Нейромедиаторы: глутамат, ГАМК, ацетилхолин, дофамин, серотонин и другие

Нейромедиаторы — вещества, с помощью которых нейроны передают сигналы друг другу и клеткам органов. Их сотни: от простейших аминокислот глутамата и глицина до пептидов из десятков аминокислот и газа — оксида азота. Каждый медиатор имеет свою химию — как он синтезируется, хранится и разрушается, — свои рецепторы и свои системы нейронов в мозге. На медиаторы действуют почти все лекарства, влияющие на психику, все наркотики, кофеин, никотин и алкоголь, и многие болезни нервной системы — болезнь Паркинсона, миастения, нарколепсия — оказались болезнями отдельных медиаторных систем.

В статье подробно разобраны: что считать медиатором и чем медиаторы различаются; главные медиаторы по очереди — глутамат, ГАМК и глицин, ацетилхолин, дофамин, норадреналин и адреналин, серотонин, гистамин, пурины, нейропептиды, оксид азота и эндоканнабиноиды — с их структурными формулами, путями синтеза, рецепторами, функциями и лекарствами; медиаторы вне мозга; методы изучения; история; популярные мифы. В конце — что нужно знать для ЕГЭ, раздел для олимпиад и задания с разбором. Как устроен синапс и как работают рецепторы — в статье «Синапсы: строение, работа и пластичность».

• 1. Что такое нейромедиатор
• 2. Как живёт медиатор: синтез, хранение, выброс, удаление
• 3. Глутамат — главный возбуждающий медиатор
• 4. ГАМК и глицин — главные тормозные медиаторы
• 5. Ацетилхолин
• 6. Моноамины: общий план
• 7. Дофамин
• 8. Норадреналин и адреналин
• 9. Серотонин и мелатонин
• 10. Гистамин и орексин: медиаторы бодрствования
• 11. АТФ и аденозин
• 12. Нейропептиды
• 13. Газы: оксид азота
• 14. Эндоканнабиноиды
• 15. Медиаторы вне мозга
• 16. Как изучают медиаторы
• 17. История открытий
• 18. Мифы и частые вопросы
• 19. Что нужно знать для ЕГЭ
• 20. Для олимпиад
• Задания с разбором
• Литература

1. Что такое нейромедиатор

Нейромедиатор (медиатор, нейротрансмиттер) — вещество, которое нейрон выделяет при возбуждении и которое действует на рецепторы другой клетки. Классический набор условий, по которым вещество признают медиатором, таков: оно синтезируется в нейроне; хранится в его окончаниях и выделяется при возбуждении, причём выделение зависит от входа кальция; действует через определённые рецепторы постсинаптической клетки; нанесённое извне, воспроизводит действие нервного импульса; в синапсе есть механизм его быстрого удаления [1]. Полностью этим условиям удовлетворяют несколько десятков веществ, а участвуют в передаче сигналов между нейронами сотни.

Медиаторы действуют по-разному. Одни — глутамат, ГАМК, глицин, ацетилхолин в нервно-мышечном синапсе — открывают ионные каналы и передают быстрый точный сигнал от одного нейрона другому за миллисекунды. Другие — дофамин, серотонин, норадреналин, нейропептиды — действуют главным образом через метаботропные рецепторы, связанные с G-белками, медленнее и на многие клетки сразу. Они не столько передают конкретный сигнал, сколько меняют режим работы целых областей мозга, и их называют нейромодуляторами. Часть их выделяется не в синаптическую щель, а из утолщений аксона, не образующих настоящих синапсов, и диффундирует на десятки микрометров — это объёмная передача. Если же нейрон выделяет вещество в кровь, его называют нейрогормоном: так гипоталамус выделяет окситоцин и вазопрессин.

Границы между медиатором и гормоном условны: одна и та же молекула может быть и тем и другим. Норадреналин — медиатор симпатических нервов, а адреналин — гормон мозгового вещества надпочечников; дофамин в мозге — медиатор, а дофамин, который гипоталамус выделяет в кровеносные сосуды гипофиза, — гормон, тормозящий выделение пролактина.

2. Как живёт медиатор: синтез, хранение, выброс, удаление

У любого медиатора есть пять этапов «жизни»: синтез, упаковка, выделение, действие на рецепторы и прекращение действия. По тому, как проходят эти этапы, медиаторы делят на три класса.

Малые молекулы — аминокислоты, ацетилхолин, моноамины — синтезируются прямо в окончании аксона ферментами, которые доставляются туда из тела клетки. Готовый медиатор закачивается в пузырьки особыми транспортёрами: для глутамата — везикулярным транспортёром глутамата, для ГАМК и глицина — общим транспортёром тормозных аминокислот, для ацетилхолина — своим, для всех моноаминов — общим транспортёром моноаминов. Энергию для закачки даёт протонный насос, создающий в пузырьке кислую среду. Набор транспортёров на мембране пузырьков определяет, какой медиатор будет выделять нейрон: если в нейрон генетически ввести транспортёр глутамата, он начинает выделять глутамат. После выделения малые молекулы быстро удаляются: обратным захватом или расщеплением в щели.

Нейропептиды синтезируются только в теле нейрона на рибосомах — как части крупных белков-предшественников, которые затем разрезаются ферментами на активные пептиды. Один предшественник может давать несколько разных пептидов: проопиомеланокортин разрезается на адренокортикотропный гормон, меланоцитстимулирующий гормон и β-эндорфин. Пептиды упаковываются в крупные пузырьки с плотным содержимым и доставляются по аксону к окончаниям быстрым аксонным транспортом — со скоростью до 400 мм в сутки. Пузырьки с пептидами располагаются не в активной зоне, и для их выброса нужен более сильный и длительный подъём кальция, поэтому пептиды выделяются в основном при частых сериях импульсов. Обратного захвата для пептидов нет: они медленно расщепляются пептидазами и уходят диффузией, поэтому действуют дольше и дальше.

