Хромосомные болезни человека: синдромы Дауна, Тёрнера, Клайнфельтера и другие

Лишняя хромосома — это сотни лишних копий генов. Такая «передозировка» нарушает развитие зародыша, и большинство хромосомных нарушений заканчивается выкидышем ещё в первые недели беременности. Но некоторые из них совместимы с жизнью, и люди с синдромом Дауна, Тёрнера или Клайнфельтера учатся, работают, создают семьи. Хромосомные болезни — одна из главных причин пороков развития и нарушений интеллекта, и именно с них в 1959 г. началась медицинская цитогенетика.

Это шестая статья серии «Генетика человека». В ней — как возникают хромосомные болезни и почему их риск растёт с возрастом матери; подробный разбор синдромов Дауна, Эдвардса, Патау, Тёрнера, Клайнфельтера и других анеуплоидий; синдромы делеций и микроделеций; транслокационный синдром Дауна и риск для носителей перестроек; триплоидия и пузырный занос; как хромосомные болезни выявляют до и после рождения; задачи на нерасхождение хромосом.

• 1. Что такое хромосомные болезни
• 2. Как возникают хромосомные болезни
• 3. Нерасхождение подробно: почему ошибается именно человек
• 4. Синдром Дауна
• 5. Синдром Дауна: развитие, здоровье, помощь
• 6. Синдромы Эдвардса и Патау
• 7. Анеуплоидии по половым хромосомам
• 8. Хромосомы и формирование пола: необычные случаи
• 9. Хромосомы и мужское бесплодие
• 10. Болезни, вызванные изменением строения хромосом
• 11. Полиплоидии и пузырный занос
• 12. Хромосомы опухолевых клеток
• 13. Хромосомы и невынашивание беременности
• 14. Как выявляют хромосомные болезни
• 15. Задачи на нерасхождение хромосом
• 16. Почему лишняя хромосома так вредна
• 17. Сводная таблица хромосомных болезней
• 18. Читаем кариотипы: разбор примеров
• 19. Консультирование семьи при хромосомной болезни
• 20. Чему хромосомные болезни научили биологов
• 21. Итог: что важно знать
• 22. Частые ошибки
• 23. Интересные факты
• 24. Частые вопросы
• 25. ЕГЭ
• 26. Для олимпиад
• 27. Задания с разбором
• Литература

1. Что такое хромосомные болезни

В отличие от генных болезней, при которых изменён один ген, при хромосомных изменяется количество сотен и тысяч генов сразу. Поэтому для хромосомных болезней характерны не нарушения одного органа или одного вида обмена, а множественные пороки развития, задержка роста и почти всегда — нарушения развития нервной системы.

Классификация

Строго говоря, болезни, вызванные изменением числа хромосом, связаны с геномными мутациями, а вызванные изменением их строения — с хромосомными. Но в медицине обе группы объединяют под названием «хромосомные болезни», потому что выявляют их одним методом — исследованием хромосом. Подробнее о самих мутациях — в статьях «Геномные мутации: полиплоидия и анеуплоидия» и «Хромосомные мутации».

Полные и мозаичные формы

Если нарушение есть во всех клетках, говорят о полной форме. Если только в части — о мозаичной: например, 47,XY,+21/46,XY. Мозаицизм возникает, когда ошибка произошла не в мейозе у родителя, а в одном из первых делений зародыша. Проявления мозаичных форм обычно мягче, и их тяжесть зависит от доли и распределения изменённых клеток.

Как часто встречаются

Хромосомные нарушения находят примерно у 1 из 160 новорождённых (около 0,6 %), у 5 % мертворождённых и примерно у половины эмбрионов, погибших в первом триместре. Ещё чаще они встречаются у самых ранних зародышей: по данным экстракорпорального оплодотворения, у женщин после 40 лет анеуплоидна большая часть эмбрионов [1]. Человек выделяется среди млекопитающих необычно высокой частотой анеуплоидий: у мышей она в десятки раз ниже [2].

Отсюда важный вывод: отбор против хромосомных нарушений идёт в основном до рождения. Из всех зачатий с трисомией 21 рождается лишь около 20–30 %, с трисомиями 13 и 18 — единицы процентов, а трисомии других аутосом и моносомии аутосом до рождения не доживают вовсе.

2. Как возникают хромосомные болезни

Нерасхождение хромосом

Главная причина анеуплоидий — нерасхождение хромосом при делении клетки: обе хромосомы пары (или обе хроматиды) уходят к одному полюсу. Если это происходит в мейозе, образуются гаметы с лишней хромосомой (n + 1 = 24) и без хромосомы (n − 1 = 22). При оплодотворении нормальной гаметой получается зигота с трисомией (2n + 1 = 47) или моносомией (2n − 1 = 45).

• Нерасхождение в мейозе I: к одному полюсу уходят обе гомологичные хромосомы. Все четыре гаметы оказываются аномальными: две с лишней хромосомой, две без неё. Лишние хромосомы в гаметах — разные гомологи (одна от дедушки, другая от бабушки ребёнка по этой линии).
• Нерасхождение в мейозе II: не расходятся сестринские хроматиды. Аномальны две из четырёх гамет, а две нормальны. Лишние хромосомы в гамете — копии одного гомолога.
• Нерасхождение в митозе зиготы или ранних делениях зародыша приводит к мозаицизму.

Анализ ДНК-маркеров у детей с трисомией 21 и их родителей показал, что примерно в 90 % случаев лишняя хромосома получена от матери, причём чаще всего ошибка происходит в мейозе I. В остальных случаях нерасхождение произошло в сперматогенезе или в ранних делениях зародыша. Для разных хромосом соотношение различается: например, при синдроме Клайнфельтера лишняя X примерно в половине случаев отцовская (нерасхождение X и Y в мейозе I у отца), а при 45,X сохранившаяся X чаще материнская — то есть утрачена отцовская половая хромосома.

Возраст матери

Самый известный фактор риска — возраст матери. Связь синдрома Дауна с возрастом матери заметили ещё в 1930-х гг., задолго до открытия его хромосомной причины.

Почему так? Ооциты женщины начинают мейоз ещё до её рождения, во внутриутробном периоде, и останавливаются в профазе мейоза I. В таком состоянии они остаются до овуляции — 15, 30, 45 лет. Гомологичные хромосомы всё это время удерживаются вместе хиазмами и белковыми кольцами когезина, а когезин в ооцитах почти не обновляется и с годами постепенно разрушается. Связи между хромосомами слабеют, и при возобновлении мейоза хромосомы чаще расходятся неправильно. Кроме того, с возрастом снижается качество контроля деления — «контрольной точки» веретена [1].

Важно понимать: хотя риск у молодых матерей ниже, рожают они гораздо чаще, поэтому большинство детей с синдромом Дауна рождается у женщин моложе 35 лет. Поэтому скрининг предлагают всем беременным, а не только старшего возраста.

Возраст отца на частоту анеуплоидий почти не влияет, но с ним связано увеличение числа новых генных мутаций.

Другие механизмы

• Анафазное отставание: хромосома не успевает прикрепиться к веретену и теряется — так возникает моносомия, в том числе 45,X.
• Ошибки при оплодотворении: оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами или сохранение полярного тельца дают триплоидию.
• Несбалансированное расхождение перестроенных хромосом у носителя сбалансированной транслокации или инверсии.
• Неравный кроссинговер между повторяющимися участками — причина многих микроделеций и микродупликаций, например 22q11.2.

