Рецепторы клеток: как клетка воспринимает сигналы

Клетка постоянно «слушает» мир вокруг: гормоны в крови, медиаторы в синапсе, свет, запахи, прикосновение, температуру, молекулы бактерий. Но мембрана почти непроницаема для большинства сигнальных молекул, а свет и давление вообще не вещества. Сигнал улавливают рецепторы — белки, которые узнают определённую молекулу или физический стимул и переводят его на «внутренний язык» клетки. Один адреналин заставляет сердце биться чаще, печень — выбрасывать глюкозу, сосуды мышц — расширяться, а сосуды кожи — сужаться, и всё это зависит не от адреналина, а от того, какие рецепторы стоят на каждой клетке.

В статье разобраны: история открытия рецепторов; что такое лиганд и как рецептор его узнаёт; четыре главных типа рецепторов — ионные каналы, рецепторы, сопряжённые с G-белками, рецепторы-ферменты и внутриклеточные рецепторы; вторичные посредники и усиление сигнала; рецепторы органов чувств; рецепторы иммунитета; рецепторы как «двери» для вирусов; болезни рецепторов и лекарства; рецепторы растений и бактерий; методы изучения. В конце — что нужно знать для ЕГЭ, раздел для олимпиад и задания с разбором.

• 1. Как открывали рецепторы
• 2. Рецептор и лиганд
• 3. Четыре типа рецепторов
• 4. Рецепторы — ионные каналы
• 5. Рецепторы, сопряжённые с G-белками
• 6. Вторичные посредники и усиление сигнала
• 7. Рецепторы-ферменты
• 8. Внутриклеточные рецепторы
• 9. Рецепторы органов чувств
• 10. Рецепторы иммунитета
• 11. Рецепторы — двери для вирусов
• 12. Болезни рецепторов
• 13. Рецепторы и лекарства
• 14. Рецепторы растений и бактерий
• 15. Как изучают рецепторы
• 16. Что нужно знать для ЕГЭ
• 17. Для олимпиад
• Задания с разбором
• Литература

1. Как открывали рецепторы

Понятие рецептора родилось на рубеже XIX и XX веков из двух независимых наблюдений. Немецкий врач Пауль Эрлих, изучая, как красители и токсины связываются с клетками, сформулировал правило «вещества не действуют, если не связаны» (corpora non agunt nisi fixata) и предположил, что на клетках есть «боковые цепи», к которым присоединяются токсины и антитела. Английский физиолог Джон Лэнгли в 1905 году заметил, что никотин вызывает сокращение мышцы курицы, а яд кураре блокирует его, хотя ни один из них не действует на сам нерв или на сократительные белки. Лэнгли назвал место их действия «рецептивной субстанцией» [1]. Ещё полвека рецептор оставался гипотетическим понятием: его действие видели, но сам белок никто не держал в руках.

В 1948 году американский фармаколог Рэймонд Алквист, сравнивая действие разных веществ, похожих на адреналин, на органы, пришёл к выводу, что у адреналина два разных рецептора — α и β [2]. Статью сначала отклонили как слишком смелую, а сегодня на различии α- и β-адренорецепторов основаны десятки лекарств. В 1957 году Эрл Сазерленд открыл, что адреналин действует на клетки печени через небольшую молекулу внутри клетки — циклический АМФ, «вторичный посредник» (Нобелевская премия 1971 года) [3].

Первым рецептором, выделенным в чистом виде, стал никотиновый рецептор ацетилхолина: в 1970 году Жан-Пьер Шанжё и его коллеги очистили его из электрического органа ската-торпедо, где этот белок буквально усеивает мембраны. В 1970–1980-х годах Альфред Гилман и Мартин Родбелл открыли G-белки, передающие сигнал от рецептора внутрь клетки (Нобелевская премия 1994 года), а Роберт Лефковиц научился измерять рецепторы радиоактивными лигандами и в 1986 году вместе с Брайаном Кобилкой выделил ген β-адренорецептора. В 2011 году Кобилка получил «моментальный снимок» β-рецептора в момент передачи сигнала G-белку [4] — за эти работы оба получили Нобелевскую премию 2012 года. Нобелевские премии за рецепторы с тех пор идут почти подряд: обоняния (2004), иммунитета (2011), температуры и прикосновения (2021).

