R- и S-конфигурация: как определять по правилам Кана — Ингольда — Прелога

У молекулы 2-хлорбутана есть двойник — её зеркальное отражение. Состав, строение, температура кипения у них одинаковы, и название «2-хлорбутан» подходит обеим. Но совместить их в пространстве нельзя, как нельзя надеть левую перчатку на правую руку. Такие молекулы — энантиомеры, и для живого организма они могут быть совсем разными веществами: один энантиомер карвона пахнет мятой, другой — тмином; одна форма лекарства лечит, другая бесполезна или вредна. Чтобы различать их на письме, химики приписывают каждому стереоцентру букву R или S.

Ниже по шагам разобрано, как найти стереоцентр, как расставить старшинство заместителей по правилам Кана — Ингольда — Прелога, включая трудные случаи с одинаковыми атомами и кратными связями, и как определить R или S, когда младший заместитель смотрит к нам, лежит в плоскости листа или когда молекула нарисована в проекции Фишера или Ньюмена. В конце — упражнения и задания с ответами в виде формул. О том, как рисовать пространственное строение, — в статье «Скелетные формулы», о проекциях вдоль связи — в статье «Проекции Ньюмена».

• Зачем нужны R и S
• Как появилась система R/S
• Стереоцентр
• Алгоритм в четыре шага
• Правило 1: атомный номер
• Если первые атомы одинаковы
• Кратные связи и циклы
• Старшинство частых групп
• Направление обхода
• Младший заместитель смотрит к нам
• Младший заместитель в плоскости листа
• Повороты, обмены и проверка
• Проекции Фишера
• D и L, R и S
• Проекции Ньюмена и «козлы»
• Стереоцентры в циклах
• Разбор по шагам: эфедрин
• Несколько стереоцентров
• Стереоцентры не только у углерода
• R, S и свойства веществ
• R и S в реакциях
• Тонкие правила
• Как узнают конфигурацию на опыте
• Как получают чистые энантиомеры
• Практикум
• Типичные ошибки
• Частые вопросы
• Что нужно знать к ЕГЭ
• Для олимпиад
• Задания с разбором

1. Зачем нужны R и S

Возьмём 2-хлорбутан. У атома C2 четыре разных заместителя: атом хлора, атом водорода, метильная и этильная группы. Четыре разные группы можно расположить вокруг тетраэдрического атома двумя способами, и эти два способа — зеркальные отражения друг друга. Какой бы поворот мы ни делали, одна молекула не совпадёт с другой: если совместить атомы хлора и водорода, метильная и этильная группы окажутся «не на своих местах».

2-хлорбутан: два энантиомера

Такие пары называют энантиомерами (от греч. enantios — противоположный), а молекулы, не совпадающие со своим зеркальным отражением, — хиральными (от греч. cheir — рука). Энантиомеры имеют одинаковые температуры плавления и кипения, плотность, растворимость в обычных растворителях, одинаковые спектры. Различаются они только в отношении к другим хиральным объектам: к поляризованному свету (вращают его плоскость в разные стороны), к хиральным реагентам и катализаторам и — что важнее всего — к белкам живого организма [1, 2].

Нарисовать энантиомеры просто: на рисунке одна связь — клин (к нам), другая — штрих (от нас). Но рисунок — не название. Если молекулу перевернуть, клин станет штрихом, и по одному рисунку без договорённостей трудно понять, о каком энантиомере идёт речь. Нужно правило, которое однозначно связывает расположение групп в пространстве с символом в названии и не зависит от того, как молекулу нарисовали. Такое правило — система Кана — Ингольда — Прелога (CIP). Она приписывает каждому стереоцентру одну из двух букв: R (от лат. rectus — правый) или S (от лат. sinister — левый). Её называют абсолютной конфигурацией — в отличие от относительной, которая говорит только о расположении групп друг относительно друга («цис», «транс»).

Буква входит в название вещества: (R)-2-хлорбутан, (S)-бутан-2-ол. По названию с дескрипторами любой химик в мире нарисует одну и ту же молекулу, а по рисунку — восстановит название. Именно так записывают в базах данных и инструкциях структуры лекарств, многие из которых продаются в виде одного энантиомера.

2. Как появилась система R/S

История начинается с кристаллов. В 1848 году Луи Пастер, изучая соли винной кислоты, заметил, что кристаллы рацемической (оптически неактивной) соли натрия-аммония бывают двух видов — зеркальных, как левая и правая ладонь. Он разобрал их пинцетом под лупой, и растворы двух порций вращали плоскость поляризации в разные стороны. Пастер предположил, что и сами молекулы зеркальны, но как именно — не знал [1].

Объяснение дали в 1874 году независимо Якоб Вант-Гофф и Жозеф Ле Бель: если четыре связи атома углерода направлены к вершинам тетраэдра, то при четырёх разных заместителях возможны две зеркальные формы. Через полтора десятка лет Эмиль Фишер разобрался в строении сахаров, придумал их плоское изображение — проекцию Фишера — и ввёл обозначения D и L по расположению группы OH у нижнего стереоцентра. В 1906 году Мартин Розанов предложил считать эталоном глицеральдегид: (+)-глицеральдегид условно обозначили D, и все вещества, которые можно из него получить без затрагивания стереоцентра, отнесли к D-ряду [3].

Эта система была условной: никто не знал, действительно ли в (+)-глицеральдегиде группа OH стоит справа. Ответ получил в 1951 году голландский кристаллограф Йоханнес Бейфут. Используя аномальное рассеяние рентгеновских лучей атомами рубидия, он установил абсолютную конфигурацию винной кислоты в кристаллах её соли натрия-рубидия. Оказалось, что условный выбор Фишера и Розанова совпал с действительностью — а шансы были «пятьдесят на пятьдесят» [4].

Обозначения D и L удобны для сахаров и аминокислот, но для произвольной молекулы непонятно, с каким эталоном её сравнивать. В 1956 году Роберт Кан, Кристофер Ингольд и Владимир Прелог предложили универсальную систему: заместители у стереоцентра нумеруют по старшинству по строгим правилам, а затем смотрят, как идёт обход от старшего к младшему [5]. Окончательная редакция появилась в 1966 году [6], уточнения — в 1982 году [7]. В 1975 году Прелог получил Нобелевскую премию по химии за исследования стереохимии органических молекул и реакций. Сегодня правила CIP входят в рекомендации ИЮПАК по номенклатуре органических соединений [8], а их строгая алгоритмическая проверка понадобилась даже авторам химических программ: в 2018 году выяснилось, что разные программы для некоторых сложных молекул дают разные дескрипторы [9].

3. Стереоцентр

Начинают всегда с поиска стереоцентров. Стереоцентр (хиральный центр) — атом, у которого обмен любых двух заместителей даёт стереоизомер. Для атома углерода в sp³-гибридизации это означает простое правило: у него четыре разных заместителя. Разными должны быть именно группы целиком, а не только атомы, связанные с центром: в 2-хлорбутане к C2 присоединены два атома углерода, но один принадлежит метильной группе, а другой — этильной.

бутан-2-ол: один

3-метилгексан: один

пропан-2-ол: нет

4-метилциклогексанол: нет

3-метилциклогексанол: два

Несколько практических советов. Атомы углерода групп CH₃ и CH₂ — и в цепи, и в кольце — стереоцентрами не бывают: у них по крайней мере два одинаковых заместителя — атомы водорода. Не бывают стереоцентрами атомы углерода двойных и тройных связей и карбонильных групп: у них меньше четырёх заместителей. Значит, искать надо среди атомов CH и атомов углерода без водорода с четырьмя разными группами.

В кольце нужно сравнивать два пути вокруг кольца от данного атома. У 3-метилциклогексанола при C1 путь по часовой стрелке и путь против часовой отличаются: на одном из них через атом стоит метильная группа. А у 4-метилциклогексанола оба пути от C1 одинаковы до самого C4 — и C1, и C4 не стереоцентры. Это не значит, что у 4-метилциклогексанола нет стереоизомеров: есть цис- и транс-изомеры, но они не хиральны, и дескрипторы R и S к ним не применяют.