«Спасение» трисомии

Иногда зигота с трисомией в первых делениях теряет лишнюю хромосому. Если потеряна «лишняя», кариотип становится нормальным; если же потеряна хромосома единственного родителя, который дал одну копию, ребёнок получает обе копии от одного родителя — однородительскую дисомию. Если оставшиеся клетки с трисомией сохраняются в плаценте, говорят о плацентарном мозаицизме.

3. Нерасхождение подробно: почему ошибается именно человек

Чтобы понять, почему у человека так много анеуплоидий, нужно вспомнить, как устроен мейоз в женском и мужском организме.

Оогенез: мейоз длиной в десятилетия

1. У плода женского пола на 3–4-м месяце внутриутробного развития оогонии вступают в мейоз. Проходят конъюгация гомологов и кроссинговер, образуются хиазмы.
2. Ещё до рождения девочки мейоз останавливается на стадии диктиотены — в конце профазы I. К рождению в яичниках около миллиона таких ооцитов, к половому созреванию — 300–400 тысяч.
3. Каждый месяц, начиная с полового созревания, один ооцит возобновляет мейоз: завершается мейоз I, отделяется первое полярное тельце.
4. Мейоз II останавливается в метафазе и завершается только после проникновения сперматозоида.

Получается, что у женщины в 40 лет хромосомы ооцита удерживаются в парах уже около 40 лет. Связь гомологов обеспечивают хиазмы, а их «замок» — когезин, удерживающий сестринские хроматиды. Когезин в ооцитах после рождения почти не синтезируется заново. Постепенно его становится меньше, хиазмы «сползают» к концам хромосом, гомологи или сестринские хроматиды расходятся преждевременно — и в результате к полюсам отходит неверное число хромосом.

Сперматогенез: постоянное обновление

В мужском организме мейоз начинается в половом созревании и идёт непрерывно: каждый день образуются сотни миллионов сперматозоидов, и весь мейоз занимает несколько недель. Поэтому возраст мужчины на частоту нерасхождения почти не влияет. Зато сперматогонии делятся митозом сотни раз за жизнь, и в них копятся генные мутации — их число у ребёнка растёт с возрастом отца.

Роль кроссинговера

Анализ ДНК-маркеров показал неожиданную связь: у матерей детей с трисомией 21 в хромосомах, которые не разошлись, кроссинговер чаще отсутствовал совсем или произошёл в «неудачном» месте — слишком близко к концу или к центромере хромосомы. Хиазма служит механической связью гомологов, и без неё или при её неудачном положении гомологи плохо удерживаются вместе в метафазе I. 21-я хромосома мала, в ней обычно бывает всего одна хиазма, и её «надёжность» особенно важна.

Контроль деления

В клетке есть механизм контроля — контрольная точка сборки веретена: деление не переходит в анафазу, пока все хромосомы не прикреплены к нитям веретена правильно. В ооцитах этот контроль, видимо, слабее, чем в других клетках: огромный объём цитоплазмы ооцита «разбавляет» сигнал от одной неправильно прикреплённой хромосомы. С возрастом контроль ослабевает ещё больше.

Нерасхождение в митозе

Если хромосомы не разошлись в одном из первых делений зиготы, одна дочерняя клетка получит 47 хромосом, другая — 45. Клетки с моносомией аутосомы обычно гибнут, и зародыш состоит из клеток с трисомией и клеток с нормальным кариотипом — мозаик. Чем позже произошла ошибка, тем меньше доля изменённых клеток. Нерасхождение в соматических клетках взрослого человека происходит постоянно, но изменённые клетки обычно не дают заметных последствий — кроме опухолей, где анеуплоидия часта.

Сравнение мейоза I и мейоза II

4. Синдром Дауна

Синдром Дауна — самая частая хромосомная болезнь у живорождённых: около 1 на 700–1000 новорождённых (в странах, где распространена пренатальная диагностика, — реже). В Европе живёт около 400 тысяч человек с синдромом Дауна [3].

История

Английский врач Джон Лэнгдон Даун в 1866 г. описал группу пациентов со сходными чертами лица и задержкой развития. Причину установили почти через сто лет: в 1959 г. французы Жером Лежён, Марта Готье и Раймон Тюрпен, подсчитав хромосомы в культуре клеток детей с этим синдромом, обнаружили 47 хромосом — лишнюю мелкую акроцентрическую хромосому [4]. Это было первое доказательство того, что изменение числа хромосом может вызывать болезнь человека.

Формы

Проявления

Характерны: уплощённое лицо, раскосые глаза с кожной складкой во внутреннем углу (эпикант), маленький нос, небольшие уши, короткая шея, поперечная ладонная складка, сниженный мышечный тонус; почти у половины — врождённый порок сердца. Почти у всех есть нарушение интеллекта, обычно лёгкой или умеренной степени; степень сильно различается. Повышен риск нарушений слуха и зрения, гипотиреоза, лейкозов в детстве, а у взрослых — раннего развития болезни Альцгеймера.

Последнее объясняется генами 21-й хромосомы: на ней лежит ген белка-предшественника амилоида APP. В трёх копиях он даёт полуторное количество белка, из которого образуются амилоидные бляшки в мозге. Поэтому у большинства людей с синдромом Дауна к 40 годам в мозге обнаруживаются изменения, характерные для болезни Альцгеймера.

Жизнь с синдромом Дауна

В начале XX в. дети с синдромом Дауна в среднем жили около 10 лет, а в 1980-х гг. — около 25. Сегодня, благодаря операциям на сердце, лечению инфекций и уходу, средняя продолжительность жизни приблизилась к 60 годам. Большое значение имеют ранняя помощь и обучение: дети с синдромом Дауна, растущие в семье и посещающие развивающие занятия, развиваются значительно лучше. Многие взрослые с синдромом Дауна работают, ведут самостоятельную жизнь; некоторые стали актёрами, художниками, спортсменами.

Транслокационная форма и риск для семьи

При транслокационной форме у ребёнка 46 хромосом, но лишний материал 21-й хромосомы прикреплён к другой хромосоме — результат робертсоновской транслокации. Примерно в трети таких случаев один из родителей — носитель сбалансированной транслокации: у него 45 хромосом, две из которых (например, 14-я и 21-я) соединены в одну. Он здоров, но может передать детям несбалансированный набор.

• Если носитель — мать с транслокацией 14;21, риск рождения ребёнка с синдромом Дауна около 10–15 %.
• Если носитель — отец, риск ниже, около 1–2 %: сперматозоиды с несбалансированным набором, видимо, реже участвуют в оплодотворении.
• Если у родителя транслокация 21;21 (две 21-е хромосомы соединены), здоровых детей с нормальным кариотипом у него быть не может: каждая беременность заканчивается либо выкидышем (моносомия 21), либо рождением ребёнка с синдромом Дауна.

Поэтому при транслокационной форме обязательно исследуют кариотипы родителей, а при необходимости — и других родственников: сестра матери-носительницы тоже может оказаться носительницей.

