-3-пропилоксиранметанол

В 1980 году Цутому Кацуки и Шарплесс нашли «первый практический метод асимметрического эпоксидирования», как и названа их статья [15]: изопропилат титана, эфир винной кислоты и трет-бутилгидропероксид. Метод работает только с аллиловыми спиртами, потому что группа OH связывается с титаном, а хиральный эфир определяет сторону. Природная L-(+)-винная кислота и здесь оказывается ключевым веществом. Вместе с асимметрическим дигидроксилированием из прошлой статьи эта работа принесла Шарплессу Нобелевскую премию 2001 года. Методика с (E)-гекс-2-ен-1-олом вошла в сборник «Organic Syntheses» [16].

Для алкенов без группы OH метод подобрал Эрик Якобсен в 1990 году, с комплексом марганца и хиральным саленовым лигандом [17]. В 1997 году его группа сделала ещё один изящный шаг: взяла рацемический концевой эпоксид и добавила воду с кобальтовым катализатором. Один энантиомер эпоксида гидролизуется быстрее, и в колбе остаётся другой, а образующийся диол также получается с высокой чистотой [18]. Реагент здесь просто вода. Этот метод называется гидролитическим кинетическим разделением.

13. Эпоксиды в организме

В печени ферменты цитохромы P450 окисляют чужеродные вещества, и один из их путей образует эпоксиды. В 1968 году Дональд Джерина, Джон Дейли и их коллеги показали, что нафталин в печени превращается в 1,2-эпоксид [24]. Затем фермент эпоксидгидролаза присоединяет воду, и получается транс-дигидродиол. Это настоящее анти-дигидроксилирование ароматического кольца.

Пример 30. Нафталин у млекопитающих и у бактерий

печень млекопитающих: через эпоксид, транс-диол

бактерии: диоксигеназа, цис-диол

Сравнение с прошлой статьёй очень наглядно. Бактерии получают цис-диол за одну стадию на железе (диоксигеназа, оба атома кислорода из O₂) [26], а у млекопитающих получается транс-диол через эпоксид. По стереохимии продукта можно понять, каким путём реагировало вещество.

Обычно такое окисление помогает организму выводить вещество: диол лучше растворяется в воде. Но бывают исключения. Бензпирен из табачного дыма и продуктов сгорания сначала превращается в 7,8-эпоксид, он гидролизуется до 7,8-диола, а затем второй раз окисляется ферментом до 7,8-диол-9,10-эпоксида. В 1974 году Симс с соавторами показали, что именно это вещество активно взаимодействует с ДНК [25]. Этот эпоксид раскрывается аминогруппой гуанина, а ковалентно связанный с ДНК остаток приводит к мутациям. Так простая реакция из нашей статьи объясняет один из механизмов возникновения рака, связанного с курением.

14. Син или анти: итог

Порядок рассуждений для задачи такой.

15. Типичные ошибки

• Считать эпоксидирование анти-присоединением. Кислород приходит с одной стороны, это син. Анти-результат появляется только на второй стадии.
• Забыть про обращение. Нуклеофил подходит с тыла, поэтому у атакованного атома конфигурация меняется. Другой атом при этом не затрагивается.
• Перепутать направление в кислоте и щёлочи. Кислота направляет к более замещённому атому, щёлочь к менее замещённому.
• Рисовать в кислой среде свободный карбокатион. Если бы катион образовывался полностью, была бы смесь цис и транс. Обращение показывает, что подход идёт с тыла.
• Рисовать цис-диол из циклогексена через эпоксид. Через эпоксид всегда транс.
• Смешивать продукты цис- и транс-алкена. Цис-алкен через эпоксид даёт рацемат, транс-алкен мезо-соединение: всё наоборот по сравнению с OsO₄.
• Считать, что с водой региоселективность важна. Если оба новых заместителя OH, то для простого алкена разницы в продукте нет. Она важна, если нуклеофил другой или если атом кислорода меченый.
• Ожидать реакции mCPBA с α,β-ненасыщенным кетоном. Двойная связь там бедна электронами, и нужен нуклеофильный реагент.

16. Частые вопросы

Почему нельзя сразу присоединить две группы OH с разных сторон?

Для этого нужны были бы два независимых реагента, которые подходят к двум атомам с разных сторон одновременно. Такого согласованного процесса почти нет. Поэтому синтез делят на две стадии, и обращение на второй стадии даёт анти-результат.