Газы и липиды — оксид азота, эндоканнабиноиды — вообще не хранятся. Они синтезируются ферментами в момент, когда в клетку входит кальций, и сразу диффундируют сквозь мембраны во все стороны.

Большинство нейронов выделяют не один медиатор, а несколько: быстрый (глутамат или ГАМК) вместе с пептидом, АТФ или моноамином. Время действия разных медиаторов различается на много порядков:

3. Глутамат — главный возбуждающий медиатор

Глутамат — анион глутаминовой кислоты, одной из двадцати аминокислот, из которых построены белки. Его концентрация в мозге — около 10 ммоль на килограмм ткани, больше, чем любой другой аминокислоты. Глутамат используют около 80 % нейронов коры: все пирамидные нейроны, нейроны таламуса, большинство чувствительных нейронов. Почти каждый быстрый возбуждающий сигнал в мозге позвоночных — глутаматный.

глутамат (глутаминовая кислота)

ГАМК (γ-аминомасляная кислота)

глицин

Глутамат — участник обычного обмена веществ, и нейрону трудно отличить «медиаторный» глутамат от «пищевого». Поэтому медиаторный глутамат изолирован: он хранится в пузырьках, а его концентрация вне клеток поддерживается на уровне около 1 мкмоль/л — в десять тысяч раз ниже, чем внутри. Из щели глутамат захватывают транспортёры, большей частью — на отростках астроцитов. В астроците фермент глутаминсинтетаза превращает его в глутамин, глутамин возвращается в нейрон, и там фермент глутаминаза снова отщепляет от него аммиак, давая глутамат. Этот цикл глутамат — глутамин делает астроциты необходимым звеном глутаматной передачи.

Глутамат действует на ионотропные рецепторы трёх типов — AMPA, NMDA и каинатные — и на восемь типов метаботропных. AMPA-рецепторы обеспечивают быструю передачу, NMDA-рецепторы с их магниевой пробкой служат детекторами совпадения пре- и постсинаптической активности и запускают долговременную потенциацию (подробно — в статье о синапсах). Избыток глутамата смертелен для нейронов: при инсульте и травме мозга глутамат накапливается вне клеток, NMDA-рецепторы впускают избыток кальция, и нейроны погибают — это эксайтотоксичность. Препарат рилузол, уменьшающий выделение глутамата, — одно из немногих средств, немного замедляющих течение бокового амиотрофического склероза, а блокатор NMDA-рецепторов мемантин применяют при болезни Альцгеймера.

У глутамата есть и неожиданная «кулинарная» история. В 1908 году японский химик Кикунаэ Икэда выделил глутамат из морской водоросли комбу и показал, что именно он создаёт особый вкус бульона, который назвал «умами». На языке глутамат распознают особые вкусовые рецепторы, не связанные с синаптическими. Из пищи глутамат в мозг почти не попадает: его большую часть потребляют клетки кишечника, а гематоэнцефалический барьер его не пропускает. В слепых контролируемых исследованиях «синдром китайского ресторана» — головная боль и сердцебиение от глутамата натрия — подтвердить не удалось.

4. ГАМК и глицин — главные тормозные медиаторы

ГАМК (γ-аминомасляная кислота) образуется из глутамата: фермент глутаматдекарбоксилаза отщепляет от него карбоксильную группу. Так одна реакция превращает главный возбуждающий медиатор в главный тормозной. ГАМК в мозге обнаружили в 1950 году, и сначала это вещество сочли просто продуктом обмена. Её выделяют около 20 % нейронов коры — вставочные тормозные нейроны — и почти все нейроны базальных ядер и клетки Пуркинье мозжечка.

Кофермент глутаматдекарбоксилазы — производное витамина B₆. В начале 1950-х годов в США у младенцев, которых кормили одной из детских смесей, начались судороги; выяснилось, что при новом способе стерилизации в смеси разрушался витамин B₆, синтез ГАМК падал, и торможение в мозге ослабевало. Добавление витамина прекращало судороги. Антитела против глутаматдекарбоксилазы вызывают редкую аутоиммунную болезнь — синдром ригидного человека, при котором из-за недостатка торможения мышцы постоянно напряжены и сводятся мучительными спазмами.

ГАМК действует на ионотропные ГАМК_A-рецепторы — хлоридные каналы — и метаботропные ГАМК_B-рецепторы, открывающие калиевые каналы. ГАМК_A-рецептор — мишень огромного числа веществ, угнетающих нервную систему: бензодиазепинов (диазепам), барбитуратов, этанола, общих анестетиков (пропофол), снотворного золпидема. Каждое из них связывается со своим участком рецептора и усиливает ток хлорида, вызванный ГАМК. Поэтому их сочетание, например алкоголя со снотворными, особенно опасно — действие складывается и может остановить дыхание. Баклофен, действующий на ГАМК_B-рецепторы, применяют для снятия спастичности мышц. Препараты самой ГАМК, принятые внутрь, в мозг почти не попадают.

Глицин — простейшая аминокислота — главный тормозной медиатор спинного мозга и ствола. Тормозные вставочные нейроны спинного мозга с помощью глицина тормозят мотонейроны мышц-антагонистов: когда сгибатель сокращается, разгибатель расслабляется. Алкалоид стрихнин, получаемый из семян чилибухи, блокирует глициновые рецепторы, и любой слабый раздражитель вызывает сокращение всех мышц сразу — тетанические судороги. Мутации гена глицинового рецептора вызывают гиперэкплексию, «болезнь вздрагивания»: новорождённые на внезапный звук или прикосновение отвечают сильным вздрагиванием с оцепенением всего тела. Кроме того, глицин — обязательный коагонист NMDA-рецепторов: без связанного глицина или D-серина глутамат канал не открывает.

5. Ацетилхолин

Ацетилхолин был первым медиатором, природу которого установили: его выделяют окончания блуждающего нерва в знаменитом опыте Отто Лёви 1921 года [1].

