SN1 или SN2: как определить механизм замещения

Задача «определите механизм замещения» встречается в каждом курсе органической химии и на каждой олимпиаде. Ответ на неё — не формальность: от механизма зависит, получится ли нужный продукт, сохранится ли углеродный скелет, какой будет конфигурация стереоцентра и сколько времени займёт реакция. Один и тот же 2-бромбутан с азидом натрия в диметилсульфоксиде за минуты даёт один энантиомер азида, а в кипящем метаноле за много часов — почти рацемическую смесь эфиров. Разница — в механизме: S_N2 в первом случае и S_N1 во втором.

Ниже по шагам разобрано, как выбрать между S_N1 и S_N2: что смотреть в первую очередь, а что лишь подтверждает выбор, как ведут себя «трудные» субстраты — вторичные, аллильные, бензильные, неопентильные, α-галогенкарбонильные, как читать механизм по продукту и по кинетике. Много разборов на конкретных реакциях, а в конце — упражнения и задания с ответами в виде схем. Об отщеплении, которое конкурирует с замещением, подробно — в статье «Нуклеофильное замещение и отщепление».

• Зачем различать S_N1 и S_N2
• Два механизма в двух словах
• Как механизмы различили на опыте
• Алгоритм выбора
• Шаг 1: субстрат
• Карбокатионы: как оценить устойчивость
• Вторичные субстраты
• Шаг 2: нуклеофил
• Нуклеофильность и основность
• Шаг 3: уходящая группа
• Шаг 4: растворитель
• Сольволиз: механизм в деталях
• Как подобрать условия под нужный продукт
• Механизм по стереохимии продукта
• Механизм по скелету продукта
• Аллильные и бензильные субстраты
• Спирты: HX, проба Лукаса, PBr₃ и SOCl₂
• Механизм по кинетике
• Пограничные случаи
• Когда в игру вступает отщепление
• S_N1 и S_N2 в живой клетке
• Разборы: шесть реакций
• Разборы: ещё шесть реакций
• Механизмы в числах
• Как решить задачу на механизм за минуту
• Сводная таблица
• Практикум
• Типичные ошибки
• Частые вопросы
• Что нужно знать к ЕГЭ
• Для олимпиад
• Задания с разбором

1. Зачем различать S_N1 и S_N2

В обоих механизмах результат на бумаге одинаков: уходящая группа заменяется нуклеофилом, R–X + Nu⁻ → R–Nu + X⁻. Но различия начинаются, как только мы задаём вопросы «какой именно продукт» и «как быстро».

• Стереохимия. S_N2 обращает конфигурацию: из одного энантиомера получается один энантиомер продукта. S_N1 идёт через плоский карбокатион, и стереоцентр теряет «память» — получается смесь.
• Скелет. При S_N2 нуклеофил занимает ровно то место, где была уходящая группа. При S_N1 карбокатион может перестроиться, и нуклеофил присоединится к другому атому.
• Скорость и условия. S_N2 ускоряют сильный нуклеофил и апротонный растворитель, S_N1 — полярный протонный растворитель; концентрация нуклеофила на S_N1 не влияет.
• Побочные реакции. S_N1 почти всегда сопровождается отщеплением по E1, S_N2 со вторичными субстратами и основными нуклеофилами — отщеплением по E2.

Поэтому химик, планирующий синтез, выбирает условия так, чтобы реакция шла по нужному механизму: если важна конфигурация — условия S_N2, если субстрат третичный — других вариантов, кроме S_N1, нет, и нужно учитывать рацемизацию и отщепление [1, 2].

2. Два механизма в двух словах

S_N2 (замещение нуклеофильное бимолекулярное) — одна стадия. Нуклеофил подходит к атому углерода с тыла, со стороны, противоположной уходящей группе; новая связь образуется одновременно с разрывом старой. В переходном состоянии атом углерода связан частичными связями и с нуклеофилом, и с уходящей группой, а три остальных заместителя лежат в одной плоскости. Затем «зонтик» из трёх заместителей выворачивается — конфигурация обращается. Скорость v = k[RX][Nu].