5. Синдром Дауна: развитие, здоровье, помощь

Здоровье

Дети с синдромом Дауна нуждаются в регулярном наблюдении, потому что у них чаще встречаются определённые проблемы со здоровьем:

• Пороки сердца — почти у половины; чаще всего дефект перегородок, разделяющих предсердия и желудочки. Многие пороки успешно оперируют в первые месяцы жизни.
• Пороки желудочно-кишечного тракта — например, сужение двенадцатиперстной кишки, требующее операции после рождения.
• Нарушения слуха и зрения — частые отиты, близорукость, косоглазие, катаракта.
• Гипотиреоз — недостаточная функция щитовидной железы; её регулярно проверяют, ведь без лечения она дополнительно задерживает развитие.
• Лейкозы в детстве — примерно в 10–20 раз чаще, чем у других детей; зато многие солидные опухоли у взрослых с синдромом Дауна, наоборот, встречаются реже.
• Болезнь Альцгеймера — у взрослых, часто после 40–50 лет.

Развитие

Дети с синдромом Дауна проходят те же этапы развития, что и другие дети, но позже: начинают сидеть, ходить, говорить на месяцы или годы позже сверстников. Особенно трудна для них речь, а зрительное восприятие и подражание обычно развиты лучше, поэтому в обучении используют наглядные материалы, жесты, карточки с картинками. Ранняя помощь — занятия с логопедом, психологом, специалистом по движению с первых месяцев жизни — заметно улучшает развитие.

Ещё в середине XX в. большинство детей с синдромом Дауна отдавали в закрытые учреждения, где они почти не развивались. Сравнение показало, что дети, растущие в семье и получающие поддержку, развиваются несравнимо лучше. Сегодня многие из них учатся в обычных школах вместе со сверстниками, получают профессию, работают.

Поиск лечения

Учёные ищут способы улучшить развитие мозга при синдроме Дауна. Испытывают вещества, влияющие на баланс сигналов в нейронах, на работу генов 21-й хромосомы, на образование амилоида. Для этого созданы линии мышей с лишними копиями генов, соответствующих 21-й хромосоме человека. Пока ни один препарат не доказал эффективность у людей, но исследования продолжаются.

Этические вопросы пренатальной диагностики

Распространение скрининга и пренатальной диагностики изменило число детей с синдромом Дауна, рождающихся в разных странах. Это вызывает споры: одни считают, что важна возможность выбора и подготовки семьи; другие опасаются, что общество станет меньше принимать людей с синдромом Дауна. Международные медицинские организации подчёркивают, что скрининг должен быть добровольным, сопровождаться полной и непредвзятой информацией о жизни с синдромом Дауна, а решение остаётся за семьёй. Сами люди с синдромом Дауна и их родители часто говорят о высоком качестве жизни и о том, что главные трудности создают не особенности развития, а отношение окружающих.

6. Синдромы Эдвардса и Патау

В 1960 г., через год после открытия трисомии 21, английский генетик Джон Эдвардс с коллегами описал трисомию 18 [5], а американец Клаус Патау — трисомию 13 [6].

Обе трисомии, как и трисомия 21, чаще возникают у матерей старшего возраста. Всего 5–10 % детей с этими синдромами доживают до года, хотя известны случаи жизни до подросткового и взрослого возраста при частичных и мозаичных формах.

7. Анеуплоидии по половым хромосомам

Анеуплоидии по половым хромосомам встречаются часто — суммарно около 1 на 400–500 новорождённых, — но протекают мягче аутосомных. Причина — инактивация лишних X-хромосом (они превращаются в тельца Барра) и малое число генов Y-хромосомы. Многие люди с такими кариотипами не знают о них всю жизнь.

Синдром Тёрнера (45,X)

Около 1 на 2500 новорождённых девочек. Единственная полная моносомия, совместимая с жизнью у человека; но 99 % зародышей с кариотипом 45,X погибает внутриутробно. Кариотип установил в 1959 г. английский цитогенетик Чарльз Форд [7]. Характерны низкий рост (в среднем около 145 см без лечения), недоразвитие яичников и бесплодие, отсутствие полового созревания без гормонального лечения, широкая шея с кожными складками («шея сфинкса»), пороки сердца и почек. Интеллект обычно нормальный. Телец Барра нет. Лечение гормоном роста увеличивает рост, а женские половые гормоны обеспечивают половое созревание. Примерно у половины больных кариотип мозаичный (45,X/46,XX) или есть структурно изменённая X-хромосома.

Почему при 45,X развивается болезнь, если у женщин всё равно работает одна X? Около 15 % генов X-хромосомы ускользают от инактивации и в норме работают в двух копиях у женщин (а у мужчин имеют пары на Y). Их недостаток и вызывает синдром — например, недостаток гена SHOX, который отвечает за рост длинных костей.

Синдром Клайнфельтера (47,XXY)

Около 1 на 600 новорождённых мальчиков — одна из самых частых хромосомных аномалий. Кариотип открыли в 1959 г. Патриция Джейкобс и Джон Стронг [8]. Мужчины высокого роста с длинными ногами, у них маленькие яички, снижена выработка тестостерона и нарушен сперматогенез — главная причина бесплодия; иногда увеличены молочные железы. Интеллект обычно нормальный, но чаще встречаются трудности с речью и обучением. В клетках одно тельце Барра. Многих выявляют только при обследовании по поводу бесплодия. Лечение тестостероном улучшает развитие мышц и костей; с помощью вспомогательных репродуктивных технологий некоторые мужчины с синдромом Клайнфельтера становятся отцами. Бывают и более редкие варианты: 48,XXXY, 49,XXXXY — с более тяжёлыми проявлениями.

Трисомия X (47,XXX)

Около 1 на 1000 девочек. Обычно это высокие женщины, большинство из которых здоровы и плодовиты; у части — небольшие трудности с обучением. Два тельца Барра. Чаще всего выявляется случайно.

Синдром 47,XYY

Около 1 на 1000 мальчиков. Мужчины выше среднего роста, обычно плодовиты; у части — трудности с обучением и вниманием. В 1960-х гг. появились сообщения о повышенной частоте кариотипа XYY среди заключённых, и в прессе возник миф о «хромосоме преступности». Последующие исследования показали, что подавляющее большинство мужчин XYY ничем не отличаются по поведению, а небольшое повышение частоты правонарушений объясняется в основном трудностями обучения и социальными факторами. Это поучительный пример того, как опасно делать выводы о «генетике поведения» по малым и предвзятым выборкам.

8. Хромосомы и формирование пола: необычные случаи

Обычно пол определяется просто: есть Y-хромосома с геном SRY — развиваются семенники и мужской организм; нет — яичники и женский организм. Но изучение необычных кариотипов показало, что всё сложнее. Подробно о механизмах определения пола — в статье «Определение пола у человека».