ацетилхолин

Ацетилхолин синтезируется в окончании ферментом холинацетилтрансферазой из холина и ацетилкофермента А, а разрушается в щели ацетилхолинэстеразой до холина и ацетата. Холин захватывается окончанием обратно; его захват — самая медленная стадия синтеза, и при интенсивной работе синапса именно холина может не хватать.

На периферии ацетилхолин — медиатор всех нервно-мышечных синапсов скелетных мышц, всех преганглионарных нейронов вегетативной системы и постганглионарных парасимпатических нейронов (подробнее — в статье «Вегетативная нервная система»). Его рецепторы двух типов названы по алкалоидам, которые их избирательно активируют: никотиновые — ионные каналы, мускариновые — метаботропные, связанные с G-белками.

В головном мозге холинергических нейронов немного, но их аксоны расходятся очень широко. Главная группа — базальные ядра переднего мозга, прежде всего ядро Мейнерта; их аксоны идут ко всей коре и гиппокампу. Ацетилхолин повышает отношение «сигнал — шум» в коре, усиливает внимание к значимым стимулам и облегчает запоминание. Скополамин, блокирующий мускариновые рецепторы, вызывает спутанность и нарушения памяти, а при болезни Альцгеймера нейроны ядра Мейнерта гибнут одними из первых — отсюда лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Никотиновые рецепторы мозга, особенно рецепторы из субъединиц α4 и β2 на дофаминовых нейронах, — мишень никотина: активируя их, никотин усиливает выделение дофамина, и это главный механизм зависимости от табака.

6. Моноамины: общий план

Моноаминами называют медиаторы, в молекуле которых одна аминогруппа соединена двумя атомами углерода с ароматическим кольцом. Катехоламины — дофамин, норадреналин и адреналин — содержат катехол (бензольное кольцо с двумя соседними группами OH) и синтезируются из аминокислоты тирозина; серотонин — индоламин, он синтезируется из триптофана; гистамин — из гистидина.

тирозин

→тирозингидроксилаза

L-ДОФА

→ДОФА-декарбоксилаза

дофамин

→дофамин-β-гидроксилаза

норадреналин

→метилтрансфераза

адреналин

Синтез катехоламинов — цепочка из четырёх ферментов. Первый, тирозингидроксилаза, присоединяет к кольцу тирозина вторую группу OH и даёт L-ДОФА; это самая медленная стадия, и её фермент тормозится конечными продуктами — так нейрон поддерживает запас медиатора постоянным. Декарбоксилаза превращает L-ДОФА в дофамин. Норадренергические нейроны закачивают дофамин в пузырьки, и уже внутри пузырька фермент дофамин-β-гидроксилаза присоединяет группу OH к боковой цепи, давая норадреналин. Адреналин образуется метилированием аминогруппы норадреналина; фермент для этого есть в основном в клетках мозгового вещества надпочечников, и его синтез включает кортизол. Мозговое вещество окружено корковым, и кровь, оттекающая от коры надпочечника, приносит к нему высокие концентрации кортизола: анатомия органа обеспечивает его биохимию.

Моноамины разрушаются двумя ферментами: моноаминоксидазой (МАО), которая находится в митохондриях окончаний, и катехол-О-метилтрансферазой. Из щели они удаляются обратным захватом — своими транспортёрами дофамина, норадреналина и серотонина. Ингибиторы МАО были первыми антидепрессантами; а алкалоид резерпин, блокирующий закачку моноаминов в пузырьки, опустошает их запасы и когда-то применялся для снижения давления — но у части больных вызывал тяжёлую депрессию. Это наблюдение в 1950-х годах натолкнуло на мысль о связи моноаминов с настроением.

Моноаминовых нейронов в мозге мало — сотни тысяч из 86 миллиардов, — но они сосредоточены в небольших ядрах ствола и среднего мозга, а их аксоны ветвятся по всему мозгу:

7. Дофамин

Долгое время дофамин считали лишь промежуточным продуктом синтеза норадреналина. В 1957 году шведский фармаколог Арвид Карлссон давал кроликам резерпин, опустошающий запасы моноаминов: животные становились неподвижными. Инъекция L-ДОФА, предшественника дофамина, за минуты возвращала им подвижность, хотя норадреналин в мозге не восстанавливался [2]. Карлссон показал, что дофамин — самостоятельный медиатор, сосредоточенный в полосатом теле, и предположил его связь с болезнью Паркинсона. Вскоре в мозге умерших больных паркинсонизмом обнаружили резкую нехватку дофамина в полосатом теле, а в 1960-х годах L-ДОФА стала лекарством, которое и сегодня остаётся основным. В 2000 году Карлссон получил Нобелевскую премию.

В мозге человека около полумиллиона дофаминовых нейронов, почти все — в среднем мозге. Аксон одного дофаминового нейрона чёрной субстанции ветвится так обильно, что образует, по оценкам, сотни тысяч синапсов. Различают четыре главных дофаминовых пути:

Движение. Нигростриарный путь регулирует работу базальных ядер, которые выбирают и запускают нужные движения и подавляют ненужные. При болезни Паркинсона дофаминовые нейроны чёрной субстанции постепенно гибнут; дрожание, скованность и замедленность движений появляются, когда их погибает больше половины. Необычное подтверждение роли дофамина дала история 1982 года: в Калифорнии несколько молодых людей после инъекций самодельного синтетического наркотика за несколько дней оказались в состоянии тяжелейшего паркинсонизма — «застыли». Примесь МФТП в наркотике превращалась в мозге в вещество, избирательно убивающее дофаминовые нейроны [3]. L-ДОФА им помогала, а МФТП с тех пор используют, чтобы моделировать болезнь Паркинсона на животных.

Мотивация и обучение. Популярное представление о дофамине как о «гормоне удовольствия» неточно. Крысы, у которых разрушены дофаминовые пути, по-прежнему облизываются, когда им дают сладкое, — то есть получают удовольствие, — но перестают прилагать усилия, чтобы его добыть [4]. Дофамин больше связан с «хотением», с побуждением к действию, чем с самим наслаждением.