S_N2: одна стадия, атака с тыла

S_N1, стадия 1: ионизация

S_N1, стадии 2 и 3: нуклеофил и отрыв протона

S_N1 (замещение нуклеофильное мономолекулярное) — две стадии. Сначала связь C–X рвётся сама, без участия нуклеофила: уходящая группа уносит пару электронов, и образуется карбокатион. Это медленная стадия. Затем карбокатион быстро присоединяет нуклеофил — чаще всего молекулу растворителя; если это вода или спирт, после этого отщепляется протон. Скорость v = k[RX]: нуклеофил в медленной стадии не участвует [3]. Подробно о механизме S_N1 — в статье «Реакция S_N1».

Из этих двух описаний вытекает всё остальное. S_N2 нужен открытый тыл и сильный нуклеофил, способный «вытолкнуть» уходящую группу. S_N1 нужен устойчивый карбокатион и среда, которая поможет ионам образоваться. Всё, что облегчает одно, обычно мешает другому, и поэтому механизмы редко конкурируют на равных: в большинстве реакций один из них заметно быстрее.

3. Как механизмы различили на опыте

Идея двух механизмов родилась из кинетики. В 1930-е годы Эдвард Хьюз и Кристофер Ингольд в Университетском колледже Лондона измеряли скорости гидролиза бромалканов в водном этаноле с гидроксидом натрия и без него. Для бромметана и бромэтана скорость была пропорциональна концентрации щёлочи; для 2-бром-2-метилпропана щёлочь ничего не меняла. У 2-бромпропана наблюдались черты обоих типов кинетики [3].

Если нанести скорости гидролиза бромидов на один график, получается характерная «ложка». Скорость S_N2 падает от метила к третичному бромиду — тыл всё сильнее загорожен. Скорость S_N1 растёт в том же направлении — карбокатион всё устойчивее. Суммарная скорость минимальна у вторичного бромида: там оба пути медленные, и именно поэтому со вторичными субстратами больше всего трудностей.

Самое элегантное доказательство обращения конфигурации при S_N2 Хьюз и сотрудники получили в 1935 году. Они нагревали оптически активный 2-иодоктан с иодидом натрия, содержащим радиоактивный иод. Каждый акт замещения заменял атом иода на радиоактивный и обращал конфигурацию. Скорость потери оптической активности оказалась ровно вдвое больше скорости включения радиоактивного иода — так и должно быть, если каждая молекула, прореагировавшая один раз, превращается в свой энантиомер: одна обращённая молекула «гасит» вращение одной необращённой [4].

Предыстория этих работ уходит в 1896 год, когда рижский химик Пауль Вальден обнаружил, что цепочкой реакций замещения можно превратить (−)-хлорянтарную кислоту в (+)-хлорянтарную через яблочную кислоту [5]. Значит, в одной из реакций конфигурация «выворачивалась». Почему одни замещения обращают конфигурацию, а другие нет, сорок лет оставалось загадкой — ответ и дали два механизма Хьюза и Ингольда.

Позже, в 1948 году, Эрнест Грюнвальд и Сол Уинстейн построили шкалу «ионизирующей силы» растворителей по скорости сольволиза трет-бутилхлорида [6], а Уинстейн в 1950-е годы показал, что карбокатион в S_N1 сначала существует в виде ионной пары с уходящей группой [7]. Эти работы уточнили картину, но основное разделение Хьюза и Ингольда используют до сих пор.

4. Алгоритм выбора

На практике механизм определяют по последовательности вопросов. Порядок важен: сначала — то, что решает почти всегда (субстрат), затем — то, что решает в спорных случаях (нуклеофил), и только потом — то, что лишь подтверждает или уточняет (растворитель, уходящая группа, продукт) [1].