• Мужчины 46,XX (около 1 на 20 000). В большинстве случаев при кроссинговере в мейозе у отца ген SRY вместе с концом Y-хромосомы перешёл на X-хромосому. Такая X с SRY запускает развитие семенников. Эти мужчины невысокого роста, бесплодны (на Y-хромосоме остались гены, нужные для сперматогенеза), во многом похожи на мужчин с синдромом Клайнфельтера.
• Женщины 46,XY. Если ген SRY утрачен или повреждён, семенники не развиваются, и организм развивается по женскому типу — с маткой, но с недоразвитыми половыми железами (синдром Свайера). Половое созревание требует гормонального лечения.
• Нечувствительность к андрогенам — генная (а не хромосомная) причина: при кариотипе 46,XY и нормальных семенниках не работает рецептор мужских половых гормонов (ген в X-хромосоме). Организм развивается по женскому типу, но без матки (её развитие подавляет другой гормон семенников). Это пример того, как кариотип не всегда совпадает с фенотипическим полом.
• Мозаицизм 45,X/46,XY — проявления варьируют от синдрома Тёрнера до почти нормального мужского фенотипа, в зависимости от доли клеток с Y в разных тканях.

Эти случаи важны для понимания биологии пола и для спорта: в истории международного спорта проверка «пола по хромосомам» не раз приводила к несправедливым решениям в отношении спортсменок с кариотипом 46,XY и нечувствительностью к андрогенам, которые не получали никакого преимущества от своих Y-хромосом. Поэтому хромосомная проверка пола в спорте с 1990-х гг. была отменена, а правила допуска и сегодня остаются предметом споров.

9. Хромосомы и мужское бесплодие

При обследовании мужчин с бесплодием хромосомные нарушения находят у 5–10 %, а при полном отсутствии сперматозоидов в эякуляте — ещё чаще. Самые частые находки: синдром Клайнфельтера (47,XXY), микроделеции районов AZF длинного плеча Y-хромосомы, робертсоновские транслокации. Поэтому таким мужчинам проводят исследование кариотипа и анализ Y-хромосомы. От результата зависит выбор метода лечения: например, при некоторых микроделециях AZF сперматозоиды можно найти в ткани яичка и использовать для экстракорпорального оплодотворения, а при других — нет. Если мужчина с микроделецией AZF стал отцом с помощью этих технологий, его сын унаследует ту же делецию — и, вероятно, ту же проблему.

10. Болезни, вызванные изменением строения хромосом

Синдром «кошачьего крика» (5p−)

В 1963 г. Жером Лежён описал детей, у которых в младенчестве плач напоминал мяуканье котёнка. У них оказалась делеция части короткого плеча 5-й хромосомы. Причина необычного плача — недоразвитие гортани. Кроме того, характерны маленькая голова, широко расставленные глаза, задержка развития. Частота — около 1 на 20 000–50 000 новорождённых. Большинство делеций возникает заново, примерно в 10–15 % случаев один из родителей — носитель сбалансированной транслокации.

Синдром Вольфа — Хиршхорна (4p−)

Делеция конца короткого плеча 4-й хромосомы. Характерно своеобразное лицо (его сравнивают с профилем «шлема греческого воина»), тяжёлая задержка развития, судороги.

Микроделеционные синдромы

Многие делеции так малы (1–5 миллионов пар нуклеотидов), что не видны при обычном кариотипировании. Их выявляют методом FISH и хромосомным микроматричным анализом. Часто они возникают из-за неравного кроссинговера между повторами, окружающими участок, поэтому у разных больных делеции одинаковы по границам.

Синдромы Прадера — Вилли и Ангельмана — поразительный пример геномного импринтинга. Одна и та же делеция вызывает два совершенно разных синдрома в зависимости от того, от какого родителя получена хромосома. В районе 15q11–q13 часть генов работает только на отцовской хромосоме, а часть — только на материнской. При утрате отцовского участка нет продуктов «отцовских» генов — синдром Прадера — Вилли. При утрате материнского не работает «материнский» ген UBE3A в нейронах — синдром Ангельмана. Те же синдромы вызывает однородительская дисомия: если обе 15-е хромосомы материнские, развивается синдром Прадера — Вилли, если обе отцовские — синдром Ангельмана.

Транслокации у здоровых носителей

Около одного человека из пятисот несёт сбалансированную перестройку — реципрокную транслокацию, робертсоновскую транслокацию или инверсию. Сами носители здоровы, ведь весь генетический материал на месте. Но в мейозе перестроенные хромосомы образуют необычные фигуры (при реципрокной транслокации — крестообразную фигуру из четырёх хромосом), и при их расхождении часть гамет получает несбалансированный набор. Отсюда — повторные выкидыши, бесплодие, рождение детей с пороками развития. Поэтому при двух и более выкидышах подряд супругам исследуют кариотип.

11. Полиплоидии и пузырный занос

Триплоидия (69 хромосом) обнаруживается примерно у 1–2 % зачатий и составляет заметную долю ранних выкидышей. Обычно она возникает при оплодотворении яйцеклетки двумя сперматозоидами или при участии диплоидной гаметы. Почти все триплоидные зародыши погибают до рождения; родившиеся живыми умирают в первые дни. Тетраплоидия (92 хромосомы) у плода встречается реже и тоже несовместима с жизнью.

Удивительный пример значения «родительского» происхождения хромосом — пузырный занос. При полном пузырном заносе в яйцеклетке нет материнских хромосом, а набор 46,XX (реже 46,XY) получен целиком от отца — обычно в результате удвоения хромосом одного сперматозоида. Из такой зиготы развивается не зародыш, а разросшаяся ткань плаценты в виде пузырьков. При частичном пузырном заносе набор триплоидный — два отцовских и один материнский, — и развитие плода сильно нарушено.

Значит, для нормального развития нужны и материнский, и отцовский геномы: из-за импринтинга они не взаимозаменяемы. Материнские гены важнее для развития самого зародыша, отцовские — для развития плаценты. Именно поэтому у млекопитающих невозможен естественный партеногенез. Клетки полного пузырного заноса, как уже говорилось в статье о кариотипе, использовали для первой полной сборки генома человека: у них оба набора хромосом одинаковы.

12. Хромосомы опухолевых клеток

Хромосомные нарушения бывают не только врождёнными. В клетках злокачественных опухолей они возникают как соматические мутации и играют важную роль в превращении нормальной клетки в опухолевую.

Ещё в 1914 г. немецкий биолог Теодор Бовери, изучавший деление клеток морского ежа, предположил, что рак может быть вызван неправильным набором хромосом в клетке [9]. Он заметил, что при неправильном распределении хромосом клетки ведут себя ненормально. Эта гипотеза на десятилетия опередила своё время и подтвердилась, когда научились исследовать хромосомы опухолей.

Кроме специфических перестроек, большинство солидных опухолей (рака лёгкого, кишки, молочной железы) имеют сильно изменённое число хромосом — анеуплоидию — и многочисленные перестройки. Это следствие нестабильности генома: опухолевые клетки теряют механизмы контроля деления и репарации, и ошибки накапливаются. Анализ хромосом и ДНК опухоли помогает поставить точный диагноз, оценить прогноз и выбрать лечение.

Важно: эти изменения есть только в опухоли и не передаются детям. Наследуется лишь предрасположенность — например, мутация гена-супрессора, о которой говорилось в статье о генных болезнях.

13. Хромосомы и невынашивание беременности

Около 10–15 % клинически распознанных беременностей заканчиваются самопроизвольным выкидышем, большинство — в первом триместре. Примерно у половины эмбрионов из выкидышей первого триместра находят хромосомные нарушения:

• трисомии — больше половины найденных нарушений (самая частая — трисомия 16, затем 22, 21, 15);
• моносомия X — около 20 %;
• триплоидия — около 15 %;
• тетраплоидия и структурные перестройки — остальное.