Молекула с одним стереоцентром всегда хиральна. С несколькими — не обязательно: если у молекулы есть плоскость симметрии, она совпадает со своим зеркальным отражением, как мезовинная кислота. Об этом — в разделе о нескольких стереоцентрах.

4. Алгоритм в четыре шага

Определение конфигурации всегда идёт по одной схеме. Её стоит выучить в точности, потому что все тонкости — лишь уточнения отдельных шагов.

Шаг 1 — найти стереоцентр. Шаг 2 — пронумеровать его заместители от 1 (старший) до 4 (младший) по правилам старшинства. Шаг 3 — расположить молекулу так, чтобы младший заместитель был направлен от наблюдателя (на рисунке — штриховым клином), или запомнить, куда он направлен. Шаг 4 — проследить путь 1 → 2 → 3: если он идёт по часовой стрелке, конфигурация R, если против — S. Младший заместитель в обходе не участвует.

Почему важно, чтобы младший смотрел от нас? Представьте руль автомобиля: стереоцентр — его ось, младший заместитель — рулевая колонка, уходящая от водителя, а три остальные группы — точки на ободе руля. Водитель видит, в какую сторону идут эти точки, — по часовой или против. Если посмотреть на тот же руль с другой стороны, со стороны колонки, направление покажется обратным. Поэтому правило и требует определённой точки зрения: глаз с той стороны, где нет младшего заместителя.

5. Правило 1: атомный номер

Старшинство заместителей определяют по атомам, непосредственно связанным со стереоцентром. Старше тот, у кого больше атомный номер: I (53) > Br (35) > Cl (17) > S (16) > P (15) > F (9) > O (8) > N (7) > C (6) > H (1). Важна не электроотрицательность и не размер группы, а только атомный номер первого атома. Поэтому атом серы старше атома фтора, хотя фтор электроотрицательнее, а одиночный атом хлора старше любой, сколь угодно большой углеродной группы [6, 10].

Если атомы — изотопы одного элемента, старше тот, у которого больше массовое число: T (тритий) > D (дейтерий) > H. Это следующее по очереди правило (правило 2), и применяют его только тогда, когда правило 1 не помогло. Неподелённая пара электронов, если она занимает место заместителя (например, у атома серы в сульфоксиде), считается самой младшей — младше атома водорода; ей приписывают «атомный номер ноль».

бромхлорфторметан: против часовой — S

бутан-2-ол: по часовой — R

Простейший пример — бромхлорфторметан CHBrClF. Старшинство: Br (1) > Cl (2) > F (3) > H (4). Атом водорода нарисован штрихом, то есть уже направлен от нас. Обход от брома к хлору и затем к фтору идёт против часовой стрелки — конфигурация S. Во втором примере, бутан-2-оле, старший заместитель — группа OH (атом кислорода), а порядок метила и этила требует следующего правила.

6. Если первые атомы одинаковы

У стереоцентра бутан-2-ола или 2-хлорбутана два заместителя присоединены атомом углерода. Тогда сравнивают наборы атомов, связанных с этими атомами углерода. У метильной группы атом углерода связан с тремя атомами водорода: набор (H, H, H). У этильной — с атомом углерода и двумя атомами водорода: (C, H, H). Наборы сравнивают поэлементно, начиная со старшего атома: C > H уже на первой позиции, поэтому этил старше метила.

2-хлорбутан: этил старше метила

2,3-диметилбутан-1-ол: O важнее двух C

Набор всегда записывают в порядке убывания атомных номеров и сравнивают до первого различия. Это важно: нельзя складывать атомные номера и нельзя «перескакивать» через слой. Во втором примере на рисунке, 2,3-диметилбутан-1-оле, у стереоцентра C2 есть группа CH₂OH с набором (O, H, H) и изопропильная группа с набором (C, C, H). У изопропила два атома углерода против одного атома кислорода, но сравнение идёт по первой позиции: O > C — и группа CH₂OH старше. Сумма атомных номеров тут вводит в заблуждение: 6 + 6 + 1 = 13 больше, чем 8 + 1 + 1 = 10, а ответ обратный.

Если наборы совпали полностью, переходят к следующему слою — атомам, связанным с атомами предыдущего слоя, — и идут по ветвям, начиная с самой старшей. Сравним пропил и изопропил: у пропила набор первого атома (C, H, H), у изопропила (C, C, H) — изопропил старше уже на первом слое, хотя у пропила цепь длиннее. А чтобы сравнить пропил с этилом, понадобится второй слой: на первом у обоих (C, H, H), на втором у пропила (C, H, H), у этила (H, H, H). Длина цепи сама по себе не важна — важны атомы по слоям.

Ещё одна ловушка: тяжёлый атом далеко от центра не помогает, если различие обнаружилось раньше. Группа CH₂CH₂Br младше изопропила: на первом слое у неё (C, H, H), у изопропила (C, C, H), и до атома брома дело не доходит. А вот группа CH₂Br старше изопропила: её набор (Br, H, H), и на первой позиции бром сразу выигрывает у углерода.

7. Кратные связи и циклы

Как сравнивать группы с двойными и тройными связями? Правило CIP требует «раскрыть» кратную связь: атом, связанный двойной связью, учитывается дважды, тройной — трижды. Группа альдегида –CH=O рассматривается так, будто у атома углерода два атома кислорода и один водород: набор (O, O, H). Добавленный атом кислорода — «дубликат»: у него самого нет заместителей, кроме фиктивных с атомным номером ноль. Карбоксильная группа –COOH даёт (O, O, O): один кислород группы OH и два от C=O [6, 8].

глицеральдегид: CHO старше CH₂OH

3,4-диметилпент-1-ен: винил старше изопропила

В глицеральдегиде у стереоцентра группа OH (атом кислорода — старший), группа CHO с набором (O, O, H) и группа CH₂OH с набором (O, H, H). Сравнение до первого различия: первая позиция O = O, вторая O > H — альдегидная группа старше. Это и понятно интуитивно: углерод карбонильной группы «более окислен».

Интереснее сравнить винил –CH=CH₂ и изопропил –CH(CH₃)₂. На первом слое у обоих (C, C, H): у винила второй атом углерода и его дубликат, у изопропила два метила. На втором слое смотрим, что связано с этими атомами. У настоящего атома C2 винила — дубликат атома C1 и два атома водорода: (C, H, H). У метилов изопропила — (H, H, H). Винил старше. Похожим образом решается спор фенила, этинила и трет-бутила: у всех на первом слое (C, C, C), а на втором у фенила две ветви (C, C, H), у этинила одна такая ветвь и дубликаты, у трет-бутила — только (H, H, H). Порядок: C₆H₅ > C≡CH > C(CH₃)₃.

Циклы раскрывают похожим образом: от стереоцентра идут по кольцу в обе стороны, как по двум отдельным цепям, пока не встретится различие. Когда путь возвращается к уже пройденному атому (кольцо замыкается), этот атом учитывают как дубликат. Для школьных и большинства олимпиадных задач достаточно идти в обе стороны на два-три атома.

8. Старшинство частых групп

Рассуждать по слоям нужно уметь, но в задачах снова и снова встречаются одни и те же группы. Полезно один раз выстроить их в ряд и проверить себя.

Несколько наблюдений по таблице. Все группы, присоединённые атомом галогена, кислорода или азота, старше всех углеродных групп. Среди углеродных групп старше те, у которых при первом атоме больше атомов кислорода (карбоксильная, сложноэфирная, амидная, альдегидная), а группа CH₂Cl старше даже карбоксила: атом хлора на первой позиции набора выигрывает у атома кислорода. Группа CH₂OH старше нитрильной C≡N: (O, H, H) против (N, N, N), и решает первая позиция — O > N. Наконец, «интуиция размера» часто подводит: трет-бутил старше винила, но младше фенила.