Алгоритм хорош тем, что у большинства задач ответ находится уже на первом шаге. Метильный и первичный субстраты не образуют карбокатионов, значит, S_N1 для них исключён. Третичный субстрат закрыт с тыла, значит, исключён S_N2. Остаются вторичные субстраты и особые случаи — аллильные, бензильные, неопентильные, α-галогенкарбонильные, — для которых нужны следующие шаги. Растворитель редко «переворачивает» ответ, но часто подтверждает его: задача, в которой первичный бромид взят в ДМСО с цианидом натрия, явно составлена на S_N2.

Полезно помнить и об отщеплении. Алгоритм выбирает между двумя механизмами замещения, но сильные основания (алкоксиды, гидроксид при нагревании, трет-бутилат) со вторичными и третичными субстратами дают в основном алкены, а нагревание любых реакций через карбокатион увеличивает долю E1. Об этом — в разделе о конкуренции с отщеплением.

5. Шаг 1: субстрат

Строение субстрата — главный фактор. Он одновременно определяет, насколько доступен тыл атома углерода (для S_N2) и насколько устойчив карбокатион (для S_N1). Обычные галогеналканы классифицируют по атому углерода, связанному с галогеном: метил, первичный, вторичный, третичный. Но важнее помнить особые случаи, которые нарушают простую схему.

Метил и первичные. Тыл открыт: у α-атома не больше одной алкильной группы. Метильный и первичный карбокатионы в растворе не образуются — их энергия слишком высока. Поэтому замещение идёт только по S_N2. Если первичный субстрат взят со слабым нуклеофилом (водой, спиртом) без нагревания, реакция почти не идёт вовсе.

Третичные. Три алкильные группы надёжно закрывают тыл, S_N2 практически невозможен. Зато третичный карбокатион устойчив: его поддерживают индуктивный эффект и сверхсопряжение трёх алкильных групп. В воде и спиртах третичные галогениды реагируют по S_N1 быстро — 2-бром-2-метилпропан гидролизуется в водном ацетоне за минуты. С сильными основаниями они дают алкены по E2.

Неопентильные. 1-Бром-2,2-диметилпропан (CH₃)₃C–CH₂Br формально первичный, но рядом с α-атомом стоит трет-бутильная группа, которая загораживает тыл. Скорость S_N2 падает в десятки тысяч раз по сравнению с бромэтаном. Карбокатион тоже первичный и неустойчивый. В итоге неопентильные субстраты реагируют очень медленно, а если реагируют в условиях сольволиза, то с перегруппировкой — метильная группа переходит к α-атому, и образуется третичный катион. Разветвление при β-атоме вообще замедляет S_N2: изобутилбромид реагирует медленнее бутилбромида, хотя оба первичные.

α-Галогенкарбонильные соединения. Хлорацетон и бромуксусный эфир вступают в S_N2 в сотни и тысячи раз быстрее обычных первичных галогенидов: π-система карбонильной группы стабилизирует переходное состояние. А карбокатион рядом с электроноакцепторной группой C=O крайне невыгоден, поэтому S_N1 для них невозможен.

α-Галогенэфиры. Хлорметилметиловый эфир CH₃OCH₂Cl, наоборот, реагирует по S_N1 очень быстро, хотя формально первичный. Неподелённая пара атома кислорода стабилизирует катион: положительный заряд распределяется на кислород (оксокарбениевый ион CH₃O⁺=CH₂). Тот же эффект делает быстрым гидролиз ацеталей и гликозидов.

Винильные и арильные. Атом галогена связан с sp²-атомом углерода. Связь прочнее (неподелённая пара галогена сопряжена с π-системой), тыл закрыт плоскостью молекулы, а винильный и фенильный катионы очень неустойчивы. Ни S_N1, ни S_N2 не идут; замещение у арилгалогенидов возможно только особыми путями (присоединение — отщепление при сильных акцепторах в кольце, ариновый механизм, катализ металлами).

6. Карбокатионы: как оценить устойчивость

Для S_N1 главное — может ли образоваться карбокатион. Удобно держать в голове ряд устойчивости: метильный < первичный < вторичный ≈ аллильный ≈ бензильный < третичный < третичный бензильный, дифенилметильный < трифенилметильный. Количественно его описывает сродство катиона к гидрид-иону в газовой фазе: для CH₃⁺ около 1310 кДж/моль, для C₂H₅⁺ около 1130, для изопропил-катиона около 1050, для трет-бутил-катиона около 980. Чем меньше эта величина, тем устойчивее катион и тем легче он образуется [8].