Большинство этих нарушений возникает случайно, и риск повторения у пары невелик. Поэтому после одного выкидыша обычно не проводят специальных исследований. Но при двух-трёх выкидышах подряд исследуют кариотипы супругов, чтобы не пропустить сбалансированную перестройку. Знание того, что выкидыш часто вызван случайной ошибкой деления, а не «виной» матери, важно и психологически: большинство пар после выкидыша имеют здоровых детей.

14. Как выявляют хромосомные болезни

Скрининг во время беременности

Скрининг — обследование всех беременных, позволяющее выделить тех, у кого риск хромосомной болезни плода повышен. Он не ставит диагноз, а лишь показывает, кому нужны точные исследования.

• Комбинированный скрининг первого триместра (11–14 недель): УЗИ (толщина воротникового пространства — скопления жидкости на шее плода, наличие носовой кости) и анализ крови матери на два гормона и белка плаценты. С учётом возраста матери компьютерная программа рассчитывает индивидуальный риск трисомий 21, 18 и 13. Такой скрининг проводится всем беременным в России.
• Неинвазивный пренатальный тест (НИПТ) — анализ фрагментов ДНК плаценты в крови матери. Он гораздо точнее: выявляет большинство случаев трисомии 21 при очень малой доле ложноположительных результатов. Но это тоже скрининг: положительный результат подтверждают инвазивным методом, потому что ДНК в крови матери происходит из плаценты, а кариотип плаценты иногда отличается от кариотипа плода.

Точная диагностика

При высоком риске предлагают инвазивное исследование: биопсию ворсин хориона (11–14 недель) или амниоцентез (с 15–16 недель). В полученных клетках плода определяют кариотип, проводят FISH или микроматричный анализ. Решение о проведении исследования и о дальнейшем течении беременности принимает сама семья после консультации врача-генетика.

После рождения

При подозрении на хромосомную болезнь у ребёнка исследуют кариотип по лимфоцитам крови. Если кариотип нормален, а ребёнок имеет пороки развития или задержку развития, делают хромосомный микроматричный анализ — он находит микроделеции и микродупликации. Тест на половой хроматин (подсчёт телец Барра в клетках слизистой щеки) — быстрый ориентировочный способ оценить число X-хромосом.

Предимплантационное тестирование

При экстракорпоральном оплодотворении можно исследовать несколько клеток эмбриона и перенести в матку эмбрион с нормальным набором хромосом. Это особенно важно для носителей сбалансированных транслокаций: без такого тестирования у них часто повторяются выкидыши.

15. Задачи на нерасхождение хромосом

Задача 1. Набор хромосом в гаметах

Условие. В мейозе I у женщины не разошлась пара 21-х хромосом. Какой набор хромосом будет в яйцеклетках? Какие кариотипы могут получиться у детей при оплодотворении нормальными сперматозоидами?

Решение. Обе 21-е хромосомы уходят в одну клетку. После мейоза II образуются яйцеклетки с 24 хромосомами (две 21-е) или с 22 (без 21-й). Их оплодотворение нормальным сперматозоидом (23 хромосомы) даёт зиготы 47,+21 (синдром Дауна) или 45,−21 (моносомия 21, гибель зародыша). Нормальных яйцеклеток при нерасхождении в мейозе I нет (если не считать полярные тельца, которые погибают).

Задача 2. Откуда лишняя X

Условие. У здоровых родителей родился сын-дальтоник с синдромом Клайнфельтера. Дальтонизм — X-сцепленный рецессивный признак. У кого и в каком делении мейоза произошло нерасхождение?

Решение. Сын XXY и дальтоник — значит, обе его X несут аллель d: X^dX^dY. Отец здоров (X^DY), его X не может нести d, значит, обе X получены от матери. Мать здорова, но имеет d — она X^DX^d. Две одинаковые копии X^d в одной яйцеклетке — результат нерасхождения сестринских хроматид, то есть в мейозе II у матери (если не учитывать кроссинговер). Яйцеклетка X^dX^d оплодотворена сперматозоидом с Y.

Задача 3. Другой вариант

Условие. У матери-носительницы (X^DX^d) и здорового отца родился сын XXY с нормальным цветовым зрением. Возможно ли нерасхождение у отца?

Решение. Да: если у отца в мейозе I не разошлись X и Y, сперматозоид X^DY при оплодотворении яйцеклетки с любой X даст сына X^DX^?Y — с нормальным зрением (доминантный аллель D от отца). Возможно и нерасхождение у матери в мейозе I (X^DX^d в одной яйцеклетке). Чтобы решить однозначно, нужен анализ ДНК-маркеров X-хромосомы.

Такие рассуждения — основа того, как генетики определяют происхождение анеуплоидий: по маркерам на лишней хромосоме видно, от какого родителя она получена и в каком делении произошла ошибка.

16. Почему лишняя хромосома так вредна

Удивительно, что лишняя копия совершенно нормальной хромосомы вызывает тяжёлую болезнь: ведь все гены в ней исправны. Дело в балансе доз генов. Многие белки работают в комплексах из нескольких разных молекул, многие гены регулируют друг друга. Если количество продуктов части генов увеличено в полтора раза, а остальных — нет, нарушаются соотношения в тысячах процессов. Каждое изменение невелико, но в сумме они нарушают тонко согласованную программу развития.

Подтверждение — частичные трисомии: у людей с удвоением только части 21-й хромосомы проявляется лишь часть признаков синдрома Дауна. Сопоставляя таких больных, генетики пытаются понять, какие гены отвечают за конкретные признаки. Например, удвоение гена APP даже без остальной хромосомы вызывает раннюю болезнь Альцгеймера, а удвоение одного из генов-регуляторов на 21-й хромосоме связывают с пороками сердца.

Опыты на мышах подтверждают эту логику. У мышей участки, соответствующие 21-й хромосоме человека, разбросаны по трём хромосомам. Созданы линии мышей с лишней копией этих участков — у них наблюдаются нарушения обучения, похожие на те, что бывают при синдроме Дауна. На таких «моделях» испытывают вещества, которые могли бы улучшить развитие мозга.

А в 2013 г. исследователи сумели в культуре клеток, полученных от человека с синдромом Дауна, «выключить» лишнюю 21-ю хромосому. Они встроили в неё ген XIST — тот самый, который в норме инактивирует вторую X-хромосому у женщин. Лишняя 21-я хромосома свернулась в плотное тельце, похожее на тельце Барра, и работа её генов резко снизилась [10]. До лечения людей отсюда далеко, но опыт показал, что «хромосомная» терапия в принципе возможна.

17. Сводная таблица хромосомных болезней

18. Читаем кариотипы: разбор примеров

В заданиях часто дают запись кариотипа и просят определить пол, вид мутации и возможный синдром. Разберём несколько записей.

Алгоритм: 1) общее число хромосом — норма, больше или меньше; 2) половые хромосомы — пол и анеуплоидии по X и Y; 3) знаки «+» и «−» — лишние или недостающие хромосомы; 4) сокращения del, dup, inv, t, der, i — тип перестройки; 5) косая черта — мозаицизм. Затем — вид мутации (геномная или хромосомная) и синдром.