9. Направление обхода

Когда номера расставлены, остаётся посмотреть на молекулу со стороны, противоположной младшему заместителю, и проследить путь 1 → 2 → 3. Удобно мысленно провести изогнутую стрелку от группы 1 через группу 2 к группе 3, как на рисунках этой статьи. Стрелка идёт по часовой — R, против — S. Направление определяется только тремя старшими группами: младший заместитель «за спиной» не участвует.

Если младший заместитель нарисован штрихом, всё готово: мы и так смотрим на молекулу с нужной стороны. Если штрихом нарисована другая группа, а младший лежит в плоскости или нарисован клином, нужно сделать поправку — об этом следующие два раздела. На практике эти случаи встречаются не реже, чем «удобный»: на скелетных формулах атомы водорода у стереоцентров часто не рисуют вовсе.

Когда атом водорода не нарисован, его положение нужно восстановить. Если у стереоцентра нарисованы три связи — две в плоскости и одна клином, — невидимый атом водорода направлен от нас (штрихом). Если третья связь — штрих, атом водорода направлен к нам. Это правило следует из геометрии тетраэдра: из четырёх связей атома две лежат в плоскости рисунка, одна выходит к наблюдателю, одна уходит от него.

10. Младший заместитель смотрит к нам

Пусть атом водорода нарисован клином, то есть направлен к нам. Можно, конечно, мысленно повернуть молекулу на 180°, чтобы он ушёл назад, — но для большой молекулы это трудно и легко ошибиться. Проще поступить иначе: определить направление обхода 1 → 2 → 3 так, как оно видно на рисунке, и поменять ответ на противоположный. Видим «по часовой» — значит, S; видим «против часовой» — R [10].

H к нам: обход по часовой, но это S

Почему это работает? Взгляд со стороны младшего заместителя — это взгляд на ту же молекулу с противоположной стороны. При взгляде с противоположной стороны любое вращение кажется обратным: часы, если смотреть на них сзади через стекло, идут против часовой стрелки. Поэтому ответ, найденный «не с той стороны», нужно просто перевернуть.

Удобно пользоваться этим и для проверки. Если вы сомневаетесь в ответе, нарисуйте ту же молекулу с атомом водорода штрихом (поменяв клин и штрих у двух групп) — буква в этом случае должна смениться, потому что вы нарисовали энантиомер.

11. Младший заместитель в плоскости листа

Третий случай — младший заместитель нарисован обычной линией, в плоскости листа, а клином и штрихом показаны другие группы. Здесь поворачивать молекулу в уме совсем неудобно. Помогает простой приём: обмен двух заместителей меняет конфигурацию на противоположную. Поменяем местами младший заместитель и группу, нарисованную штрихом. Теперь младший уходит от нас, и конфигурацию можно определить обычным обходом. Но мы получили энантиомер исходной молекулы — значит, у исходной молекулы конфигурация обратная [10].

H в плоскости листа

после обмена H и C₂H₅: R

Тот же приём работает в любой ситуации. Можно поменять местами младший заместитель с любым, кто направлен от нас, и тогда ответ надо перевернуть один раз. Если сделать два обмена, конфигурация вернётся к исходной, и ответ переворачивать не нужно. Этим удобно пользоваться, чтобы привести любой рисунок к «стандартному» виду: например, расставить группы в проекции Фишера так, чтобы атом водорода оказался внизу, — двумя обменами.

Есть и третий способ — нарисовать проекцию Ньюмена вдоль связи стереоцентра с младшим заместителем, глядя так, чтобы младший оказался «за кругом». Три остальные группы окажутся на проекции перед нами, и обход станет очевидным. Этот способ медленнее, но хорошо тренирует пространственное воображение.

12. Повороты, обмены и проверка

Чтобы уверенно работать с любыми рисунками, полезно знать, какие преобразования рисунка сохраняют конфигурацию, а какие меняют её на противоположную.

• Сохраняют: поворот всей молекулы в плоскости листа на любой угол; поворот вокруг любой оси в пространстве (если его аккуратно выполнить); вращение вокруг одинарных связей, не затрагивающее стереоцентр; два обмена заместителей у одного центра.
• Меняют на противоположную: отражение в зеркале; один обмен двух заместителей; замена клина на штрих и штриха на клин у всех связей центра одновременно (это то же самое, что взгляд с обратной стороны листа).

Отсюда полезное следствие: у энантиомеров все стереоцентры имеют противоположные дескрипторы. Если у молекулы (2R,3S), её энантиомер — (2S,3R). А стереоизомеры, у которых часть дескрипторов совпадает, а часть различается, — диастереомеры.

И ещё одна проверка, которая часто спасает на экзамене. Название стереоизомера можно проверить «от обратного»: нарисуйте молекулу по названию с дескриптором, определите конфигурацию заново. Если буква не совпала — где-то ошибка: в старшинстве, в направлении обхода или в положении младшего заместителя.

13. Проекции Фишера

Проекцию Фишера рисуют как крест: стереоцентр — точка пересечения линий, углеродная цепь — вертикально (старший по номенклатуре конец сверху), а заместители — по бокам. Главное, что нужно помнить: горизонтальные связи направлены к наблюдателю, вертикальные — от него. Проекция Фишера — это молекула, у которой цепь «изогнута» назад, от нас, а боковые группы выступают вперёд [2].

D-глицеральдегид: видим S, H на горизонтали — R

L-аланин: видим R, значит S

Правило для проекций Фишера следует из этой договорённости. Если младший заместитель (обычно атом водорода) стоит на вертикальной линии, он направлен от нас, и обход 1 → 2 → 3 читается прямо. Если он стоит на горизонтальной линии — он направлен к нам, и ответ, найденный обходом, нужно поменять на противоположный. Именно так чаще всего и бывает: в проекциях сахаров и аминокислот атомы водорода всегда на горизонтали.

Возьмём D-глицеральдегид. Старшинство у C2: OH (1) > CHO (2) > CH₂OH (3) > H (4). Группа OH справа, CHO сверху, CH₂OH снизу: путь от OH к CHO и затем к CH₂OH идёт против часовой стрелки — «видим S». Но атом водорода слева, на горизонтали, поэтому истинная конфигурация — R. D-глицеральдегид — это (R)-глицеральдегид.

С проекциями Фишера можно обращаться только определённым образом. Поворот проекции на 180° в плоскости листа сохраняет конфигурацию (горизонтальные связи остаются горизонтальными). Поворот на 90° меняет её на противоположную: горизонтальные связи становятся вертикальными, то есть переходят «из-за листа» вперёд и наоборот. Обмен двух групп меняет конфигурацию, два обмена — сохраняют. Круговая перестановка трёх групп при неподвижной четвёртой тоже сохраняет конфигурацию: это два обмена подряд.

14. D и L, R и S

Старые обозначения D и L до сих пор используют для сахаров и аминокислот. Они говорят, с каким энантиомером глицеральдегида вещество «связано» строением: в проекции Фишера (цепь вертикально, старший атом цепи сверху) группа OH или NH₂ у нижнего стереоцентра справа — D, слева — L. Обозначения D/L и R/S — разные системы, и прямого соответствия между ними нет [8].

Лучше всего это видно на аминокислотах. Почти все природные аминокислоты белков — L. Почти все они имеют конфигурацию S, потому что у них одинаковое старшинство: NH₂ > COOH > боковая цепь > H. Но у L-цистеина боковая цепь CH₂SH содержит атом серы, и её набор (S, H, H) старше набора карбоксила (O, O, O): на первой позиции S > O. Номера 2 и 3 меняются местами, и L-цистеин оказывается R, хотя расположение групп у него то же, что у L-серина.