Самое глубокое понимание роли дофамина дали опыты швейцарского физиолога Вольфрама Шульца в 1990-х годах. Он регистрировал импульсы дофаминовых нейронов обезьяны, которой после светового сигнала давали каплю сока. Сначала нейроны отвечали всплеском на сам сок. Когда обезьяна научилась, что сигнал предвещает сок, всплеск переместился на сигнал, а на сок, полученный в ожидаемый момент, нейроны перестали отвечать. Если же после сигнала сок не давали, в ожидаемый момент нейроны замолкали. Дофаминовые нейроны сообщают не о награде, а об ошибке предсказания награды — разнице между полученным и ожидаемым [5]. Именно такой сигнал используют алгоритмы обучения с подкреплением, разработанные в информатике независимо от биологии. Расчёт по такому алгоритму воспроизводит наблюдения Шульца:

Отсюда понятна роль дофамина в зависимости. Все вещества, вызывающие зависимость, — кокаин, амфетамин, никотин, опиоиды, алкоголь — разными путями повышают концентрацию дофамина в прилежащем ядре [6]. Для системы обучения это выглядит как сигнал «результат лучше ожидаемого», повторяющийся снова и снова и не исчезающий по мере обучения, как исчезает ответ на естественную награду. Поведение, ведущее к приёму вещества, подкрепляется сильнее любого другого.

Психоз. В 1952 году французские психиатры заметили, что хлорпромазин, который хирург Анри Лабори применял для усиления наркоза, успокаивает больных шизофренией и ослабляет бред и галлюцинации. Позже выяснилось, что все действенные антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы D2, а вещества, высвобождающие дофамин (амфетамин), в больших дозах вызывают психоз. Позитронно-эмиссионная томография позволяет измерить, какую долю рецепторов D2 занимает лекарство: лечебное действие появляется при занятости около 65 %, а при 78 % начинаются двигательные побочные эффекты [7]. Окно узкое:

Тубероинфундибулярный путь объясняет ещё один побочный эффект: дофамин тормозит выделение пролактина гипофизом, и блокада рецепторов D2 повышает уровень пролактина.

8. Норадреналин и адреналин

Адреналин — первый гормон, полученный в чистом виде: в 1901 году его выделил из надпочечников японский химик Дзёкити Такаминэ [8]. Норадреналин как медиатор симпатических нервов определил шведский физиолог Ульф фон Эйлер в 1946 году (Нобелевская премия 1970 года). На периферии норадреналин выделяют постганглионарные симпатические нейроны, а адреналин — мозговое вещество надпочечников в кровь; оба действуют на α- и β-адренорецепторы, связанные с G-белками.

В головном мозге главный источник норадреналина — голубое пятно, маленькое ядро в стволе мозга, в котором у человека всего несколько десятков тысяч нейронов с каждой стороны. Их аксоны проникают почти во все отделы мозга. Нейроны голубого пятна активны при бодрствовании, усиливают разряды при неожиданных и значимых событиях и почти полностью замолкают во время быстрого сна. Норадреналин переводит кору в состояние готовности к действию, повышает внимание к новому и участвует в реакции на стресс. На норадреналиновую и дофаминовую передачу действуют лекарства при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: метилфенидат блокирует обратный захват дофамина и норадреналина, атомоксетин — только норадреналина.

Блокаторы β-адренорецепторов, созданные шотландским фармакологом Джеймсом Блэком в начале 1960-х годов (Нобелевская премия 1988 года), уменьшают действие норадреналина и адреналина на сердце. Это одни из самых распространённых лекарств при гипертонии и болезнях сердца; их применяют и при «боязни сцены», чтобы снять сердцебиение и дрожь.

9. Серотонин и мелатонин

Серотонин открыли дважды. В 1937 году итальянский фармаколог Витторио Эрспамер нашёл в стенке кишки вещество, сокращающее гладкие мышцы, и назвал его энтерамином. В 1948 году американские исследователи выделили из сыворотки крови вещество, сужающее сосуды, и назвали его серотонином — от «сыворотка» и «тонус» [9]. Через несколько лет выяснилось, что это одно и то же вещество — 5-гидрокситриптамин, а в 1953 году его обнаружили в мозге.

триптофан

→триптофангидроксилаза

5-гидрокситриптофан

→декарбоксилаза

серотонин

→в эпифизе, ночью

мелатонин

Около 90 % серотонина организма находится не в мозге, а в кишечнике — в энтерохромаффинных клетках его стенки [10]. Там серотонин регулирует сокращения кишки и секрецию, а при отравлении запускает рвоту, действуя на окончания блуждающего нерва. Синтез серотонина в кишке во многом зависит от микробов: у мышей, выращенных без бактерий, серотонина в кишке и крови значительно меньше, а заселение кишки определёнными бактериями восстанавливает его синтез [11]. Тромбоциты захватывают серотонин из крови и выделяют его при свёртывании, сужая повреждённые сосуды. Серотонин мозга синтезируется отдельно: сам серотонин через гематоэнцефалический барьер не проходит.

В мозге серотонинергические нейроны сосредоточены в ядрах шва по средней линии ствола; их аксоны идут ко всему мозгу и в спинной мозг. Серотонин участвует в регуляции сна и бодрствования, аппетита, боли, настроения, импульсивности. Известно 14 типов серотониновых рецепторов, и это объясняет разнообразие лекарств: блокаторы рецепторов 5-HT₃ (единственного ионотропного) — сильнейшие противорвотные средства при химиотерапии; триптаны, активирующие рецепторы 5-HT_1B/1D, снимают приступ мигрени; психоделики — ЛСД, псилоцибин — действуют главным образом через рецепторы 5-HT_2A. Галлюциногенное действие ЛСД швейцарский химик Альберт Хофманн обнаружил случайно, 16 апреля 1943 года, а через три дня намеренно принял его и пережил первый «трип», возвращаясь из лаборатории домой на велосипеде.