19. Консультирование семьи при хромосомной болезни

Когда у ребёнка выявлена хромосомная болезнь, родителей прежде всего волнуют два вопроса: «Почему это случилось?» и «Повторится ли это?» Ответ зависит от типа нарушения.

• Свободная трисомия (21, 18, 13) возникла из-за случайной ошибки в мейозе. Родители ни в чём не виноваты: ни питание, ни образ жизни, ни лекарства во время беременности не вызывают нерасхождения. Риск повторения — около 1 % или риск, соответствующий возрасту матери, если он выше. Исследовать кариотип родителей обычно не нужно.
• Транслокационная форма требует исследования кариотипов родителей. Если один из них — носитель, риск повторения существенно выше, и обследовать стоит и его братьев и сестёр.
• Анеуплоидии по половым хромосомам тоже обычно случайны; риск повторения низкий.
• Делеции и микроделеции чаще всего возникают заново, но иногда унаследованы от родителя с лёгкими проявлениями (как при делеции 22q11.2, наследуемой доминантно — риск 50 %) или возникают из-за сбалансированной перестройки у родителя.

При следующих беременностях семье предлагают пренатальную диагностику, а при носительстве транслокации — также предимплантационное тестирование эмбрионов. Важная часть консультирования — информация о жизни с этим синдромом, о помощи и поддержке, о родительских организациях. Решения о планировании семьи принимают сами родители.

20. Чему хромосомные болезни научили биологов

Хромосомные болезни оказались не только медицинской проблемой, но и «природными экспериментами», раскрывшими фундаментальные закономерности биологии человека.

• Роль Y-хромосомы в определении пола. У дрозофилы пол определяется соотношением числа X-хромосом и наборов аутосом, и муха X0 — самец. Долго считали, что у человека так же. Открытия 1959 г. показали обратное: человек 45,X — женщина, а 47,XXY — мужчина. Значит, у человека пол определяет наличие Y-хромосомы. Позже на Y нашли ген SRY — во многом благодаря изучению мужчин 46,XX и женщин 46,XY.
• Инактивация X-хромосомы. Число телец Барра у людей с анеуплоидиями по X (XXX — два, XXY — одно, X0 — ни одного) подсказало, что активной остаётся только одна X, а все остальные инактивируются. В 1961 г. английский генетик Мэри Лайон на основе этих данных и опытов с мышами сформулировала гипотезу случайной инактивации X.
• Баланс доз генов. Различие тяжести трисомий по разным хромосомам показало, что важна не только «исправность» генов, но и их количество.
• Геномный импринтинг. Пузырный занос и синдромы Прадера — Вилли и Ангельмана доказали, что у человека материнские и отцовские копии некоторых генов работают по-разному.
• Происхождение рака. Филадельфийская хромосома стала первым доказательством того, что опухоли связаны с конкретными генетическими изменениями.
• Механизмы мейоза. Изучение происхождения трисомий показало значение кроссинговера и когезина для правильного расхождения хромосом.

21. Итог: что важно знать

• Хромосомные болезни вызваны изменением числа хромосом (геномные мутации) или их строения (хромосомные мутации); выявляются цитогенетическим методом, микроделеции — FISH и микроматрицами.
• Главная причина анеуплоидий — нерасхождение хромосом в мейозе, чаще всего у матери в мейозе I; риск растёт с возрастом матери из-за ослабления связей между хромосомами в ооцитах, десятилетиями остающихся в профазе I.
• Большинство хромосомных нарушений приводит к гибели зародыша; у живорождённых встречаются трисомии 21, 18, 13 и анеуплоидии по половым хромосомам.
• Синдром Дауна: 47,+21 (95 %), транслокационная форма (3–4 %), мозаичная (1–2 %); при транслокационной форме важно исследовать кариотипы родителей.
• Синдром Тёрнера 45,X — женщины низкого роста с недоразвитием яичников; телец Барра нет. Синдром Клайнфельтера 47,XXY — высокие мужчины с бесплодием; одно тельце Барра.
• Анеуплоидии по половым хромосомам протекают мягче благодаря инактивации лишних X и малому числу генов Y.
• Синдромы делеций: «кошачий крик» (5p−); микроделеции: Ди Джорджи, Вильямса; Прадера — Вилли и Ангельмана — пример геномного импринтинга.
• Носители сбалансированных перестроек здоровы, но имеют повышенный риск выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом.
• Скрининг беременных (УЗИ, биохимия, НИПТ) выявляет повышенный риск; диагноз ставят по клеткам плода.

22. Частые ошибки

• «Синдром Дауна наследуется от родителей с синдромом Дауна». В 95 % случаев это свободная трисомия, возникшая заново при нерасхождении хромосом в мейозе у здоровых родителей.
• «Синдром Дауна бывает только у детей пожилых матерей». Риск растёт с возрастом, но большинство таких детей рождаются у матерей моложе 35 лет, потому что они рожают чаще.
• «При синдроме Дауна 46 хромосом, но одна из них изменена». При свободной трисомии — 47 хромосом; 46 бывает лишь при транслокационной форме.
• «Синдром Клайнфельтера бывает у женщин». При кариотипе 47,XXY есть Y-хромосома с геном SRY, поэтому развитие идёт по мужскому типу.
• «При синдроме Тёрнера 47 хромосом». При синдроме Тёрнера 45 хромосом (45,X).
• «Хромосомные болезни можно выявить по анализу родословной». Их выявляют цитогенетическим методом; родословная лишь подсказывает возможность наследуемой перестройки.
• «Нерасхождение в мейозе I и в мейозе II даёт одинаковый результат». В мейозе I все гаметы аномальны и несут разные гомологи; в мейозе II аномальны две из четырёх гамет, и лишние хромосомы — копии одного гомолога.
• «Полиплоидия у человека — частая причина болезней у детей». Полиплоидия всего организма у человека практически несовместима с жизнью; её находят у погибших зародышей.
• «Число телец Барра равно числу X-хромосом». На единицу меньше: активна одна X, остальные инактивированы.
• «Синдромы Прадера — Вилли и Ангельмана вызваны разными мутациями». Чаще всего — одной и той же делецией 15q11–q13; различие в том, от какого родителя получена хромосома с делецией.