2. Рецептор и лиганд

Рецептор и лиганд подходят друг к другу, как ключ к замку, но замок «мягкий»: при связывании лиганда рецептор меняет форму, и именно это изменение формы — суть сигнала. Связь нековалентная и обратимая: лиганд присоединяется и отсоединяется тысячи раз, а сила ответа зависит от доли занятых рецепторов. Меру прочности связи выражают константой диссоциации K_d — концентрацией лиганда, при которой занята половина рецепторов. Гормоны работают при ничтожных концентрациях: K_d многих рецепторов гормонов — от 10⁻⁹ до 10⁻¹¹ моль/л, то есть рецептор чувствует одну молекулу гормона среди миллиардов молекул воды [5].

Вещества, действующие на рецепторы, делят на агонисты — они активируют рецептор, как естественный лиганд (морфин действует на опиоидные рецепторы, как наши эндорфины), и антагонисты — они связываются с рецептором, но не активируют его, а лишь мешают естественному лиганду (кураре, антигистаминные препараты, β-блокаторы). Бывают и частичные агонисты, и даже обратные — вещества, снижающие собственную «фоновую» активность рецептора.

Одна и та же молекула вызывает в разных клетках разный ответ, потому что у клеток разные рецепторы и разные внутренние «программы». Ацетилхолин заставляет сокращаться скелетную мышцу (никотиновые рецепторы — ионные каналы), но замедляет сердце (мускариновые рецепторы, работающие через G-белки) и стимулирует выделение слюны. Чувствительность клетки к сигналу определяется не только самим сигналом, но и тем, сколько рецепторов она выставила на поверхность.

3. Четыре типа рецепторов

По расположению рецепторы делят на мембранные — для гидрофильных лигандов, которые не проходят через липидный бислой (белковые гормоны, медиаторы, факторы роста), — и внутриклеточные — для гидрофобных лигандов, которые проходят через мембрану сами (стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, витамин D). По способу передачи сигнала выделяют четыре главных типа [5]:

4. Рецепторы — ионные каналы

Самые быстрые рецепторы — ионотропные: сам рецептор — это ионный канал, который открывается при связывании лиганда. Ответ возникает за доли миллисекунды, поэтому такие рецепторы передают сигналы в синапсах нервной системы и нервно-мышечных соединениях. Классический пример — никотиновый рецептор ацетилхолина мышцы: пять белковых субъединиц образуют вокруг канала цилиндр, похожий на дольки апельсина, две из пяти субъединиц несут места связывания ацетилхолина. Когда обе молекулы ацетилхолина присоединились, канал поворотом спиралей открывается, через него входят ионы натрия, мембрана деполяризуется, и мышца сокращается. Строение рецептора в деталях показал Найджел Анвин, многие годы изучавший мембраны электрического органа ската [6].

На никотиновый рецептор действуют знаменитые яды. Кураре — смесь растительных алкалоидов, которой индейцы Южной Америки смазывали наконечники стрел, — занимает место ацетилхолина и не даёт каналу открыться: мышцы, включая дыхательные, парализуются, а мясо добычи остаётся съедобным, потому что кураре почти не всасывается из кишечника. В 1942 году канадский анестезиолог Гарольд Гриффит впервые применил очищенное кураре при операции для расслабления мышц — так началась современная анестезиология. Змеиный яд α-бунгаротоксин связывается с рецептором почти необратимо; именно им «метили» рецептор при его выделении. Никотин табака, наоборот, — агонист рецепторов в мозге, и на этом основана зависимость.

Другие лиганд-зависимые каналы — рецепторы ГАМК (главного тормозного медиатора мозга; на них действуют снотворные, успокоительные и алкоголь), рецепторы глутамата (главного возбуждающего медиатора; рецепторы NMDA участвуют в запоминании), рецепторы глицина в спинном мозге (их блокирует яд стрихнин).