Популярное утверждение, что депрессия вызвана «нехваткой серотонина», не подтверждается. Обзор исследований 2022 года не нашёл убедительных доказательств того, что у больных депрессией серотонина или его рецепторов меньше, чем у здоровых [12]. Это не значит, что антидепрессанты, повышающие концентрацию серотонина в синапсах, не помогают: их действие подтверждено клиническими испытаниями, но, по-видимому, основано на медленной перестройке нейронных сетей, а не на «восполнении дефицита» — недаром эффект развивается неделями.

Из серотонина в эпифизе синтезируется мелатонин — гормон, сигнализирующий организму о ночи. Свет, попадающий на особые клетки сетчатки со светочувствительным белком меланопсином, через супрахиазматическое ядро гипоталамуса тормозит синтез мелатонина, поэтому его уровень высок ночью и низок днём.

10. Гистамин и орексин: медиаторы бодрствования

гистамин

аденозин

Гистамин известен прежде всего как медиатор аллергии: его выделяют тучные клетки. Но в мозге он медиатор, и все гистаминовые нейроны сосредоточены в одном месте — туберомамиллярном ядре заднего гипоталамуса. Они разряжаются при бодрствовании и молчат во сне. Поэтому противоаллергические средства первого поколения (дифенгидрамин), проникающие в мозг, вызывают сонливость и входят в состав снотворных, а препараты второго поколения, не проходящие через гематоэнцефалический барьер, сонливости почти не вызывают.

Орексин (гипокретин) — пептид, открытый в 1998 году двумя группами одновременно, отсюда два названия. Его выделяют несколько десятков тысяч нейронов латерального гипоталамуса, возбуждающих все системы бодрствования — норадреналиновую, серотониновую, гистаминовую, холинергическую. В 1999 году выяснилось, что нарколепсия у собак — внезапные приступы сна и катаплексия, мгновенная потеря мышечного тонуса при сильных эмоциях, — вызвана мутацией гена рецептора орексина [13]. У людей с нарколепсией орексиновые нейроны разрушены, вероятно аутоиммунным процессом. С 2014 года блокаторы рецепторов орексина применяют как снотворные.

11. АТФ и аденозин

В 1972 году британский физиолог Джеффри Бернсток предположил, что АТФ — главная энергетическая молекула клетки — служит ещё и медиатором [14]. Идею долго встречали скептически: казалось невероятным, что вещество, присутствующее в каждой клетке, может быть сигналом. Сегодня известно, что АТФ выделяется вместе с другими медиаторами почти из всех окончаний и действует на ионотропные рецепторы P2X и метаботропные P2Y; через рецепторы P2X, например, проводится сигнал от вкусовых клеток к нервным волокнам и болевые сигналы при повреждении тканей.

В щели АТФ быстро расщепляется до аденозина, который действует на свои метаботропные рецепторы и в основном тормозит нейроны. Во время бодрствования аденозин накапливается в базальных отделах переднего мозга, и его концентрация растёт с продолжительностью бодрствования; во сне она снижается [15]. Это одно из химических выражений «давления сна». Кофеин блокирует рецепторы аденозина A₁ и A_2A и тем самым снимает сонливость. Период полувыведения кофеина у взрослого — около пяти часов, поэтому чашка кофе вечером заметно мешает уснуть.

12. Нейропептиды

Нейропептидов известно около сотни. Одни были известны как гормоны задолго до того, как их нашли в синапсах, другие открыты в поисках собственных веществ мозга, действующих на те же рецепторы, что и растительные яды.

Опиоидные пептиды. В 1973 году американские фармакологи Кэндис Перт и Соломон Снайдер обнаружили в мозге рецепторы, прочно связывающие морфин [16]. Логика подсказывала, что мозг вряд ли создал рецепторы для растительного алкалоида, — значит, есть собственное вещество. В 1975 году шотландцы Джон Хьюз и Ханс Костерлиц выделили из мозга свиньи два пентапептида с морфиноподобным действием — энкефалины [17]. Затем нашли β-эндорфин и динорфины. Опиоидные пептиды выделяются при стрессе и боли, тормозят передачу болевых сигналов в спинном мозге и стволе и участвуют в системе награды. Знаменитая «эйфория бегуна» долго считалась эндорфиновой, но опыты на мышах показали, что после бега успокоение и снижение болевой чувствительности исчезают при блокаде каннабиноидных рецепторов, а не опиоидных [18].

Вещество P из одиннадцати аминокислот выделили фон Эйлер и Гэддам в 1931 году; буква P — от слова «порошок» (powder), в виде которого хранили экстракт. Его выделяют болевые чувствительные нейроны вместе с глутаматом. Капсаицин жгучего перца, активируя болевые окончания, при многократном применении истощает их запасы вещества P, поэтому мази с капсаицином используют как обезболивающие.

Окситоцин и вазопрессин — нонапептиды гипоталамуса. Как гормоны они вызывают сокращения матки при родах и выделение молока (окситоцин), задерживают воду в почках и сужают сосуды (вазопрессин). Окситоцин — первый полипептидный гормон, синтезированный искусственно: это сделал американский биохимик Винсент дю Виньо в 1953 году (Нобелевская премия по химии 1955 года) [19]. В мозге оба пептида регулируют социальное поведение. Особенно яркие данные получены на полёвках: степные полёвки образуют моногамные пары, а близкие к ним луговые — нет, и различаются они распределением рецепторов окситоцина и вазопрессина в мозге. Если с помощью вируса ввести самцам луговой полёвки ген рецептора вазопрессина в нужную область мозга, они начинают предпочитать одну партнёршу [20]. Данные о том, что окситоцин, закапанный в нос, повышает доверие людей друг к другу, при повторных проверках подтвердились плохо.