23. Интересные факты

• Жером Лежён открыл трисомию 21, когда ему было 33 года. Исследование проводили в небольшой парижской лаборатории с очень скромным оборудованием, а культуры клеток выращивали по методике, которую Марта Готье освоила во время стажировки в США.
• Марта Готье, выполнившая культивирование клеток в этом исследовании, много лет спустя рассказала, что её вклад в открытие был преуменьшен; её имя стоит вторым в статье, где первым указан Лежён.
• Синдром Тёрнера назван по имени американского эндокринолога Генри Тёрнера, описавшего его в 1938 г., а в России его часто называют синдромом Шерешевского — Тёрнера: советский эндокринолог Николай Шерешевский описал больную с теми же признаками ещё в 1925 г.
• У большинства млекопитающих полная моносомия X ведёт к тяжёлым последствиям, а мыши X0 почти здоровы и плодовиты — у мышей гораздо меньше генов X-хромосомы ускользает от инактивации.
• Синдром Клайнфельтера назван по имени американского врача Гарри Клайнфельтера, описавшего его в 1942 г. — за 17 лет до того, как стала известна его хромосомная причина.
• У кошек трёхцветная (черепаховая) окраска бывает почти только у самок, потому что гены чёрного и рыжего цвета лежат в X-хромосоме и для их одновременного проявления нужны две X. Редкие трёхцветные коты обычно имеют кариотип XXY — «кошачий синдром Клайнфельтера» — и, как правило, бесплодны.
• Испанец Пабло Пинеда стал первым в Европе человеком с синдромом Дауна, окончившим университет; он работает преподавателем, а за роль в кино получил приз кинофестиваля в Сан-Себастьяне.
• Международный день людей с синдромом Дауна отмечают 21 марта — 21.3: третья копия 21-й хромосомы.
• Мэри Лайон сформулировала гипотезу инактивации X, изучая мышей с пятнистой окраской шерсти: у самок, гетерозиготных по X-сцепленным генам окраски, шерсть была мозаичной — участки одного цвета чередовались с участками другого. Она поняла, что в разных клетках работают разные X-хромосомы.
• Филадельфийская хромосома — первая хромосомная аномалия, названная по городу, где её открыли; её открытие в 1960 г. стало первым доказательством связи рака с конкретным изменением наследственного материала клеток.
• Синдром Дауна описан и у человекообразных обезьян: у шимпанзе с трисомией 22-й хромосомы (она соответствует 21-й хромосоме человека) отмечали задержку роста, пороки сердца и другие сходные признаки.
• Кариотип 47,XYY долго «искали» среди заключённых, а не среди обычных мужчин; когда в 1970-х гг. провели обследование новорождённых без отбора, оказалось, что кариотип XYY встречается примерно у одного из тысячи мальчиков, и большинство из них растут обычными людьми. Это классический пример ошибки отбора выборки.

24. Частые вопросы

25. ЕГЭ

Тема входит в элемент 3.5 кодификатора [11]: «Наследственные заболевания человека. Генные и хромосомные болезни человека». На ЕГЭ проверяют умение определять кариотип и вид мутации по описанию, число хромосом и телец Барра при синдромах, механизм нерасхождения, связь синдрома Дауна с возрастом матери, методы диагностики.

Что обязательно знать к экзамену

• Синдромы Дауна, Тёрнера, Клайнфельтера (кариотип, пол, число хромосом, телец Барра, основные признаки); синдромы Эдвардса и Патау; «кошачий крик».
• Механизм нерасхождения хромосом в мейозе и набор хромосом в аномальных гаметах.
• Различие геномных и хромосомных мутаций.
• Метод диагностики — цитогенетический; тест на половой хроматин.

Разбор заданий части 1

Задание. Сколько хромосом в соматических клетках человека с синдромом Клайнфельтера? Ответ: 47.

Задание. Выберите три признака синдрома Тёрнера: 1) кариотип 45,X; 2) мужской пол; 3) одно тельце Барра; 4) недоразвитие яичников; 5) низкий рост; 6) трисомия 21. Ответ: 145.

Задание. Установите соответствие между кариотипом и синдромом: А) 47,XXY; Б) 45,X; В) 47,XY,+21; Г) 47,XX,+18. 1) Дауна; 2) Тёрнера; 3) Клайнфельтера; 4) Эдвардса. Ответ: А3, Б2, В1, Г4.

Разбор задания части 2

Задание. У ребёнка выявлено 47 хромосом, три 21-х хромосомы. Определите вид мутации и синдром. Объясните, как могла образоваться такая зигота. Каким методом выявлена болезнь? Ответ. 1) Геномная мутация — анеуплоидия (трисомия по 21-й хромосоме), синдром Дауна. 2) У одного из родителей (чаще у матери) в мейозе не разошлась пара 21-х хромосом (или сестринские хроматиды), образовалась гамета с 24 хромосомами (две 21-е). 3) При её слиянии с нормальной гаметой (23 хромосомы) образовалась зигота с 47 хромосомами. 4) Болезнь выявлена цитогенетическим методом (исследование кариотипа).

Задание. Почему вероятность рождения ребёнка с синдромом Дауна растёт с возрастом матери? Ответ. 1) Ооциты образуются и вступают в мейоз ещё до рождения женщины и остаются в профазе мейоза I до овуляции. 2) За десятилетия ослабевают связи между гомологичными хромосомами (разрушается когезин), ухудшается контроль деления. 3) Поэтому с возрастом чаще происходит нерасхождение хромосом и образуются яйцеклетки с лишней хромосомой.

Типичные сюжеты части 2

Сюжет 1. «Определите кариотип по описанию». Например: «В клетках мужчины высокого роста с бесплодием найдено одно тельце Барра». Рассуждение: у мужчины в норме телец Барра нет; одно тельце — значит, две X-хромосомы; есть Y (мужской пол). Кариотип 47,XXY, синдром Клайнфельтера, геномная мутация. Механизм — нерасхождение половых хромосом в мейозе у одного из родителей.

Сюжет 2. «Объясните, почему у ребёнка 46 хромосом, но синдром Дауна». Ответ: транслокационная форма; лишняя 21-я хромосома присоединена к другой акроцентрической хромосоме (робертсоновская транслокация); один из родителей может быть носителем сбалансированной транслокации (45 хромосом); необходимо исследовать кариотипы родителей.

Сюжет 3. «Почему у здоровых родителей с нормальным кариотипом родился ребёнок с синдромом Дауна?» Ответ: в мейозе у одного из родителей (чаще у матери) произошло нерасхождение 21-х хромосом; образовалась гамета с 24 хромосомами; при оплодотворении нормальной гаметой — зигота с 47 хромосомами; это случайное событие, риск которого растёт с возрастом матери.

Сюжет 4. «Сколько хромосом и хроматид в клетках на разных стадиях?» У человека с синдромом Дауна в соматической клетке: в G₁ — 47 хромосом, 47 хроматид (точнее, 47 молекул ДНК); после S-фазы и в метафазе — 47 хромосом, 94 хроматиды; в анафазе митоза — 94 хромосомы у полюсов в сумме. При мейозе у такого человека гаметы получают 23 или 24 хромосомы, поэтому у людей с синдромом Дауна риск рождения ребёнка с синдромом — около 50 % (теоретически).

Сюжет 5. «Какой метод позволяет выявить болезнь?» Для анеуплоидий и крупных перестроек — цитогенетический; для анеуплоидий по X — также определение полового хроматина; для микроделеций — молекулярно-цитогенетические методы (FISH, микроматрицы).

Во всех сюжетах проверяющие ждут чёткого называния вида мутации (геномная или хромосомная) и механизма её возникновения — не забывайте об этом.

26. Для олимпиад

Гаметы носителя робертсоновской транслокации

Носитель транслокации 14;21 имеет 45 хромосом: нормальную 14-ю, нормальную 21-ю и слитую хромосому der(14;21). В мейозе эти три хромосомы образуют тривалент, и при их расхождении возможны шесть типов гамет: 1) нормальная (14 и 21); 2) сбалансированная (der) — носитель, как родитель; 3) der + 21 — после оплодотворения транслокационная трисомия 21; 4) только 14 — моносомия 21; 5) der + 14 — трисомия 14; 6) только 21 — моносомия 14. Варианты 4–6 нежизнеспособны. Теоретически среди живорождённых должно быть по 1/3 нормальных, носителей и детей с синдромом Дауна, но реальный риск синдрома Дауна гораздо ниже (10–15 % у матерей-носительниц), так как несбалансированные гаметы и зародыши чаще погибают.