5. Рецепторы, сопряжённые с G-белками

Самое большое семейство рецепторов — рецепторы, сопряжённые с G-белками (их называют также метаботропными и семиспиральными). Это одна белковая цепь, которая семь раз пронизывает мембрану. У человека около 800 генов таких рецепторов — это крупнейшее семейство белков нашего генома, и половина из них — рецепторы запахов. Через них работают адреналин и норадреналин, гистамин, серотонин, дофамин, опиоиды, каннабиноиды, глюкагон, многие гормоны гипофиза, а также зрение, обоняние, сладкий, горький и умами-вкус [7].

Связав лиганд, рецептор меняет форму и активирует G-белок на внутренней стороне мембраны. G-белок состоит из трёх субъединиц: α, β и γ; в покое α-субъединица держит молекулу ГДФ. Активный рецептор заставляет её заменить ГДФ на ГТФ, α-субъединица отделяется от βγ, и обе части включают ферменты-эффекторы: аденилатциклазу (образует цАМФ) или фосфолипазу C (образует инозитолтрифосфат и диацилглицерол). Через несколько секунд α-субъединица сама гидролизует ГТФ до ГДФ, возвращается к βγ, и сигнал выключается — это встроенный таймер [8].

Бактериальные токсины бьют именно по этому таймеру. Холерный токсин химически «приклеивает» к α-субъединице G_s остаток АДФ-рибозы, и она не может гидролизовать ГТФ — остаётся включённой навсегда. В клетках кишечника цАМФ всё время повышен, клетки выкачивают в просвет хлорид и воду, и больной теряет до 20 литров жидкости в сутки. Коклюшный токсин, наоборот, выключает тормозящий G-белок G_i.

Рецептор нельзя держать включённым бесконечно. После активации его фосфорилирует специальная киназа, к нему присоединяется белок β-аррестин, который «отключает» рецептор от G-белка и тянет его внутрь клетки эндоцитозом. Поэтому при частом приёме некоторых лекарств (например, капель от насморка, действующих на α-адренорецепторы сосудов) действие слабеет — развивается привыкание. В последние годы выяснилось, что β-аррестин и сам передаёт сигналы, и создают «смещённые» агонисты, которые включают только один из путей — например, обезболивание без угнетения дыхания [7].

Около трети всех лекарств, разрешённых в мире, действуют на рецепторы, сопряжённые с G-белками: β-блокаторы (при гипертонии и аритмии), антигистаминные средства, противоязвенные блокаторы H₂-рецепторов, нейролептики, опиоидные анальгетики, препараты для лечения диабета и ожирения, подражающие гормону ГПП-1 [7].

6. Вторичные посредники и усиление сигнала

Гормон-«первичный посредник» остаётся снаружи клетки, а внутри сигнал переносят вторичные посредники — небольшие молекулы и ионы: цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфат (ИФ₃), диацилглицерол, ионы кальция. Например, цАМФ активирует протеинкиназу A, которая фосфорилирует десятки белков-мишеней: в клетке печени — ферменты распада гликогена, и в кровь выходит глюкоза; ИФ₃ открывает каналы ЭПС, и в цитоплазму выходит кальций [5].

Главное преимущество такой многоступенчатой передачи — усиление. Один активный рецептор успевает включить десятки G-белков, каждая молекула аденилатциклазы делает сотни молекул цАМФ, каждая протеинкиназа фосфорилирует сотни молекул ферментов, а каждая молекула фосфорилазы отщепляет тысячи остатков глюкозы. Так несколько молекул адреналина в крови заставляют печень выбросить миллионы молекул глюкозы за секунды — организм готов к «бегству или борьбе».

Сигнал нужно не только усилить, но и вовремя выключить. цАМФ разрушают ферменты фосфодиэстеразы. Кофеин и теофиллин слабо их подавляют — отчасти поэтому кофе бодрит, — а силденафил избирательно подавляет фосфодиэстеразу 5-го типа, разрушающую цГМФ в гладких мышцах сосудов. Этот препарат создавали для лечения стенокардии, но в клинических испытаниях обнаружился неожиданный побочный эффект — так появилось первое средство от эректильной дисфункции.