Зачем в кислой среде вообще кислота, если эпоксид и так напряжён?

Вода — слабый нуклеофил, а алкоксид-ион — плохая уходящая группа. Без катализатора реакция идёт медленно. Протонирование делает атом кислорода хорошей уходящей группой, и вода реагирует уже быстро. Со щёлочью реакция тоже идёт, но обычно при нагревании.

Можно ли выделить эпоксид?

Да, и часто именно он нужен. С mCPBA в дихлорметане при небольшой концентрации кислоты эпоксид хорошо выделяется. В сильнокислой водной среде он сразу раскрывается.

Опасна ли mCPBA?

Пероксиды как класс требуют осторожности: чистая mCPBA чувствительна к удару и нагреванию, поэтому её поставляют с примесью кислоты и воды. Хранят в холодильнике, а перед обработкой реакционной смеси избыток пероксида разрушают восстановителем, например сульфитом.

Эпоксидная смола и эпоксид — это одно и то же?

Смола — вещество с концевыми эпоксидными группами. При отверждении в реакцию вступает амин: это как раз раскрытие цикла нуклеофилом, описанное выше. Амин присоединяется к цепи, и молекулы сшиваются. Поэтому смолу смешивают с отвердителем прямо перед применением.

Чем стиролоксид отличается от других эпоксидов?

У него один атом связан с кольцом, поэтому связь C–O там ослаблена и лучше переносит положительный заряд. В кислой среде нуклеофил идёт туда почти всегда, и даже в основной среде атаку по бензильному атому нельзя совсем исключить.

Что такое мезо-эпоксид и почему из него получается рацемат?

Цис-эпоксид с одинаковыми заместителями имеет плоскость симметрии, и два его атома углерода отражаются друг в друге. Нуклеофил с равной вероятностью идёт к любому. Атаки дают два разных зеркальных продукта, поэтому получается рацемат. Если взять хиральный катализатор, можно получить один энантиомер из такого эпоксида.

17. Что нужно знать к ЕГЭ

Эпоксиды на ЕГЭ почти не встречаются [29], но знать пути к этиленгликолю полезно.

• Основная школьная реакция — окисление этилена перманганатом (реакция Вагнера).
• Другой школьный путь — через 1,2-дибромэтан и водный раствор щёлочи.
• Этиленоксид образуется при каталитическом окислении этилена на серебре.

BrCH₂–CH₂Br + 2NaOH = HOCH₂–CH₂OH + 2NaBr

Про стереохимию на ЕГЭ не спрашивают, но в олимпиадах она встречается постоянно.

18. Для олимпиад

Как отличить продукт по стереохимии

Если дан цис-диол, значит, скорее всего, использовали OsO₄ или KMnO₄. Транс-диол из циклического алкена указывает на эпоксид. Мезо-продукт из бут-2-ена получается либо из цис-алкена с OsO₄, либо из транс-алкена через эпоксид: нужно смотреть на исходное вещество.

Простая проверка с помощью метки

Если эпоксид раскрывается в воде, меченной ¹⁸O, то в диоле будет один меченый атом кислорода и один из исходного эпоксида. Определив, при каком атоме углерода оказалась метка, узнают направление атаки [10]. Этот приём используют и в кислой, и в щелочной среде.

Фиксированная конформация

Из двух изомерных 4-трет-бутил-1,2-эпоксициклогексанов каждый даёт свой транс-диаксиальный продукт. Поскольку трет-бутильная группа закреплена в экваториальном положении, наблюдаемый продукт однозначно показывает, какой из эпоксидов был взят.

Энантиоселективное раскрытие

Мезо-эпоксид — удобное исходное вещество: хиральный катализатор может различать два его атома углерода и дать один энантиомер продукта с полным выходом. В кинетическом разделении, наоборот, из рацемата реагирует один из энантиомеров, поэтому выход каждого продукта не превышает 50 %.

Сравнение реагентов по механизму

Ряд простой: mCPBA и DMDO — электрофильные реагенты, для богатых электронами алкенов. HOO⁻ — нуклеофильный реагент, для бедных электронами. Ванадий и титан — реагенты с направляющим действием для аллиловых спиртов.

19. Задания с разбором

Сначала ответьте сами: какой продукт и какая у него стереохимия. Разбор открывается по щелчку.

Задание 1

Разбор

рацемат

Транс-циклогептан-1,2-диол, рацемат: эпоксид симметричен, но атаки по двум атомам дают зеркальные продукты.