L-серин: S

L-цистеин: R

Отсюда важный вывод, который пригодится и в реакциях: буква R или S описывает не «левизну» или «правизну» молекулы в каком-то общем смысле, а результат применения формальных правил к конкретному набору групп. Две молекулы с одинаковым расположением групп в пространстве могут иметь разные буквы, если группы разные. Глицин, у которого вместо боковой цепи атом водорода, вообще не хирален, а у треонина и изолейцина по два стереоцентра.

15. Проекции Ньюмена и «козлы»

В проекции Ньюмена передний атом — точка в центре круга, его три связи направлены к наблюдателю. Задний атом скрыт кругом, и связь с ним уходит от наблюдателя. Если стереоцентр — передний атом, то от нас направлена его связь с задним атомом. Обход оставшихся трёх групп, видимых спереди, даёт ответ сразу, если задний атом — младший заместитель. Обычно это не так: задний атом — атом углерода цепи, а младший (атом водорода) смотрит на нас.

бутан-2-ол вдоль C2→C3: S

Тогда снова помогает обмен. Мысленно поменяем местами задний атом и атом водорода. Теперь младший уходит от нас, и обход 1 → 2 → 3 читается прямо, но получен ответ для энантиомера — его нужно перевернуть. На рисунке выше у бутан-2-ола задний атом C3 — заместитель № 2, а атом водорода спереди — № 4. После мысленного обмена обход идёт от OH (1) через место, где был водород (теперь там № 2), к метилу (3).

Если стереоцентр — задний атом, всё наоборот: связь с передним атомом направлена к нам, а три видимые группы заднего атома — от нас. Если передний атом — младший заместитель заднего, обход читается с переменой ответа; в остальных случаях снова помогает обмен. Для «козел» (перспективной проекции, в которой связь между атомами нарисована наискосок) рассуждают так же, мысленно глядя вдоль центральной связи.

Проекции Ньюмена особенно полезны, когда конфигурацию нужно определить по механизму: например, в реакциях отщепления E2, где по проекции видно, какой атом водорода антиперипланарен уходящей группе и какой алкен получится. Подробно об этом — в статье «Проекции Ньюмена».

16. Стереоцентры в циклах

В циклах старшинство определяют так же, только две группы стереоцентра — это два пути по кольцу. От атома C1 3-метилциклогексан-1-ола идут два пути: к C2 и к C6. Первые атомы одинаковы — CH₂, набор (C, H, H) у обоих. На следующем слое путь через C2 приходит к C3, у которого есть метильная группа: набор (C, C, H). Путь через C6 приходит к C5: (C, H, H). Значит, C2 старше C6. Старшинство при C1: OH (1) > C2 (2) > C6 (3) > H (4).

цис-3-метилциклогексан-1-ол: (1R,3S)

транс-3-метилциклогексан-1-ол: (1R,3R)

Цис- и транс-изомеры 3-метилциклогексанола — диастереомеры, а каждый из них хирален и существует в виде двух энантиомеров. Цис-изомер на рисунке — (1R,3S), его энантиомер — (1S,3R); транс-изомер — (1R,3R), его энантиомер — (1S,3S). Обратите внимание: цис- и транс- не соответствуют каким-то определённым сочетаниям букв. Это нужно проверять для каждого вещества отдельно.

Конформации кольца на дескрипторы не влияют. Кресло может переворачиваться, заместители становиться аксиальными или экваториальными, но конфигурация каждого атома остаётся прежней: для её изменения пришлось бы разорвать связь. Подробно о креслах — в статье «Кресло циклогексана в проекции Ньюмена».

17. Разбор по шагам: эфедрин

Соберём всё вместе на молекуле с двумя стереоцентрами. Эфедрин — алкалоид растения эфедры, 2-(метиламино)-1-фенилпропан-1-ол. У него два стереоцентра: C1 (с группой OH и фенилом) и C2 (с группой NHCH₃ и метилом). Природный (−)-эфедрин — (1R,2S).

(1R,2S)-эфедрин

Центр C1. Заместители: OH, фенил, C2 и атом водорода. Первые атомы: O, C, C, H — группа OH старшая (№ 1), атом водорода младший (№ 4). Фенил и C2 начинаются с атома углерода, сравниваем наборы. У фенила (C, C, C): два соседних атома кольца и дубликат от двойной связи. У C2 — (N, C, H): атом азота, метил и водород. На первой позиции N > C — значит, C2 старше фенила, несмотря на то что у фенила три атома углерода. Итак, OH (1) > C2 (2) > C₆H₅ (3) > H (4).

Центр C2. Заместители: NHCH₃, C1, CH₃ и H. Группа NHCH₃ (атом азота) — № 1, H — № 4. C1 имеет набор (O, C, H), метил — (H, H, H): C1 — № 2, метил — № 3.

Направление обхода. Атомы водорода у обоих центров не нарисованы. У C1 группа OH нарисована клином, значит невидимый атом водорода направлен от нас, и обход OH → C2 → фенил читается прямо. У C2 клином нарисована группа NHCH₃, атом водорода тоже от нас. Обход у C1 идёт по часовой стрелке (R), у C2 — против (S). Получилось (1R,2S) — природный эфедрин.

Его диастереомер — псевдоэфедрин, (1S,2S): у него поменялась конфигурация только C1. Это разные вещества с разными температурами плавления и растворимостью, и оба применяются в медицине. А (1S,2R)-эфедрин — энантиомер природного: у него обе буквы противоположны.

18. Несколько стереоцентров

Если в молекуле несколько стереоцентров, дескриптор определяют для каждого отдельно и указывают в названии с номером атома: (2R,3S)-3-хлорбутан-2-ол. Каждый центр может быть R или S, поэтому при n стереоцентрах возможно не больше 2ⁿ стереоизомеров. У молекулы с двумя центрами — до четырёх: (R,R), (S,S), (R,S) и (S,R). Пары (R,R)/(S,S) и (R,S)/(S,R) — энантиомеры (все буквы противоположны), а, например, (R,R) и (R,S) — диастереомеры [1].

Стереоизомеров бывает меньше, чем 2ⁿ, когда молекула симметрична. Классический пример — винная кислота, HOOC–CH(OH)–CH(OH)–COOH. Её два стереоцентра одинаково замещены. Формы (R,R) и (S,S) — энантиомеры: природная L-(+)-винная кислота из винного камня и её зеркальный двойник. А формы (R,S) и (S,R) оказываются одним и тем же веществом: у молекулы есть внутренняя плоскость симметрии, она совпадает со своим зеркальным отражением. Это мезо-форма — ахиральное соединение со стереоцентрами. Итого у винной кислоты три стереоизомера, а не четыре.

L-винная (2R,3R)

D-винная (2S,3S)

мезовинная (2R,3S)

Мезо-форму легко узнать по дескрипторам: если молекула симметрична и её центры имеют противоположные буквы (R,S), она скорее всего мезо. В проекции Фишера это видно ещё проще: в мезовинной кислоте обе группы OH стоят с одной стороны, и горизонтальная линия посередине — плоскость симметрии. Винные кислоты сыграли в истории стереохимии особую роль: именно с их солями работали Пастер в 1848 году и Бейфут в 1951-м.

Для больших молекул число стереоизомеров быстро растёт. У глюкозы в открытой форме четыре стереоцентра — 16 стереоизомеров (восемь пар энантиомеров: D- и L-глюкоза, манноза, галактоза и другие альдогексозы). У холестерина восемь стереоцентров — 256 возможных стереоизомеров, из которых в природе встречается один. Для полного описания конфигурации таких молекул дескрипторы приводят для каждого центра.

19. Стереоцентры не только у углерода

Правила CIP применимы к любому атому с тетраэдрическим окружением. Стереоцентрами бывают атомы кремния, фосфора, серы, азота. У четвертичных солей аммония R¹R²R³R⁴N⁺ с четырьмя разными группами два энантиомера разделимы. У сульфоксидов R¹–S(=O)–R² атом серы имеет три заместителя и неподелённую пару, которая играет роль четвёртого, самого младшего заместителя. Энантиомеры сульфоксидов устойчивы при комнатной температуре: барьер их взаимного превращения около 150 кДж/моль [2].