7. Рецепторы-ферменты

У рецепторов третьего типа внутриклеточная часть — сама фермент или прочно связана с ферментом. Самые известные — рецепторные тирозинкиназы: рецепторы инсулина, факторов роста эпидермиса (EGF), тромбоцитов, нервов. Связав лиганд, два рецептора сближаются в пару (у рецептора инсулина пара собрана заранее) и фосфорилируют друг друга по аминокислоте тирозину. Фосфорилированные хвосты становятся «посадочными площадками» для сигнальных белков, и включается каскад: белок Ras → киназы Raf, MEK, ERK → ядро → гены деления и роста. Фактор роста эпидермиса открыл Стэнли Коэн, случайно заметив, что экстракт слюнных желёз мышей ускоряет прорезывание глаз и зубов у новорождённых мышат (Нобелевская премия 1986 года вместе с Ритой Леви-Монтальчини, открывшей фактор роста нервов) [5].

Сигналы роста — очень опасная вещь, если их не выключить. Мутации, при которых рецептор или белок Ras включены постоянно, — одна из главных причин рака: мутантный Ras находят примерно в каждой четвёртой опухоли человека. Поэтому рецепторные тирозинкиназы стали мишенями «таргетной» терапии: антитело трастузумаб блокирует рецептор HER2, которого много на клетках части опухолей молочной железы, а гефитиниб и его преемники подавляют мутантный рецептор EGF при раке лёгкого.

Другие рецепторы этой группы: рецепторы цитокинов (интерферонов, интерлейкинов, эритропоэтина) включают связанные с ними ферменты JAK, а те — факторы транскрипции STAT, идущие прямо в ядро; рецепторы гормона натрийуретического пептида сами синтезируют цГМФ; рецепторы белков семейства TGF-β фосфорилируют белки по серину и треонину. Эритропоэтин, гормон, стимулирующий образование эритроцитов, — печально известный допинг выносливости.

8. Внутриклеточные рецепторы

Стероидные гормоны (половые гормоны, кортизол, альдостерон), гормоны щитовидной железы, витамин D и производные витамина A небольшие и гидрофобны: они проходят через мембрану сами и связываются с рецепторами в цитоплазме или ядре. У человека 48 таких ядерных рецепторов. Связав гормон, рецептор входит в ядро (если был в цитоплазме), садится на определённые участки ДНК и включает или выключает гены. Ядерный рецептор — одновременно рецептор и фактор транскрипции [9].

Ответ такого рецептора медленный: от получаса до многих часов, ведь нужно синтезировать новые белки. Зато долгий. Так кортизол при стрессе перестраивает обмен веществ на сутки, а половые гормоны в период полового созревания — на всю жизнь. Значение рецепторов ярко показывает синдром нечувствительности к андрогенам: у людей с хромосомами XY и мужскими гормонами в крови рецептор андрогенов не работает из-за мутации, и организм развивается по женскому типу — гормон есть, а «слышать» его нечем. На рецепторы эстрогенов действует препарат тамоксифен, которым лечат гормонозависимый рак молочной железы, а анаболические стероиды — допинг, действующий через рецептор андрогенов в мышцах.

9. Рецепторы органов чувств

Зрение. Палочки сетчатки содержат белок родопсин — рецептор, сопряжённый с G-белком, у которого «лиганд» уже встроен внутрь: это молекула ретиналя (производное витамина A). Поглотив фотон, ретиналь за 200 фемтосекунд распрямляется (из 11-цис-формы в полностью-транс) — одна из самых быстрых известных химических реакций. Изменение формы включает G-белок трансдуцин, тот — фосфодиэстеразу, которая разрушает цГМФ, и каналы мембраны палочки закрываются. Благодаря усилению палочка реагирует на единственный фотон. Колбочки работают так же, но с тремя видами опсинов, чувствительных к разным длинам волн; поломки их генов на X-хромосоме вызывают дальтонизм.