Задание 2

Разбор

рацемат

Цис-алкен и анти-присоединение: рацемат из (3R,4R)- и (3S,4S)-гексан-3,4-диола.

Задание 3

Разбор

мезо-соединение

Транс-алкен и анти-присоединение: (3R,4S)-гексан-3,4-диол, мезо-соединение.

Задание 4

Разбор

рацемат

Транс-1-метилциклопентан-1,2-диол, рацемат.

Задание 5

Разбор

стереоцентров нет

2-Метилпропан-1,2-диол. Стереоцентров нет, поэтому результат тот же, что и с OsO₄.

Задание 6

Разбор

рацемат

2-Фенилпропан-1,2-диол, рацемат. Один стереоцентр, поэтому син и анти здесь не различаются.

Задание 7

Какие продукты образуются при раскрытии 2-этил-2-метилоксирана этанолом в кислой среде и этилатом натрия?

Разбор

В кислой среде этанол идёт к более замещённому атому: 2-метил-2-этоксибутан-1-ол. С этилатом к менее загороженному: 2-метил-1-этоксибутан-2-ол.

Задание 8

Что получится при раскрытии 1,2-эпоксициклопентана метилатом натрия? Укажите стереохимию.

Разбор

транс-2-метоксициклопентан-1-ол, рацемат

Нуклеофил атакует с тыла, группы становятся транс. Два атома равноценны, поэтому получается рацемат транс-2-метоксициклопентан-1-ола.

Задание 9

Предложите два способа получить мезо-бутан-2,3-диол. Какой алкен и какой реагент подходят в каждом случае?

Разбор

транс-алкен и анти-присоединение

цис-алкен и син-присоединение

Транс-алкен через эпоксид или цис-алкен с OsO₄. Это проверка правила «цис и син или транс и анти».

Задание 10

Как из циклопентена получить цис- и транс-циклопентан-1,2-диол?

Разбор

Цис-диол: OsO₄ с NMO или холодный KMnO₄. Транс-диол: пероксикислота, затем кислотный гидролиз.

Задание 11

Окт-1-ен обработали mCPBA, затем метилатом натрия в метаноле. Какой продукт?

Разбор

1-метоксиоктан-2-ол

Эпоксид, затем атака с менее загороженной стороны, по группе CH₂. Получается 1-метоксиоктан-2-ол.

Задание 12

Что получится из этиленоксида и этилмагнийбромида после обработки кислотой?

Разбор

бутан-1-ол: цепь удлиняется на два атома

Нуклеофил атакует атом углерода, цикл раскрывается, и после подкисления образуется бутан-1-ол. Цепь удлинена на два атома.

Задание 13

Сколько килограммов этиленгликоля теоретически можно получить из 100 кг этиленоксида?

Задание 14

Подтвердите расчётом, что в процессе HPPO на тонну пропиленоксида приходится около 300 кг воды. Реакция: C₃H₆ + H₂O₂ = C₃H₆O + H₂O.

Задание 15

Почему транс-2-бромциклогексан-1-ол при действии щёлочи легко даёт эпоксид, а цис-изомер нет?

Задание 16

Какая двойная связь лимонена реагирует с mCPBA в первую очередь и почему?