Это не академический вопрос. Лекарство от язвы омепразол — сульфоксид, и его S-энантиомер (эзомепразол) выпускают как отдельный препарат: в печени он разрушается медленнее и действует равномернее. Фосфорорганические соединения с хиральным атомом фосфора встречаются среди катализаторов асимметрического синтеза: лиганд DIPAMP, хиральный по атомам фосфора, использовали в промышленном синтезе L-ДОФА, за что Уильям Ноулз получил Нобелевскую премию 2001 года [11].

А вот у аминов R¹R²R³N с тремя разными группами энантиомеры разделить нельзя, хотя атом азота формально — стереоцентр (неподелённая пара — четвёртый заместитель). Молекула амина быстро «выворачивается», как зонтик на ветру: барьер инверсии всего около 25 кДж/моль, и при комнатной температуре это происходит миллиарды раз в секунду. Исключения — амины, у которых азот закреплён в жёстком каркасе: например, в основании Трёгера атомы азота стоят в узлах мостиковой системы, и энантиомеры этого основания разделили ещё в 1944 году. По той же причине карбанионы обычно не сохраняют конфигурацию.

20. R, S и свойства веществ

Самое распространённое заблуждение — считать, что R означает «вращает вправо», а S — «влево». Это не так. Знак вращения плоскости поляризации, (+) или (−), измеряют поляриметром, и он зависит от тонких особенностей взаимодействия молекулы со светом, а нередко — от растворителя и длины волны. Дескриптор R или S — результат формальных правил нумерации. Между ними нет никакой связи [1, 10].

Таблица показывает это наглядно. (R)-глицеральдегид вращает плоскость вправо, а (R)-карвон — влево; L-аланин и L-серин имеют одинаковую конфигурацию S, но вращают в разные стороны. Поэтому в полном названии энантиомера часто указывают и то и другое: (R)-(−)-карвон, (S)-(+)-молочная кислота.

карвон: (R) — запах мяты, (S) — тмина

Для живых организмов энантиомеры — разные вещества, потому что белки сами построены из L-аминокислот и хиральны. (R)-карвон пахнет мятой, (S)-карвон — тмином: рецепторы носа различают их, как рука различает левую и правую перчатку. (R)-лимонен пахнет апельсином, (S)-лимонен — скорее хвоей. Активный компонент ибупрофена — S-энантиомер; R-форма в организме частично превращается в S, поэтому выпускают и рацемический препарат, и чистый S-энантиомер [2].

Самая известная и трагическая история — талидомид, который в конце 1950-х годов назначали беременным как снотворное и средство от токсикоза. Препарат вызвал тяжёлые пороки развития у тысяч детей. Позже выяснилось, что тератогенным действием обладает в первую очередь S-энантиомер. Но даже чистый R-энантиомер не был бы безопасен: атом водорода при стереоцентре талидомида подвижен, и в организме за несколько часов энантиомеры превращаются друг в друга. После этой истории правила испытания лекарств изменились: свойства каждого энантиомера теперь изучают отдельно.

Почему жизнь выбрала один энантиомер — L-аминокислоты и D-сахара, — до сих пор точно не известно. Белок, собранный из смеси L- и D-аминокислот, не смог бы свернуться в устойчивую спираль, поэтому однородность («гомохиральность») необходима. Но какой именно энантиомер станет основой, могло решиться случайно на ранних этапах, а затем закрепиться: многие реакции усиливают небольшой исходный избыток одного энантиомера. В метеоритах, например в Мурчисонском, найдены аминокислоты с небольшим избытком L-форм, и это одно из указаний на то, что асимметрия могла возникнуть ещё до появления жизни. Для химика из этого следует практический вывод: любое вещество, которое взаимодействует с ферментами и рецепторами, нужно рассматривать как пару энантиомеров с потенциально разными свойствами.

21. R и S в реакциях

При реакциях на стереоцентре важно различать две вещи: что происходит с расположением групп в пространстве и что происходит с буквой. При бимолекулярном нуклеофильном замещении (S_N2) нуклеофил атакует атом углерода с тыла, со стороны, противоположной уходящей группе, и три оставшиеся группы «выворачиваются», как зонтик на ветру. Это обращение конфигурации (вальденовское обращение) [2].

(R)-2-бромбутан → (S)-бутан-2-ол

Изменится ли при этом буква, зависит от старшинства. В (R)-2-бромбутане бром — заместитель № 1. При замещении на гидроксил группа OH тоже становится № 1, порядок остальных не меняется, и после обращения получается (S)-бутан-2-ол. Но если нуклеофил окажется в ряду старшинства на другом месте, буква может сохраниться, несмотря на обращение. Например, в (R)-2-бромпропан-1-оле бром — № 1, а группа CH₂OH — № 2. Если заместить бром на группу CN, она займёт место № 2 (её набор (N, N, N) младше (O, H, H) группы CH₂OH), а CH₂OH станет № 1. Номера 1 и 2 поменялись местами, и вместе с обращением это даёт снова R.

Верно и обратное: буква может измениться без всякого обращения, если реакция затронула не стереоцентр, а соседнюю группу и изменила её старшинство. Например, при замене группы OH в боковой цепи на SH или на Cl старшинство групп у соседнего стереоцентра может поменяться, хотя пространственное расположение не изменилось ни на градус. Поэтому в описании механизмов говорят «с обращением» или «с сохранением» конфигурации — это о пространстве, — а буквы проверяют отдельно.

При мономолекулярном замещении (S_N1) образуется плоский карбокатион, нуклеофил атакует его с обеих сторон, и из одного энантиомера получается почти рацемическая смесь (обычно с небольшим избытком продукта обращения: уходящая группа ещё прикрывает одну сторону). Рацемизация происходит и через другие плоские интермедиаты — енолы, енолят-ионы, радикалы, — именно так рацемизуется талидомид.

22. Тонкие правила

Для большинства задач достаточно двух правил: атомного номера и изотопной массы. Но полная система CIP включает ещё три правила, которые применяют по очереди, только если предыдущие не помогли [6, 7, 8].

• Правило 3: если заместители различаются только геометрией двойных связей, группа с Z-двойной связью старше, чем с E-двойной.
• Правило 4: если заместители различаются только конфигурацией своих стереоцентров, пара одинаковых дескрипторов (R,R или S,S — «like») старше пары разных (R,S — «unlike»), а при прочих равных R старше S.
• Правило 5: заместитель с дескриптором R старше заместителя с дескриптором S. Из него возникают псевдоасимметрические центры, которые обозначают строчными буквами r и s.

Пример псевдоасимметрического центра — атом C3 в пентан-2,3,4-триоле CH₃–CH(OH)–CH(OH)–CH(OH)–CH₃. Его два заместителя одинаковы по строению и различаются только конфигурацией (один R, другой S). Такой центр не делает молекулу хиральной (у неё есть плоскость симметрии), но обмен двух его заместителей даёт другой стереоизомер. У этого триола четыре стереоизомера: пара энантиомеров (2R,4R) и (2S,4S), у которых C3 не стереоцентр, и две мезо-формы (2R,3r,4S) и (2R,3s,4S).

Существует и хиральность без стереоцентра: осевая (у алленов с разными заместителями на концах и у бифенилов, вращение вокруг центральной связи которых затруднено), плоскостная, спиральная (у гелиценов). Для них используют обозначения Ra/Sa, P/M и другие, построенные на тех же правилах старшинства. В школьной программе их нет, но на олимпиадах они встречаются.