Обоняние. В 1991 году Линда Бак и Ричард Аксель открыли огромное семейство генов рецепторов запахов (Нобелевская премия 2004 года) [10]. У человека около 400 работающих генов (у мыши — около 1100, у слона — почти 2000). Каждая обонятельная клетка несёт рецептор только одного типа, а каждый запах активирует свою комбинацию рецепторов — поэтому несколькими сотнями рецепторов мы различаем огромное число запахов.

Вкус. Сладкое и умами воспринимают рецепторы T1R (пары T1R2 + T1R3 и T1R1 + T1R3), горькое — около 25 рецепторов T2R, все они сопряжены с G-белками. Кислое — ионный канал отопетрин-1, пропускающий протоны, солёное — натриевый канал. Кошки не чувствуют сладкого: ген T1R2 у них превратился в нефункциональный псевдоген — хищнику, не едящему плодов, он стал не нужен [11].

Температура и прикосновение. В 1997 году Дэвид Джулиус, ища, на что действует капсаицин — жгучее вещество перца чили, — нашёл ионный канал TRPV1. Оказалось, что тот же канал открывается при нагревании выше 43 °C, — вот почему острая еда ощущается как «жгучая» [12]. Канал TRPM8 открывается от холода и от ментола, отсюда «холодок» мятной жвачки. Птицы почти не чувствуют капсаицин — их TRPV1 к нему нечувствителен, — и перец «выбрал» себе именно их: млекопитающие разжёвывают семена, а птицы глотают целиком и разносят далеко [13]. В 2010 году Ардем Патапутян открыл механочувствительные каналы Piezo, открывающиеся при растяжении мембраны: Piezo2 отвечает за осязание и чувство положения тела, Piezo1 — за ощущение давления крови в сосудах [14]. Джулиус и Патапутян получили Нобелевскую премию 2021 года.

10. Рецепторы иммунитета

Врождённый иммунитет узнаёт «чужое» по общим для микробов молекулам с помощью паттерн-распознающих рецепторов. Самые известные из них — Toll-подобные рецепторы. Белок Toll открыли у дрозофилы как ген развития зародыша, а в 1996 году Жюль Офман показал, что мухи без Toll погибают от грибковой инфекции. В 1998 году Брюс Бётлер нашёл, что у мышей, нечувствительных к липополисахариду бактерий, сломан рецептор TLR4 [15] (Нобелевская премия 2011 года). TLR5 узнаёт жгутик бактерий, TLR3 и TLR7 — РНК вирусов.

Приобретённый иммунитет использует рецепторы лимфоцитов. У каждого B- и T-лимфоцита свой рецептор, гены которого «собираются» из кусочков при созревании клетки; число возможных вариантов превышает 10¹⁵, больше, чем лимфоцитов в организме. T-клеточный рецептор узнаёт фрагмент белка, выставленный на молекуле MHC другой клетки. На лимфоцитах есть и «тормозные» рецепторы, PD-1 и CTLA-4, которыми опухоли пользуются, чтобы выключить атакующие их T-клетки. Антитела, блокирующие эти тормоза, совершили революцию в лечении меланомы и рака лёгкого (Нобелевская премия 2018 года, Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё). А в CAR-T-терапии T-лимфоцитам пациента генной инженерией встраивают искусственный рецептор к белку опухолевых клеток — с 2017 года так лечат некоторые лейкозы и лимфомы.

11. Рецепторы — двери для вирусов

Вирус попадает в клетку, только если найдёт на её поверхности «свой» белок. ВИЧ связывается с белком CD4 и рецептором хемокинов CCR5 на T-лимфоцитах. У около 1 % европейцев обе копии гена CCR5 несут делецию из 32 пар нуклеотидов, белок не доходит до мембраны, и такие люди почти невосприимчивы к большинству штаммов ВИЧ. В 2007 году «берлинскому пациенту» Тимоти Брауну, больному ВИЧ и лейкозом, пересадили костный мозг донора с этой мутацией — и вирус исчез из организма [16]. Коронавирус SARS-CoV-2 входит в клетки через фермент ACE2 на эпителии дыхательных путей. Вирус гриппа узнаёт концевую сиаловую кислоту на гликопротеинах; у птиц и человека она присоединена к соседнему сахару по-разному (связи α2,3 и α2,6), и это одно из главных препятствий для перехода птичьего гриппа к человеку: вирусу нужна мутация, меняющая «ключ».