Литература

1. Clayden J., Greeves N., Warren S. Organic Chemistry. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2012.
2. Smith M. B. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 8th ed. Hoboken: Wiley, 2020.
3. Prileschajew N. Oxydation ungesättigter Verbindungen mittels organischer Superoxyde // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1909. Bd. 42. S. 4811–4815.
4. Bartlett P. D. Recent work on the mechanisms of peroxide reactions // Record of Chemical Progress. 1950. Vol. 11. P. 47–51.
5. Singleton D. A., Merrigan S. R., Liu J., Houk K. N. Experimental geometry of the epoxidation transition state // Journal of the American Chemical Society. 1997. Vol. 119. P. 3385–3386.
6. Klein J. E. M. N., Knizia G., Rzepa H. S. Epoxidation of alkenes by peracids: from textbook mechanisms to a quantum mechanically derived curly-arrow depiction // ChemistryOpen. 2019. Vol. 8. P. 1244–1250.
7. Li J. J., Corey E. J. Name Reactions of Functional Group Transformations. Hoboken: Wiley-Interscience, 2007. P. 274–281.
8. Wurtz A. Sur l'oxyde d'éthylène // Comptes rendus de l'Académie des sciences. 1859. T. 48. P. 101–105.
9. Rebsdat S., Mayer D. Ethylene oxide // Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH, 2001.
10. Long F. A., Pritchard J. G. Hydrolysis of substituted ethylene oxides in H₂O¹⁸ solutions // Journal of the American Chemical Society. 1956. Vol. 78. P. 2663–2667.
11. Parker R. E., Isaacs N. S. Mechanisms of epoxide reactions // Chemical Reviews. 1959. Vol. 59. P. 737–799.
12. Fürst A., Plattner P. A. // Helvetica Chimica Acta. 1949. Vol. 32. P. 275.
13. Henbest H. B., Wilson R. A. L. Aspects of stereochemistry. Part I. Stereospecificity in formation of epoxides from cyclic allylic alcohols // Journal of the Chemical Society. 1957. P. 1958–1965.
14. Sharpless K. B., Michaelson R. C. High stereo- and regioselectivities in the transition metal catalyzed epoxidations of olefinic alcohols by tert-butyl hydroperoxide // Journal of the American Chemical Society. 1973. Vol. 95. P. 6136–6137.
15. Katsuki T., Sharpless K. B. The first practical method for asymmetric epoxidation // Journal of the American Chemical Society. 1980. Vol. 102. P. 5974–5976.
16. Hill J. G., Sharpless K. B., Exon C. M., Regenye R. Enantioselective epoxidation of allylic alcohols: (2S,3S)-3-propyloxiranemethanol // Organic Syntheses. 1985. Vol. 63. P. 66.
17. Zhang W., Loebach J. L., Wilson S. R., Jacobsen E. N. Enantioselective epoxidation of unfunctionalized olefins catalyzed by salen manganese complexes // Journal of the American Chemical Society. 1990. Vol. 112. P. 2801–2803.
18. Tokunaga M., Larrow J. F., Kakiuchi F., Jacobsen E. N. Asymmetric catalysis with water: efficient kinetic resolution of terminal epoxides by means of catalytic hydrolysis // Science. 1997. Vol. 277. P. 936–938.
19. Weitz E., Scheffer A. Über die Einwirkung von alkalischem Wasserstoffsuperoxyd auf ungesättigte Verbindungen // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1921. Bd. 54. S. 2327–2344.
20. Swern D., Billen G. N., Findley T. W., Scanlan J. T. Hydroxylation of monounsaturated fatty materials with hydrogen peroxide // Journal of the American Chemical Society. 1945. Vol. 67. P. 1786–1789.
21. Findley T. W., Swern D., Scanlan J. T. Epoxidation of unsaturated fatty materials with peracetic acid in glacial acetic acid solution // Journal of the American Chemical Society. 1945. Vol. 67. P. 412–414.
22. Swern D. Organic peracids // Chemical Reviews. 1949. Vol. 45. P. 1–68.
23. Roebuck A., Adkins H. trans-1,2-Cyclohexanediol // Organic Syntheses. 1948. Vol. 28. P. 35.
24. Jerina D. M., Daly J. W., Witkop B., Zaltzman-Nirenberg P., Udenfriend S. The role of arene oxide-oxepin systems in the metabolism of aromatic substrates. III. Formation of 1,2-naphthalene oxide from naphthalene by liver microsomes // Journal of the American Chemical Society. 1968. Vol. 90. P. 6525–6527.
25. Sims P., Grover P. L., Swaisland A., Pal K., Hewer A. Metabolic activation of benzo(a)pyrene proceeds by a diol-epoxide // Nature. 1974. Vol. 252. P. 326–328.
26. Gibson D. T., Hensley M., Yoshioka H., Mabry T. J. Oxidative degradation of aromatic hydrocarbons by microorganisms. III. Formation of (+)-cis-2,3-dihydroxy-1-methyl-4,6-cyclohexadiene from toluene by Pseudomonas putida // Biochemistry. 1970. Vol. 9. P. 1626–1630.
27. Murray R. W., Jeyaraman R. Dioxiranes: synthesis and reactions of methyldioxiranes // Journal of Organic Chemistry. 1985. Vol. 50. P. 2847–2853.
28. Clerici M. G., Bellussi G., Romano U. Synthesis of propylene oxide from propylene and hydrogen peroxide catalyzed by titanium silicalite // Journal of Catalysis. 1991. Vol. 129. P. 159–167.
29. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по химии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.