23. Как узнают конфигурацию на опыте

Абсолютную конфигурацию первым определил Бейфут методом рентгеноструктурного анализа с аномальным рассеянием [4]. Этот метод остаётся главным и сегодня: если удаётся вырастить кристалл и в молекуле есть достаточно тяжёлый атом (или современный дифрактометр позволяет обойтись лёгкими атомами), конфигурация определяется однозначно.

Для веществ в растворе применяют спектроскопию кругового дихроизма: энантиомеры по-разному поглощают свет, поляризованный по кругу вправо и влево. Сравнивая измеренный спектр с рассчитанным для R- и S-форм, находят конфигурацию. Широко используют и ЯМР-спектроскопию со вспомогательными хиральными реагентами: например, спирт превращают в эфиры с обоими энантиомерами кислоты Мошера и по сдвигам сигналов в спектрах двух диастереомеров определяют, как расположены группы у стереоцентра [12].

Наконец, классический химический путь — корреляция: вещество превращают в соединение с уже известной конфигурацией реакциями, о которых точно известно, что они не затрагивают стереоцентр или обращают его. Так в первой половине XX века конфигурации множества сахаров, аминокислот и оксикислот связали с глицеральдегидом — задолго до того, как узнали абсолютную конфигурацию самого глицеральдегида.

24. Как получают чистые энантиомеры

В обычной реакции из нехиральных исходных веществ стереоцентр образуется с равной вероятностью в обеих конфигурациях, и продукт — рацемат. Чтобы получить один энантиомер, есть три пути [2].

Разделение рацемата. Энантиомеры имеют одинаковые свойства, но их производные с другим хиральным веществом — диастереомеры, а диастереомеры различаются растворимостью и температурами плавления. Рацемическую кислоту превращают в соли с природным хиральным основанием (например, бруцином или (R)-1-фенилэтиламином), соли разделяют кристаллизацией и снова выделяют кислоту. Так в 1853 году действовал ещё Пастер. Сегодня разделяют и хроматографией на хиральных сорбентах.

Хиральный пул. Природа даёт множество веществ в виде одного энантиомера: аминокислоты, сахара, винную и молочную кислоты, терпены. Если строить молекулу из такого «кирпичика» реакциями, не затрагивающими стереоцентр, конфигурация переходит в продукт. Например, из L-серина можно получить множество (S)- или (R)-соединений — в зависимости от того, как изменится старшинство групп.

Асимметрический синтез. Хиральный катализатор или реагент заставляет реакцию идти преимущественно в сторону одного энантиомера. Так гидрируют двойные связи на родиевых и рутениевых катализаторах с хиральными лигандами (работы Ноулза и Нойори, Нобелевская премия 2001 года), окисляют алкены по Шарплессу. Результат характеризуют энантиомерным избытком ee: при ee = 98 % на 99 молекул одного энантиомера приходится одна молекула другого. В живых клетках ту же задачу решают ферменты, которые почти всегда дают практически чистый энантиомер.

25. Практикум

Прежде чем перейти к заданиям, выполните три упражнения. Ответы — в раскрывающихся блоках, с номерами старшинства и стрелками обхода.

Упражнение 1. Определите конфигурацию

Определите R или S для каждого стереоцентра. Обратите внимание, куда направлен атом водорода.

а)

б)

в)

Ответ

а) S

б) S

в) R

а) 2-Бромпентан: Br (1) > пропил (2) > метил (3); атом водорода направлен от нас, обход против часовой — S. б) Бутан-2-амин: NH₂ (1) > этил (2) > метил (3); атом водорода — клином, к нам; видим обход по часовой, значит S. в) 2-Хлорпропановая кислота: Cl (1) > COOH (2) > CH₃ (3); атом водорода в плоскости листа. Меняем его со штриховой группой COOH, находим конфигурацию и переворачиваем ответ: R.

Упражнение 2. Одно вещество или энантиомеры?

Молочная кислота нарисована двумя способами: клиновидной формулой и проекцией Фишера. Это одно и то же вещество или энантиомеры?

А

Б

Ответ

А: R

Б: R

А: OH (1) > COOH (2) > CH₃ (3), атом водорода от нас, обход по часовой — R. Б: группа OH справа, COOH сверху, CH₃ снизу; обход 1 → 2 → 3 против часовой — «видим S», но атом водорода на горизонтали — значит R. Обе формулы изображают (R)-молочную кислоту — это одно вещество.

Упражнение 3. Два стереоцентра

Определите конфигурацию обоих стереоцентров L-треонина, нарисованного в проекции Фишера.

L-треонин

Ответ

L-треонин: (2S,3R)

C2: NH₂ (1) > COOH (2) > C3 (3, набор O, C, H) > H. Группа NH₂ слева, COOH сверху, C3 снизу: путь слева → вверх → вниз идёт по часовой стрелке, «видим R», атом водорода на горизонтали — значит S. C3: OH (1) > C2 (2, набор N, C, H) > CH₃ (3). OH справа, C2 сверху, CH₃ снизу: справа → вверх → вниз — против часовой, «видим S», атом водорода на горизонтали — R. Природный L-треонин — (2S,3R).

26. Типичные ошибки

Первая группа ошибок — в старшинстве. Самая частая — сравнивать «размер» групп или сумму атомных номеров вместо сравнения наборов до первого различия. Вторая — переходить к следующему слою, не закончив сравнение предыдущего, или «прыгать» сразу к самому тяжёлому атому группы. Третья — забывать о дубликатах атомов у кратных связей: без них карбоксильная группа оказывается младше CH₂OH, что неверно.

Вторая группа ошибок — в обходе. Многие забывают, что атом водорода, нарисованный клином, направлен к наблюдателю, и не переворачивают ответ. В проекциях Фишера то же самое происходит с атомом водорода на горизонтальной линии. Ещё одна ошибка — включать младший заместитель в обход: путь идёт только 1 → 2 → 3.

Третья группа — в смысле символов. R не означает правое вращение, а D не означает R. Обращение конфигурации в реакции не обязательно меняет букву, а смена буквы не обязательно означает обращение. Наконец, у энантиомеров меняются все буквы сразу; если в молекуле с двумя центрами поменялась только одна буква, это диастереомер.

Частые вопросы

Почему буквы R и S, а не «правый» и «левый»? Символы взяты из латыни: rectus — правый, прямой; sinister — левый. Авторы правил хотели, чтобы обозначения не путали с D и L и со знаками вращения (+) и (−), за которыми уже закрепился свой смысл.

Можно ли определить R или S по знаку вращения? Нет. Знак вращения измеряют на опыте, и связи с дескриптором нет: (R)-глицеральдегид вращает вправо, а (R)-молочная кислота — влево. Чтобы по вращению узнать конфигурацию, нужно сравнить вещество с эталоном или рассчитать спектр.

Что делать, если атом водорода у стереоцентра не нарисован? Восстановить его мысленно. Если у центра видны две связи в плоскости и клин, атом водорода — штрихом, от нас. Если видны две связи в плоскости и штрих, атом водорода — клином, к нам, и ответ, найденный обходом, нужно перевернуть.

Влияет ли конформация на дескриптор? Нет. Вращение вокруг одинарных связей и инверсия кресла не меняют конфигурацию: для её изменения нужно разорвать связь. Анти- и гош-конформации (R)-бутан-2-ола — это всё тот же (R)-бутан-2-ол.

Почему у двух стереоцентров одинаковой молекулы могут быть разные буквы при одинаковом расположении групп? Потому что у каждого центра свой набор заместителей и своё старшинство. Буква описывает результат правил для конкретного центра, а не форму молекулы в целом.

Что такое рацемат? Смесь равных количеств двух энантиомеров. Она не вращает плоскость поляризации: вращения компенсируются. Её обозначают (RS)- или rac-. Рацематы образуются в реакциях, где из нехиральных веществ возникает стереоцентр, если нет хирального катализатора или реагента.