12. Болезни рецепторов

• Наследственная гиперхолестеринемия — дефект рецептора липопротеинов низкой плотности: холестерин не захватывается клетками и копится в крови, инфаркты случаются в молодом возрасте.
• Миастения — аутоиммунная болезнь: антитела разрушают никотиновые рецепторы мышц, и мышцы быстро утомляются.
• Болезнь Грейвса — антитела, наоборот, включают рецептор тиреотропного гормона, и щитовидная железа работает на пределе.
• Нефрогенный несахарный диабет — не работает рецептор антидиуретического гормона в почках: моча не концентрируется, человек выделяет литры мочи в сутки.
• Сахарный диабет 2-го типа — инсулина в крови хватает, но клетки плохо на него отвечают (инсулинорезистентность).
• Ахондроплазия — самая частая форма карликовости: рецептор фактора роста фибробластов FGFR3 из-за мутации включён постоянно и тормозит рост костей в длину.

13. Рецепторы и лекарства

Большинство лекарств действует на рецепторы: агонисты подражают естественным сигналам (сальбутамол расширяет бронхи через β₂-адренорецепторы, морфин обезболивает через опиоидные рецепторы, инсулин заменяет собственный гормон), антагонисты их блокируют (β-блокаторы замедляют сердце, антигистаминные средства снимают аллергию, нейролептики блокируют рецепторы дофамина). Хорошее лекарство избирательно: действует на нужный подтип рецептора и не трогает другие. Например, первые β-блокаторы действовали и на β₁-рецепторы сердца, и на β₂-рецепторы бронхов и могли вызывать приступ удушья у больных астмой; современные избирательные препараты этого почти лишены [7].

Открытия рецепторов часто начинались с растительных веществ. Опиоидные рецепторы искали, потому что морфин мака должен был на что-то действовать, — нашли в 1973 году, а затем и собственные лиганды организма, эндорфины. Каннабиноидные рецепторы нашли в 1988–1990 годах, изучая действие веществ конопли, и только потом — их собственные лиганды (анандамид назвали от санскритского «блаженство»).

14. Рецепторы растений и бактерий

У растений нет нервной системы, но рецепторов множество. Фитохромы воспринимают красный и дальний красный свет: так семя «узнаёт», оказалось ли оно под пологом листьев, и решает, прорастать ли. Рецептор ауксина TIR1 устроен неожиданно: ауксин работает как «молекулярный клей», который склеивает рецептор с белком-репрессором, и репрессор отправляется на разрушение [17]. Рецептор этилена — мембранный белок с ионом меди внутри. Иммунный рецептор FLS2 узнаёт фрагмент белка жгутика бактерий — тот же сигнал, что TLR5 у животных, но рецепторы возникли независимо.

Бактерии тоже «чувствуют» среду: хеморецепторы, собранные в кластеры у полюса клетки кишечной палочки, позволяют ей плыть к пище и уплывать от ядов, а рецепторы «чувства кворума» оценивают плотность популяции по концентрации сигнальных молекул и включают свечение, образование биоплёнки или выделение токсинов, только когда бактерий много.

15. Как изучают рецепторы

Первым количественным методом стало связывание радиоактивных лигандов (по нему Лефковиц доказал, что рецепторы существуют как молекулы). Затем пришли клонирование генов, рентгеноструктурный анализ и криоэлектронная микроскопия, показавшие сотни рецепторов с атомной точностью, в том числе в комплексе с G-белками и лекарствами. Оптогенетика позволяет встраивать в нейроны светочувствительные каналы водорослей и включать клетки светом, а нейросеть AlphaFold предсказывает строение рецепторов, которые ещё не удалось увидеть [5].