13. Газы: оксид азота

В 1980 году американский фармаколог Роберт Фёрчготт обнаружил, что ацетилхолин расслабляет кровеносные сосуды только при сохранённом внутреннем слое клеток — эндотелии: эти клетки выделяют некий «расслабляющий фактор». В 1987 году показали, что этот фактор — оксид азота NO, ядовитый газ, известный как загрязнитель воздуха [21]. Фёрчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад получили Нобелевскую премию 1998 года.

Оксид азота синтезируется ферментом NO-синтазой из аргинина, когда в клетку входит кальций, и за секунды распадается. Он проходит сквозь мембраны и активирует в соседних клетках фермент, образующий циклический ГМФ. В мозге NO выделяет постсинаптическая клетка, и он действует на пресинаптическое окончание и соседние синапсы. На периферии NO выделяют нервы, расслабляющие гладкие мышцы сосудов полового члена и кишки. Силденафил (виагра) тормозит фермент, разрушающий циклический ГМФ, и продлевает действие NO; первоначально его испытывали как средство от стенокардии. Нитроглицерин, применяемый при стенокардии уже полтора века, действует потому, что в организме высвобождает NO. Альфред Нобель, сделавший состояние на динамите из нитроглицерина, в конце жизни страдал стенокардией, и врачи прописали ему нитроглицерин; в письме он назвал это иронией судьбы.

14. Эндоканнабиноиды

Структуру главного действующего вещества конопли, тетрагидроканнабинола, израильский химик Рафаэль Мешулам установил в 1964 году. В 1990 году был найден рецептор, с которым тетрагидроканнабинол связывается в мозге, — CB1; он оказался одним из самых многочисленных рецепторов, связанных с G-белками, во всём мозге. В 1992 году группа Мешулама выделила из мозга свиньи собственное вещество, действующее на этот рецептор, — производное арахидоновой кислоты, названное анандамидом от санскритского «ананда» — «блаженство» [22]. Позже нашли второй, более распространённый эндоканнабиноид — 2-арахидоноилглицерол.

Эндоканнабиноиды работают «в обратную сторону»: постсинаптический нейрон синтезирует их при сильной активности, они диффундируют к пресинаптическому окончанию и, действуя на рецепторы CB1, уменьшают выделение медиатора. Так нейрон регулирует силу своих входов. Тетрагидроканнабинол действует на те же рецепторы, но на все синапсы сразу и долго, отсюда нарушения памяти, координации и восприятия времени. Анандамид разрушается ферментом FAAH. В 2019 году описали жительницу Шотландии, которая почти не чувствует боли и тревоги, а раны у неё заживают необычно быстро: у неё оказалась мутация, резко снижающая образование этого фермента.

15. Медиаторы вне мозга

Медиаторы — не изобретение мозга, и работают они далеко за его пределами. В стенке кишки находится собственная, энтеральная нервная система — несколько сотен миллионов нейронов, больше, чем в спинном мозге. Она пользуется почти всеми медиаторами мозга: ацетилхолином, серотонином, оксидом азота, АТФ, десятками пептидов — и способна управлять перистальтикой без участия головного мозга.

Клетки иммунной системы несут рецепторы медиаторов и сами выделяют некоторые из них: Т-лимфоциты селезёнки, получив сигнал симпатических нервов, выделяют ацетилхолин, который тормозит выработку воспалительных веществ макрофагами (воспалительный рефлекс, подробнее — в статье о вегетативной нервной системе). Многие бактерии синтезируют ГАМК, серотонин, дофамин и другие «нейромедиаторы», а растения содержат серотонин, мелатонин, ГАМК и ацетилхолин; в бананах, например, много серотонина и дофамина. Вероятно, эти молекулы служили сигналами задолго до появления нервной системы, и животные использовали готовые химические «слова» для новой цели.

16. Как изучают медиаторы

Химический анализ и микродиализ. Тонкую трубку с полупроницаемой стенкой вводят в мозг животного и медленно прокачивают через неё раствор; медиаторы из межклеточной жидкости диффундируют в раствор, и их концентрацию измеряют хроматографией. Метод позволяет следить за изменениями за минуты — так было показано, что вещества, вызывающие зависимость, повышают концентрацию дофамина в прилежащем ядре [6].

Электрохимия. Дофамин, норадреналин и серотонин легко окисляются. Угольный микроэлектрод, на который десять раз в секунду подают пилообразное напряжение, по току окисления измеряет их концентрацию с разрешением в доли секунды (циклическая вольтамперометрия с быстрой развёрткой).

Позитронно-эмиссионная томография. Человеку вводят вещество, связывающееся с рецепторами определённого медиатора и помеченное короткоживущим радиоактивным изотопом углерода или фтора. Томограф показывает, сколько рецепторов в разных областях мозга и какую долю их занимает лекарство или собственный медиатор [7].

Генетически кодируемые сенсоры. С 2018 года используют белки-сенсоры, созданные на основе рецепторов медиаторов: связав дофамин, такой белок начинает светиться [23]. Подобные сенсоры созданы для глутамата, ацетилхолина, норадреналина, серотонина, эндоканнабиноидов. С их помощью можно видеть выделение медиатора в мозге живого животного с разрешением в доли секунды и в отдельных синапсах. Оптогенетика позволяет вспышками света включать или выключать нейроны, выделяющие определённый медиатор, и проверять, какое поведение от них зависит.

17. История открытий

История медиаторов — это история неожиданных находок: дофамин считали промежуточным продуктом, ГАМК — отходом обмена, АТФ — только энергетической молекулой, оксид азота — загрязнителем воздуха. Многие медиаторы обнаружили, исследуя яды и лекарства: опиоидные пептиды искали, потому что существовал морфин, эндоканнабиноиды — потому что существовала конопля, роль дофамина поняли, наблюдая действие резерпина и хлорпромазина.

18. Мифы и частые вопросы

«Дофамин — гормон удовольствия». Дофамин связан скорее с побуждением к действию и обучением на ошибках предсказания, чем с наслаждением как таковым (раздел 7). Он же необходим для движений, рабочей памяти и регуляции пролактина. Модные «дофаминовые голодания» — отказ от развлечений, чтобы «перезагрузить дофамин», — не имеют отношения к реальной физиологии дофамина, хотя отказ от отвлекающих занятий сам по себе может быть полезен.