Транслокация 21;21

Если две 21-е хромосомы слились в одну der(21;21), гаметы получают либо её (две «дозы» 21-й), либо ни одной 21-й хромосомы. После оплодотворения — трисомия 21 или моносомия 21. Нормального ребёнка у такого носителя родиться не может; помочь может только использование донорской гаметы.

Определение мейотического деления по маркерам

Около центромеры кроссинговер почти не происходит. Если у ребёнка с трисомией в районе центромеры лишней хромосомы оказались два разных аллеля маркера, полученных от матери (гетерозиготность по материнским аллелям), — не разошлись гомологи, то есть ошибка в мейозе I. Если два одинаковых материнских аллеля — не разошлись сестринские хроматиды, мейоз II. Так установили, что большинство материнских трисомий 21 возникает в мейозе I.

Коэффициент частот и скрининг

Пусть тест выявляет 90 % случаев трисомии 21 (чувствительность) при 5 % ложноположительных результатов, а частота трисомии среди обследуемых беременностей — 1 на 500. Из 100 000 беременностей больны 200: тест положителен у 180. Из 99 800 здоровых положителен у 4990. Значит, при положительном результате вероятность, что плод действительно болен, — 180 / (180 + 4990) ≈ 3,5 %. Поэтому положительный скрининг — не диагноз, а повод для точного исследования. У НИПТ ложноположительных результатов гораздо меньше (около 0,1 %), и эта вероятность возрастает до десятков процентов.

Почему триплоидия смертельна, а у растений нет

Триплоидные растения (банан, некоторые сорта арбуза, яблони) хорошо растут, а у млекопитающих триплоидия смертельна. Причины: у млекопитающих важен импринтинг — избыток отцовского или материнского генома нарушает развитие плаценты и зародыша; и сложно устроенное определение пола и компенсация дозы генов X-хромосомы.

27. Задания с разбором

Задание 1

Сколько хромосом в соматических клетках человека с синдромом Тёрнера, Дауна, Клайнфельтера?

Задание 2

Сколько телец Барра в клетках при синдромах Тёрнера, Клайнфельтера и при кариотипе 47,XXX?

Задание 3

Какой метод используют для диагностики хромосомных болезней?

Задание 4

Выберите три болезни, вызванные геномными мутациями: 1) синдром Дауна; 2) фенилкетонурия; 3) синдром «кошачьего крика»; 4) синдром Клайнфельтера; 5) гемофилия; 6) синдром Тёрнера.

Задание 5

Какой набор хромосом может быть в яйцеклетках, если в мейозе I не разошлась пара половых хромосом?

Задание 6

Какие кариотипы могут быть у детей, если яйцеклетка XX (24 хромосомы) оплодотворена сперматозоидом с X или с Y? А яйцеклетка без X-хромосомы?

Задание 7

Почему кариотип 45,Y не встречается у живорождённых?

Задание 8

Найдите ошибки. 1) Синдром Дауна — трисомия 21. 2) При синдроме Тёрнера кариотип 47,XXY. 3) Синдром «кошачьего крика» вызван делецией 5p. 4) Хромосомные болезни выявляют генеалогическим методом. 5) Риск синдрома Дауна растёт с возрастом матери.

Задание 9

Чем транслокационная форма синдрома Дауна отличается от свободной трисомии?

Задание 10

Почему анеуплоидии по половым хромосомам протекают легче, чем по аутосомам?

Задание 11

Почему синдром Клайнфельтера — мужской, хотя в кариотипе две X-хромосомы?

Задание 12

Объясните, как могла образоваться зигота 47,XXY, если нерасхождение произошло у отца.

Задание 13

Синдромы Прадера — Вилли и Ангельмана вызваны делецией одного и того же участка 15-й хромосомы. Почему они различаются?

Задание 14

У супругов три выкидыша подряд. Какое исследование им назначат и что может быть найдено?

Задание 15

Почему комбинированный скрининг беременных не ставит диагноз синдрома Дауна?

Задание 16

Сколько хромосом и хроматид в клетке человека с синдромом Дауна в метафазе митоза?

Задание 17

У родителей с нормальным цветовым зрением родился сын-дальтоник с кариотипом 47,XXY. У кого и в каком делении произошло нерасхождение?

Задание 18

Что такое пузырный занос и почему он доказывает, что для развития нужны и отцовский, и материнский геномы?

Задание 19 (олимпиадное)

Тест выявляет 95 % случаев трисомии при 3 % ложноположительных результатов; частота трисомии среди обследуемых — 1/400. Какова вероятность трисомии у плода при положительном результате?

Задание 20 (олимпиадное)

Перечислите все типы гамет носителя транслокации 21;21 и кариотипы зигот при оплодотворении нормальной гаметой.

Литература

1. Nagaoka S. I., Hassold T. J., Hunt P. A. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem // Nature Reviews Genetics. 2012. Vol. 13, № 7. P. 493–504. DOI: 10.1038/nrg3245.
2. Hassold T., Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy // Nature Reviews Genetics. 2001. Vol. 2, № 4. P. 280–291. DOI: 10.1038/35066065.
3. de Graaf G., Buckley F., Skotko B. G. Estimation of the number of people with Down syndrome in Europe // European Journal of Human Genetics. 2021. Vol. 29, № 3. P. 402–410. DOI: 10.1038/s41431-020-00748-y.
4. Lejeune J., Gautier M., Turpin R. Étude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens // Comptes rendus hebdomadaires des séances de l’Académie des sciences. 1959. T. 248. P. 1721–1722.
5. Edwards J. H., Harnden D. G., Cameron A. H. et al. A new trisomic syndrome // The Lancet. 1960. Vol. 275, № 7128. P. 787–790. DOI: 10.1016/S0140-6736(60)90675-9.
6. Patau K., Smith D. W., Therman E. et al. Multiple congenital anomaly caused by an extra autosome // The Lancet. 1960. Vol. 275, № 7128. P. 790–793. DOI: 10.1016/S0140-6736(60)90676-0.
7. Ford C. E., Jones K. W., Polani P. E. et al. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome) // The Lancet. 1959. Vol. 273, № 7075. P. 711–713. DOI: 10.1016/S0140-6736(59)91893-8.
8. Jacobs P. A., Strong J. A. A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism // Nature. 1959. Vol. 183, № 4657. P. 302–303. DOI: 10.1038/183302a0.
9. Boveri T. Concerning the origin of malignant tumours (1914); translated and annotated by H. Harris // Journal of Cell Science. 2008. Vol. 121, Suppl. 1. P. 1–84. DOI: 10.1242/jcs.025742.
10. Jiang J., Jing Y., Cost G. J. et al. Translating dosage compensation to trisomy 21 // Nature. 2013. Vol. 500, № 7462. P. 296–300. DOI: 10.1038/nature12394.
11. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.