16. Что нужно знать для ЕГЭ

На ЕГЭ рецепторы встречаются в темах «строение и функции мембраны», «гуморальная и нервная регуляция», «синапс», «органы чувств», «иммунитет» [18]:

• рецепторы мембраны — гликопротеины, часть надмембранного комплекса (гликокаликса); они обеспечивают рецепторную функцию мембраны;
• белковые гормоны и медиаторы действуют через мембранные рецепторы, стероидные гормоны проникают в клетку и действуют через внутриклеточные рецепторы на гены;
• в синапсе медиатор (ацетилхолин, норадреналин) связывается с рецепторами постсинаптической мембраны и меняет её проницаемость для ионов;
• в органах чувств «рецептор» — это и клетка (палочка, колбочка), и белок в ней (родопсин); в ответах важно различать эти значения;
• антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов специфичны: каждый клон узнаёт свой антиген;
• вирус проникает только в клетки, у которых есть подходящий рецептор (ВИЧ — CD4 T-лимфоцитов).

Типичные ошибки: «стероидные гормоны действуют через рецепторы мембраны», «рецептор — это фермент, расщепляющий гормон», «чем больше гормона, тем сильнее ответ без предела» (рецепторы насыщаются), «инсулин проникает в клетку и действует на гены».

17. Для олимпиад

Доля занятых рецепторов

Для простого связывания доля занятых рецепторов θ = [L] / ([L] + K_d). При [L] = K_d занята половина, при [L] = 9K_d — 90 %, при [L] = 99K_d — 99 %. Чтобы поднять ответ с 10 % до 90 %, концентрацию лиганда нужно увеличить в 81 раз. Поэтому «кривые доза — эффект» рисуют в логарифмическом масштабе концентрации, и они имеют форму буквы S.

Резерв рецепторов

Во многих тканях максимальный ответ достигается, когда занята лишь малая доля рецепторов, — остальные составляют «резерв». Благодаря резерву и усилению ответ клетки возникает при концентрации гормона намного ниже K_d, а необратимый антагонист сначала лишь сдвигает кривую доза — эффект и только потом снижает максимальный ответ.

Десенсибилизация и снижение числа рецепторов

При постоянной стимуляции клетка уменьшает чувствительность за минуты (фосфорилирование и отключение рецептора) и за часы и дни (рецепторы уходят внутрь клетки и разрушаются, синтез новых снижается). На этом основаны толерантность к опиоидам и «синдром отмены»: после отмены вещества рецепторов мало, а собственные лиганды не справляются.

Задания с разбором

Задание 1

Выберите три гормона, рецепторы которых находятся внутри клетки: 1) инсулин; 2) тестостерон; 3) адреналин; 4) кортизол; 5) глюкагон; 6) тироксин.

Задание 2

Установите соответствие между рецептором и типом: А) никотиновый рецептор ацетилхолина; Б) β-адренорецептор; В) рецептор инсулина; Г) рецептор эстрогенов; Д) родопсин; Е) рецептор ГАМК. 1) ионный канал; 2) сопряжённый с G-белком; 3) рецептор-фермент; 4) внутриклеточный.

Задание 3

Найдите три ошибки: «(1) Рецепторы — белки, специфически связывающие сигнальные молекулы. (2) Стероидные гормоны связываются с рецепторами на поверхности мембраны. (3) Ацетилхолин в нервно-мышечном синапсе открывает ионные каналы. (4) G-белок активируется, связав АТФ. (5) Вторичный посредник цАМФ образуется аденилатциклазой. (6) Кураре — агонист никотинового рецептора».

Задание 4

Почему один и тот же гормон адреналин усиливает сокращения сердца, но расслабляет мышцы бронхов и сужает сосуды кожи?

Задание 5

K_d рецептора равна 2 нмоль/л. Какая доля рецепторов занята при концентрации гормона 2, 6 и 18 нмоль/л?