«Серотонин — гормон счастья». Серотонин участвует в регуляции настроения, но также сна, аппетита, боли, работы кишечника и свёртывания крови; 90 % его находится в кишке. Простой зависимости «мало серотонина — депрессия» не найдено (раздел 9).

«Можно поднять серотонин бананами или шоколадом». Серотонин и дофамин из пищи в мозг не проникают: их не пропускает гематоэнцефалический барьер, а большую часть разрушают ферменты кишки и печени. Мозг синтезирует их сам из аминокислот.

«Окситоцин — гормон любви и доверия». Окситоцин действительно участвует в формировании привязанности у животных и в отношениях матери и детёныша, но его действие зависит от обстановки: у людей он может усиливать не только доверие к «своим», но и настороженность к «чужим». Эффекты закапанного в нос окситоцина при повторных проверках подтвердились плохо.

«Медиатор и гормон — разные вещества». Часто одна и та же молекула — и медиатор, и гормон; различается способ доставки: в синапс или в кровь (раздел 1).

«Таблетки глицина улучшают память». Глицин — тормозной медиатор спинного мозга и коагонист NMDA-рецепторов, но убедительных клинических исследований, показывающих, что таблетки глицина улучшают память или внимание здоровых людей, нет.

Почему одни медиаторы возбуждают, а другие тормозят? Само вещество ни возбуждающим, ни тормозным не является: всё определяет рецептор. Ацетилхолин возбуждает скелетную мышцу через никотиновые рецепторы и тормозит сердце через мускариновые; ГАМК тормозит зрелые нейроны и возбуждает незрелые.

Почему лекарства, действующие на медиаторы, дают столько побочных эффектов? Потому что одна медиаторная система управляет многими функциями в разных частях тела. Блокатор дофаминовых рецепторов, уменьшающий психоз, одновременно нарушает движения и повышает пролактин; антигистаминный препарат, снимающий аллергию, вызывает сонливость, если проникает в мозг.

19. Что нужно знать для ЕГЭ

На ЕГЭ по биологии медиаторы встречаются в вопросах о синапсе, вегетативной нервной системе и гуморальной регуляции [24]:

• медиатор выделяется пресинаптическим окончанием в синаптическую щель (экзоцитоз пузырьков) и действует на рецепторы постсинаптической мембраны;
• примеры медиаторов: ацетилхолин (нервно-мышечный синапс, парасимпатическая система), норадреналин (симпатическая система), дофамин, серотонин, ГАМК (тормозной), глутамат (возбуждающий);
• адреналин — гормон мозгового вещества надпочечников; его действие сходно с действием симпатической нервной системы;
• медиатор действует быстро и локально, гормон — через кровь, медленнее и на многие органы;
• медиатор разрушается ферментами (ацетилхолин — ацетилхолинэстеразой) или захватывается обратно, поэтому сигнал кратковременный;
• синапсы бывают возбуждающими и тормозными — в зависимости от медиатора и рецептора.

Типичные ошибки: «адреналин — медиатор парасимпатической системы» (парасимпатическая — ацетилхолин); «медиатор проникает в постсинаптическую клетку»; «гормоны и медиаторы действуют одинаково быстро»; «ацетилхолин всегда возбуждает» (на сердце он тормозит).

20. Для олимпиад

Занятость рецепторов

По закону действующих масс доля рецепторов, занятых лигандом, θ = C / (C + K_d), где K_d — константа диссоциации, концентрация, при которой занята половина рецепторов. Отсюда C/K_d = θ / (1 − θ). Для θ = 0,65 это 1,86, для θ = 0,78 — 3,55: между лечебной занятостью рецепторов D2 и двигательными побочными эффектами — меньше чем двукратное изменение концентрации (1,9 раза).

Ошибка предсказания

В методе временных разностей ошибка δ = r + V_{следующее} − V_{текущее}, где r — полученная награда, V — ожидание. Если перед наградой ожидание V = 0,8, а награда r = 1, ошибка 0,2; если награды нет — −0,8; если награда вдвое больше — +1,2. Ожидание исправляется на долю ошибки: V ← V + αδ.

Кинетика: кофеин и аксонный транспорт

При периоде полувыведения 5 ч за 10 ч в крови остаётся 1/4 кофеина, за 15 ч — 1/8: из 200 мг — 25 мг. Нейропептид, синтезированный в теле мотонейрона, идёт к окончанию на расстоянии 1 м быстрым аксонным транспортом (400 мм/сут) 2,5 суток — поэтому запас пептидов в окончании невозможно быстро восполнить, и они выделяются экономно, только при частых импульсах.

Усиление сигнала через G-белки

Пусть один активированный рецептор за время своей активности активирует 20 молекул G-белка, каждая включает одну молекулу аденилатциклазы, а та образует 1000 молекул цАМФ в секунду в течение 2 с. Одна молекула медиатора даёт 20 · 1000 · 2 = 4·10⁴ молекул посредника. Дальнейшие ступени (протеинкиназы, фосфорилирование ферментов) усиливают сигнал ещё сильнее.

Задания с разбором

Задание 1

Выберите три верных утверждения: 1) глутамат — главный возбуждающий медиатор головного мозга; 2) ГАМК синтезируется из глутамата; 3) ацетилхолин — медиатор только центральной нервной системы; 4) адреналин синтезируется из триптофана; 5) серотонин через гематоэнцефалический барьер не проходит; 6) нейропептиды удаляются из щели обратным захватом.

Задание 2

Установите последовательность веществ в пути синтеза: 1) норадреналин; 2) тирозин; 3) дофамин; 4) адреналин; 5) L-ДОФА.