Чем R* и S* отличаются от R и S? Звёздочка (или запись rel-) означает относительную конфигурацию: известно, как расположены группы в молекуле друг относительно друга, но неизвестно, какой из двух энантиомеров перед нами. Например, (1R*,2S*) означает «(1R,2S) или (1S,2R)».

Нужно ли учитывать неподелённую пару азота в амине? Формально она — младший заместитель, и атом азота с тремя разными группами — стереоцентр. Но амин быстро инвертируется, поэтому дескриптор для него обычно не указывают. Для солей аммония, сульфоксидов и фосфинов, которые не инвертируются, дескриптор указывают.

Можно ли определить конфигурацию, не рисуя молекулу? Опытному химику — да, по воображаемой трёхмерной модели. Но на экзамене надёжнее всегда рисовать: формула с номерами старшинства и стрелкой обхода — и решение, и проверка одновременно.

Почему у кольца бензола в наборе три атома углерода, а не два? Связи в бензольном кольце формально чередуются, и у каждого атома кольца одна двойная связь. Её раскрывают так же, как в алкене: соседний атом учитывают дважды. Поэтому набор первого атома фенила — (C, C, C), как у трет-бутила, а решает следующий слой.

Можно ли пользоваться правилом «по часовой — R», если молекула нарисована в перспективе кресла? Да, если правильно представлять, куда направлены связи. У аксиальной связи направление очевидно (вверх или вниз), у экваториальной — почти в плоскости кольца. Надёжнее перерисовать кольцо плоским шестиугольником с клиньями: заместитель, направленный «вверх», — клином, «вниз» — штрихом.

Почему в названии иногда пишут (R,S), а иногда (RS)? Запись (1R,2S) описывает одну молекулу с двумя центрами. Запись (RS) или rac- у одного центра означает рацемат — смесь равных количеств R- и S-форм. А (1RS,2SR) — рацемат пары энантиомеров (1R,2S) и (1S,2R).

Что нужно знать к ЕГЭ

Система R/S в кодификаторе ЕГЭ по химии не упоминается [13], но понятие оптической (зеркальной) изомерии и хиральности относится к пространственной изомерии, которую нужно знать:

• пространственная изомерия включает геометрическую (цис-транс) и оптическую изомерию;
• оптическая изомерия возможна, если в молекуле есть атом углерода с четырьмя разными заместителями (асимметрический атом углерода) — например, в молочной кислоте, бутан-2-оле, аланине и других α-аминокислотах, кроме глицина;
• оптические изомеры — зеркальные отражения друг друга, не совмещаются в пространстве; они почти не различаются по физическим и химическим свойствам, но по-разному действуют на живые организмы;
• природные аминокислоты белков относятся к L-ряду, природная глюкоза — к D-ряду.

Для олимпиад

Как быстро проверить ответ. Поменяйте местами два заместителя на рисунке (например, клин и штрих) — буква должна смениться. Если нарисовать молекулу по полученному названию и снова определить конфигурацию, ответ должен совпасть. Для молекул с несколькими центрами полезно сверять число стереоизомеров с формулой 2ⁿ с учётом мезо-форм.

Псевдоасимметрия и правило 5. Атом, у которого два заместителя различаются только конфигурацией (R и S), обозначают строчными буквами r и s; заместитель R считается старше S. Такие центры встречаются в симметричных молекулах: триолах, триоксиглутаровых кислотах, 1,3-дизамещённых циклобутанах. Они не создают хиральности, но порождают дополнительные мезо-формы.

Число стереоизомеров. Для цепи с n одинаково замещёнными «симметричными» центрами (как у винной кислоты или альдаровых кислот) формула 2ⁿ завышает число: часть форм — мезо. Например, у галактаровой (слизевой) кислоты четыре стереоцентра, но из-за симметрии стереоизомеров всего десять, и два из них мезо. Подсчёт удобно вести перебором проекций Фишера с учётом поворота на 180°.

Энантиомерный избыток. В асимметрическом синтезе продукт получают с избытком одного энантиомера. Его характеризуют величиной ee = (x_R − x_S) · 100 %. Удельное вращение смеси пропорционально ee: если чистый энантиомер вращает на +20°, а смесь — на +15°, то ee = 75 %, то есть 87,5 % одного энантиомера и 12,5 % другого.

Конфигурация в реакциях. В механистических задачах полезно следить не за буквами, а за пространственным расположением: «обращение» или «сохранение». Букву определяют в самом конце, по продукту. Особенно внимательно — при замене заместителя на группу с другим старшинством и при реакциях соседних групп, которые меняют старшинство без затрагивания стереоцентра.

Задания с разбором

Задание 1

У каких из веществ есть стереоцентры: 2-метилбутан, 3-метилпентан, 3-метилгексан, 1,2-дихлорпропан, 2-хлор-2-метилбутан, 2-метилбутан-1-ол? Укажите их.

Разбор

3-метилгексан

1,2-дихлорпропан

2-метилбутан-1-ол

2-метилбутан: нет

Стереоцентры есть у 3-метилгексана (C3: H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇), 1,2-дихлорпропана (C2: Cl, CH₂Cl, CH₃, H) и 2-метилбутан-1-ола (C2: CH₂OH, C₂H₅, CH₃, H). У 2-метилбутана и 2-хлор-2-метилбутана при C2 две метильные группы, у 3-метилпентана при C3 — две этильные.

Задание 2

Расположите по старшинству заместители: –CH₃, –CH₂OH, –CHO, –COOH, –OH, –H. Определите конфигурацию стереоцентра глицериновой кислоты, у которой группа OH нарисована клином, а атом водорода — штрихом, как у глицеральдегида на рисунке в статье.

Разбор

глицериновая кислота: R

–OH (атом O) > –COOH (O, O, O) > –CHO (O, O, H) > –CH₂OH (O, H, H) > –CH₃ (H, H, H) > –H. У глицериновой кислоты HOCH₂–CH(OH)–COOH старшинство при C2: OH > COOH > CH₂OH > H — такое же, как у глицеральдегида, поэтому при том же расположении групп конфигурация тоже R.

Задание 3

Расположите по старшинству: –CH(CH₃)₂, –CH=CH₂, –C(CH₃)₃, –CH₂CH₂Br, –C≡CH.

Разбор

C≡CH (1) > C(CH₃)₃ (2) > CH=CH₂ (3) > CH(CH₃)₂ (4)

–C≡CH (C, C, C) > –C(CH₃)₃ (C, C, C) > –CH=CH₂ (C, C, H) > –CH(CH₃)₂ (C, C, H) > –CH₂CH₂Br (C, H, H). Этинил и трет-бутил равны на первом слое; на втором у этинила есть ветвь (C, C, H) — настоящий атом C2 с двумя дубликатами C1 и атомом водорода, — а у трет-бутила все ветви (H, H, H). Винил старше изопропила по второму слою. Группа CH₂CH₂Br младше всех: атом брома слишком далеко.

Задание 4

Активный энантиомер ибупрофена, 2-(4-изобутилфенил)пропановой кислоты, — S. Нарисуйте его и покажите старшинство заместителей у стереоцентра.

Разбор

(S)-ибупрофен: H к нам, видим R — значит S

Старшинство: COOH (O, O, O) > арил (C, C, C) > CH₃ (H, H, H) > H. При атоме водорода штрихом обход COOH → арил → CH₃ должен идти против часовой стрелки.

Задание 5

Нарисуйте (S)-бутан-2-ол клиновидной формулой и в проекции Фишера (цепь C1–C4 вертикально, C1 сверху).

Разбор

клиновидная формула

проекция Фишера: видим R, H на горизонтали — S

Старшинство: OH > C₂H₅ > CH₃ > H. В проекции Фишера при H на горизонтали обход OH → C₂H₅ → CH₃ на рисунке должен идти по часовой стрелке («видим R»), тогда истинная конфигурация — S. Для цепи C1 сверху: CH₃ сверху, C₂H₅ снизу, OH справа, H слева.