Задание 6

Один активный рецептор включает 20 G-белков, каждая аденилатциклаза образует 100 молекул цАМФ, каждая протеинкиназа A фосфорилирует 100 молекул киназы фосфорилазы, каждая из них — 100 молекул фосфорилазы, а каждая фосфорилаза отщепляет 1000 остатков глюкозы. Во сколько раз усилен сигнал (считайте, что одна молекула цАМФ активирует одну протеинкиназу)?

Задание 7

Почему при холере человек теряет много воды, хотя холерный вибрион не разрушает клетки кишечника?

Задание 8

Почему стероидные гормоны действуют медленно (часы), а адреналин — за секунды?

Задание 9

У человека с хромосомами XY, нормальным уровнем тестостерона наружные половые органы развились по женскому типу. Какая возможная причина?

Задание 10

Почему люди с двумя копиями мутации CCR5-Δ32 устойчивы к заражению большинством штаммов ВИЧ?

Задание 11

Почему жгучий перец «жжёт», а мятная конфета «холодит», хотя температура во рту не меняется?

Задание 12

Почему при миастении мышцы быстро утомляются? Что общего и в чём разница с действием кураре?

Задание 13

Почему кошки равнодушны к сладкому?

Задание 14

Почему капли от насморка с сосудосуживающим действием нельзя долго применять?

Задание 15

Как концентрацию лиганда нужно изменить, чтобы доля занятых рецепторов выросла с 10 % до 90 %?

Задание 16

Почему палочки сетчатки реагируют на одиночный фотон?

Задание 17

Объясните, почему инсулин не может действовать на гены напрямую, а тестостерон — может.

Задание 18

Почему мутация, постоянно включающая белок Ras, способствует развитию рака?

Литература

1. Langley J. N. On the reaction of cells and of nerve-endings to certain poisons, chiefly as regards the reaction of striated muscle to nicotine and to curari. J. Physiol. 1905, 33, 374–413.
2. Ahlquist R. P. A study of the adrenotropic receptors. Am. J. Physiol. 1948, 153, 586–600.
3. Sutherland E. W. Studies on the mechanism of hormone action (Nobel lecture). Science 1972, 177, 401–408.
4. Rasmussen S. G. F., DeVree B. T., Zou Y. et al. Crystal structure of the β2 adrenergic receptor–Gs protein complex. Nature 2011, 477, 549–555.
5. Alberts B., Heald R., Johnson A. et al. Molecular Biology of the Cell. 7th ed. W. W. Norton, 2022. Ch. 15: Cell Signaling.
6. Unwin N. Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4 Å resolution. J. Mol. Biol. 2005, 346, 967–989.
7. Hauser A. S., Attwood M. M., Rask-Andersen M., Schiöth H. B., Gloriam D. E. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 829–842.
8. Gilman A. G. G proteins: transducers of receptor-generated signals. Annu. Rev. Biochem. 1987, 56, 615–649.
9. Evans R. M., Mangelsdorf D. J. Nuclear receptors, RXR, and the Big Bang. Cell 2014, 157, 255–266.
10. Buck L., Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition. Cell 1991, 65, 175–187.
11. Li X., Li W., Wang H. et al. Pseudogenization of a sweet-receptor gene accounts for cats’ indifference toward sugar. PLoS Genet. 2005, 1, e3.
12. Caterina M. J., Schumacher M. A., Tominaga M. et al. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997, 389, 816–824.
13. Tewksbury J. J., Nabhan G. P. Directed deterrence by capsaicin in chilies. Nature 2001, 412, 403–404.
14. Coste B., Mathur J., Schmidt M. et al. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010, 330, 55–60.
15. Poltorak A., He X., Smirnova I. et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 1998, 282, 2085–2088.
16. Hütter G., Nowak D., Mossner M. et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 692–698.
17. Tan X., Calderon-Villalobos L. I. A., Sharon M. et al. Mechanism of auxin perception by the TIR1 ubiquitin ligase. Nature 2007, 446, 640–645.
18. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.