Задание 3

Установите соответствие между медиаторами и их ролью: А) глутамат; Б) глицин; В) ацетилхолин; Г) гистамин; Д) аденозин. Роли: 1) медиатор нервно-мышечного синапса; 2) накапливается при бодрствовании и вызывает сонливость; 3) главный возбуждающий медиатор коры; 4) тормозной медиатор спинного мозга; 5) медиатор бодрствования из заднего гипоталамуса.

Задание 4

Найдите три ошибки: «(1) Медиаторы выделяются в синаптическую щель путём экзоцитоза. (2) Норадреналин — медиатор парасимпатической нервной системы. (3) Ацетилхолин разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. (4) Дофамин — главный тормозной медиатор спинного мозга. (5) Серотонин синтезируется из триптофана. (6) Ацетилхолин всегда возбуждает клетку-мишень».

Задание 5

Почему при болезни Паркинсона больным дают L-ДОФА, а не сам дофамин?

Задание 6

Почему антигистаминные препараты первого поколения вызывают сонливость, а второго — почти нет?

Задание 7

Почему кофеин снимает сонливость? Сколько кофеина останется в крови через 15 ч после приёма 200 мг, если период полувыведения 5 ч?

Задание 8

Почему особенно опасно сочетать алкоголь со снотворными из группы бензодиазепинов?

Задание 9

Почему стрихнин вызывает судороги от малейшего раздражения?

Задание 10

Лечебный эффект антипсихотика наступает при занятости рецепторов D2 65 %, двигательные побочные эффекты — при 78 %. Во сколько раз должна различаться концентрация лекарства в этих двух случаях?

Задание 11

Обезьяна научилась ожидать после сигнала сок (ожидание перед наградой 0,8 при награде 1). Какова ошибка предсказания, если сок дан, не дан, дан двойной порцией? Как при этом изменится активность дофаминовых нейронов?

Задание 12

Нейропептид синтезируется в теле мотонейрона и транспортируется к окончанию на расстоянии 1 м со скоростью 400 мм в сутки. Сколько времени займёт доставка? Почему пептиды выделяются в основном при частых импульсах?

Задание 13

Сколько молекул в 1 нг дофамина (C₈H₁₁NO₂)?

Задание 14

Пузырёк нервно-мышечного синапса содержит около 7000 молекул ацетилхолина (катион C₇H₁₆NO₂⁺, M = 146,2 г/моль). Какова масса медиатора в одном пузырьке?

Задание 15

В бананах много серотонина. Почему, съев банан, нельзя поднять уровень серотонина в мозге?

Задание 16

Больным, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, запрещают выдержанный сыр, копчёности и красное вино, богатые тирамином. Почему?

Задание 17

Почему резерпин вызывал у кроликов неподвижность, а у части людей — депрессию?

Задание 18

Почему гибель орексиновых нейронов приводит к нарколепсии?

Задание 19

Один активированный рецептор активирует 20 молекул G-белка, каждая включает одну аденилатциклазу, образующую 1000 молекул цАМФ в секунду. Сколько молекул цАМФ образуется за 2 с в ответ на одну молекулу медиатора?

Задание 20

Если в тормозной нейрон, выделяющий ГАМК, генетически ввести везикулярный транспортёр глутамата, нейрон начинает выделять и глутамат. О чём это говорит?

Литература

1. Kandel E. R., Koester J. D., Mack S. H., Siegelbaum S. A. (eds.) Principles of Neural Science. 6th ed. McGraw-Hill, 2021.
2. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptamine as reserpine antagonists. Nature 1957, 180, 1200.
3. Langston J. W., Ballard P., Tetrud J. W., Irwin I. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science 1983, 219, 979–980.
4. Berridge K. C., Robinson T. E. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res. Rev. 1998, 28, 309–369.
5. Schultz W., Dayan P., Montague P. R. A neural substrate of prediction and reward. Science 1997, 275, 1593–1599.
6. Di Chiara G., Imperato A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 5274–5278.
7. Kapur S., Zipursky R., Jones C. et al. Relationship between dopamine D2 occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am. J. Psychiatry 2000, 157, 514–520.
8. Takamine J. Adrenalin the active principle of the suprarenal glands and its mode of preparation. Am. J. Pharm. 1901, 73, 523–531.
9. Rapport M. M., Green A. A., Page I. H. Serum vasoconstrictor (serotonin). IV. Isolation and characterization. J. Biol. Chem. 1948, 176, 1243–1251.
10. Gershon M. D. 5-Hydroxytryptamine (serotonin) in the gastrointestinal tract. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2013, 20, 14–21.
11. Yano J. M., Yu K., Donaldson G. P. et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 161, 264–276.
12. Moncrieff J., Cooper R. E., Stockmann T. et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol. Psychiatry 2023, 28, 3243–3256.
13. Lin L., Faraco J., Li R. et al. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 1999, 98, 365–376.
14. Burnstock G. Purinergic nerves. Pharmacol. Rev. 1972, 24, 509–581.
15. Porkka-Heiskanen T., Strecker R. E., Thakkar M. et al. Adenosine: a mediator of the sleep-inducing effects of prolonged wakefulness. Science 1997, 276, 1265–1268.
16. Pert C. B., Snyder S. H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science 1973, 179, 1011–1014.
17. Hughes J., Smith T. W., Kosterlitz H. W. et al. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature 1975, 258, 577–580.
18. Fuss J., Steinle J., Bindila L. et al. A runner’s high depends on cannabinoid receptors in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112, 13105–13108.
19. du Vigneaud V., Ressler C., Swan J. M. et al. The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4879–4880.
20. Young L. J., Wang Z. The neurobiology of pair bonding. Nat. Neurosci. 2004, 7, 1048–1054.
21. Palmer R. M. J., Ferrige A. G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987, 327, 524–526.
22. Devane W. A., Hanuš L., Breuer A. et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992, 258, 1946–1949.
23. Patriarchi T., Cho J. R., Merten K. et al. Ultrafast neuronal imaging of dopamine dynamics with designed genetically encoded sensors. Science 2018, 360, eaat4422.
24. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.