Задание 6

Определите конфигурацию всех стереоцентров D-глюкозы в открытой форме по её проекции Фишера (OH при C2, C4, C5 — справа, при C3 — слева).

Разбор

D-глюкоза: (2R,3S,4R,5R)

C2: OH > CHO > C3 > H — R; C3: OH > C2 > C4 > H — S (наборы C2 и C4 одинаковы, (O, C, H); решает следующий слой: у C2 есть ветвь CHO (O, O, H), у C4 — только C5 (O, C, H)); C4 — R; C5: OH > C4 > CH₂OH > H — R. D-глюкоза — (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь.

Задание 7

(S)-Аланин восстановили до 2-аминопропан-1-ола (группа COOH превратилась в CH₂OH, стереоцентр не затронут). Какова конфигурация продукта?

Разбор

(S)-аланин → (S)-2-аминопропан-1-ол

В аланине старшинство NH₂ > COOH > CH₃ > H, в продукте — NH₂ > CH₂OH (O, H, H) > CH₃ > H. Группа сохранила второе место, расположение не изменилось — продукт тоже S: (S)-2-аминопропан-1-ол.

Задание 8

(S)-2-Бромбутан нагрели с иодидом натрия в ацетоне (реакция S_N2). Какова конфигурация 2-иодбутана?

Разбор

(S)-2-бромбутан → (R)-2-иодбутан, обращение

При S_N2 конфигурация обращается. Иод, как и бром, — заместитель № 1, порядок остальных групп тот же, поэтому буква меняется: образуется (R)-2-иодбутан.

Задание 9

(R)-2-Бромпропан-1-ол нагрели с цианидом натрия; бром замещается на группу CN по механизму S_N2. Какова конфигурация продукта — 3-гидрокси-2-метилпропаннитрила?

Разбор

обращение, но снова R: CN — № 2

Пространственно конфигурация обращается. Но старшинство меняется: в исходном веществе Br (1) > CH₂OH (2) > CH₃ (3) > H, в продукте CH₂OH (1, набор O, H, H) > CN (2, набор N, N, N) > CH₃ (3) > H. Новая группа заняла место № 2, а не № 1, — номера 1 и 2 «поменялись местами». Обращение и смена старшинства компенсируют друг друга: продукт — (R)-3-гидрокси-2-метилпропаннитрил.

Задание 10

Сколько стереоизомеров у 2,3-дихлорбутана? Какие из них энантиомеры, какой — мезо-форма?

Разбор

(2S,3S)

(2R,3R)

мезо (2S,3R)

Три: (2R,3R) и (2S,3S) — пара энантиомеров; (2R,3S) — мезо-форма (у неё плоскость симметрии, и (2R,3S) совпадает с (2S,3R)).

Задание 11

L-Треонин — (2S,3R)-2-амино-3-гидроксибутановая кислота. Нарисуйте в проекции Фишера L-аллотреонин — диастереомер, отличающийся конфигурацией только C3.

Разбор

L-треонин (2S,3R)

L-аллотреонин (2S,3S)

L-аллотреонин — (2S,3S): у C2 всё как у треонина (NH₂ слева), у C3 группа OH переходит на другую сторону — слева.

Задание 12

У 4-метилциклогексан-1-ола есть цис- и транс-изомеры. Почему ни один из них не хирален и не обозначается R или S?

Разбор

цис

транс: плоскость симметрии через C1 и C4

Атомы C1 и C4 не стереоцентры в смысле R/S: от каждого из них два пути по кольцу одинаковы. Через оба атома и их заместители проходит плоскость симметрии молекулы, поэтому и цис-, и транс-изомер совпадают со своими зеркальными отражениями. Это диастереомеры без хиральности.

Задание 13 (олимпиадное)

Сколько стереоизомеров у пентан-2,3,4-триола? Какие из них хиральны?

Разбор

хиральная (2S,4S)

хиральная (2R,4R)

мезо (2S,4R)

мезо (2S,4R)

Четыре. Если C2 и C4 одинаковы — (2R,4R) или (2S,4S), — заместители C3 одинаковы, C3 не стереоцентр, и эти два изомера — пара энантиомеров. Если C2 и C4 разные — (2R,4S), — атом C3 псевдоасимметрический: две формы (3r и 3s), обе мезо (ахиральны).

Задание 14 (олимпиадное)

Ментол — (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-1-ол. Расставьте старшинство заместителей у каждого стереоцентра.

Разбор

(−)-ментол: (1R,2S,5R)

C1: OH > C2 (C, C, H) > C6 (C, H, H) > H. C2: C1 (O, C, H) > изопропил (C, C, H) > C3 (C, H, H) > H. C5: C4 и C6 оба (C, H, H); дальше путь через C6 приходит к C1 (O, C, H), а через C4 — к C3 (C, H, H): C6 > C4 > CH₃ > H.

Задание 15 (олимпиадное)

Талидомид выпускали в виде рацемата. Почему даже чистый R-энантиомер не был бы безопасен? Укажите, какой атом водорода участвует в рацемизации.

Разбор

атом H при стереоцентре подвижен: плоский енол

Атом водорода при стереоцентре стоит рядом с карбонильной группой и атомом азота имида, он подвижен (C–H-кислота). Его отщепление даёт плоский енол (енолят), и обратное присоединение протона идёт с обеих сторон — в организме за несколько часов R и S превращаются друг в друга.

Задание 16 (олимпиадное)

Смесь энантиомеров (S)-карвона имеет удельное вращение +45°, чистый (S)-карвон — +61°. Найдите энантиомерный избыток и состав смеси.

Разбор

(S)-(+)-карвон: ee ≈ 74 %

ee = 45/61 · 100 % ≈ 74 %. Доля S = (1 + 0,74)/2 ≈ 87 %, доля R ≈ 13 %.

Литература

1. Eliel E. L., Wilen S. H. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: Wiley, 1994.
2. Clayden J., Greeves N., Warren S. Organic Chemistry. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2012.
3. Rosanoff M. A. On Fischer's classification of stereo-isomers // Journal of the American Chemical Society. 1906. Vol. 28. P. 114–121.
4. Bijvoet J. M., Peerdeman A. F., van Bommel A. J. Determination of the absolute configuration of optically active compounds by means of X-rays // Nature. 1951. Vol. 168. P. 271–272.
5. Cahn R. S., Ingold C. K., Prelog V. The specification of asymmetric configuration in organic chemistry // Experientia. 1956. Vol. 12. P. 81–94.
6. Cahn R. S., Ingold C. K., Prelog V. Specification of molecular chirality // Angewandte Chemie International Edition in English. 1966. Vol. 5. P. 385–415.
7. Prelog V., Helmchen G. Basic principles of the CIP-system and proposals for a revision // Angewandte Chemie International Edition in English. 1982. Vol. 21. P. 567–583.
8. Favre H. A., Powell W. H. Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013. Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2014. Chapter P-9.
9. Hanson R. M., Musacchio S., Mayfield J. W. и др. Algorithmic analysis of Cahn–Ingold–Prelog rules of stereochemistry: proposals for revised rules and a guide for machine implementation // Journal of Chemical Information and Modeling. 2018. Vol. 58. P. 1755–1765.
10. Klein D. R. Organic Chemistry. 4th ed. Hoboken: Wiley, 2021.
11. Knowles W. S. Asymmetric hydrogenations (Nobel lecture) // Angewandte Chemie International Edition. 2002. Vol. 41. P. 1998–2007.
12. Dale J. A., Mosher H. S. Nuclear magnetic resonance enantiomer reagents. Configurational correlations via nuclear magnetic resonance chemical shifts of diastereomeric mandelate, O-methylmandelate, and α-methoxy-α-trifluoromethylphenylacetate (MTPA) esters // Journal of the American Chemical Society. 1973. Vol. 95. P. 512–519.
13. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по химии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.