Стабилизируют катион три эффекта. Сверхсопряжение: электроны соседних связей C–H и C–C частично перекрываются с пустой p-орбиталью катионного атома; чем больше алкильных групп, тем сильнее эффект. Сопряжение с π-системой: в аллильном и бензильном катионах положительный заряд распределён по нескольким атомам. Неподелённая пара соседнего гетероатома: атомы кислорода и азота отдают пару на пустую орбиталь, и образуются оксокарбениевые и иминиевые ионы — они устойчивы настолько, что α-галогенэфиры и α-галогенамины реагируют по S_N1 мгновенно.

А вот электроноакцепторные группы рядом с катионным центром — карбонильная, нитрильная, нитро-, трифторметильная — катион дестабилизируют. Поэтому α-галогенкетоны, α-галогенэфиры кислот и 2,2,2-трифторэтилтозилат по S_N1 не реагируют вообще. Последний пример особенно нагляден: формально он первичный, но и S_N2 у него очень медленный — атомы фтора отталкивают подходящий нуклеофил.

7. Вторичные субстраты

Вторичный субстрат — «развилка» алгоритма. Тыл у него доступен, хоть и хуже, чем у первичного; карбокатион образуется, хоть и медленнее, чем третичный. Поэтому механизм определяют другие факторы — прежде всего нуклеофил и растворитель [2].

Если нуклеофил сильный (анион или хороший нейтральный нуклеофил) и растворитель апротонный, идёт S_N2. 2-Бромбутан с азидом натрия в ДМФА, с цианидом натрия в ДМСО, с тиолятом в ацетоне даёт один стереоизомер продукта с обращённой конфигурацией. Если же «нуклеофил» — сам растворитель (вода, спирт, уксусная или муравьиная кислота) и сильных нуклеофилов нет, идёт медленный сольволиз с заметными признаками S_N1: частичная рацемизация, возможные перегруппировки, примесь алкенов.

Опасность вторичных субстратов — в основных нуклеофилах. Гидроксид- и алкоксид-ионы — сильные нуклеофилы, но ещё и сильные основания, и с 2-бромпропаном при нагревании дают в основном пропен по E2. Чтобы получить продукт замещения из вторичного галогенида, берут нуклеофил с низкой основностью: ацетат, азид, тиолят, цианид, иодид. А чтобы получить вторичный спирт, часто идут обходным путём — замещают галоген ацетатом, а затем гидролизуют сложный эфир.

Ещё одна особенность — циклические вторичные субстраты. В циклогексанах S_N2 замедлен: нуклеофилу мешают аксиальные атомы водорода кольца. У циклопентилбромида S_N2 идёт заметно быстрее, чем у циклогексилбромида, а циклопропил- и циклобутилгалогениды из-за напряжения почти не реагируют ни по одному механизму.

8. Шаг 2: нуклеофил

Для S_N2 сила нуклеофила важна: он участвует в медленной стадии. Для S_N1 — безразлична: нуклеофил подходит к уже готовому карбокатиону. Отсюда простое правило: сильный нуклеофил «голосует» за S_N2, слабый — за S_N1. Если нуклеофил сильный, а субстрат третичный, S_N2 всё равно не пойдёт — скорее пойдёт E2.

Как оценить силу нуклеофила? Несколько правил. Анион сильнее соответствующей нейтральной частицы: HO⁻ сильнее H₂O, CH₃O⁻ — CH₃OH, HS⁻ — H₂S. В одном периоде нуклеофильность растёт вместе с основностью: NH₂⁻ > HO⁻ > F⁻. В одной группе в протонных растворителях она растёт сверху вниз: I⁻ > Br⁻ > Cl⁻ > F⁻, HS⁻ > HO⁻, R₃P > R₃N — большие, легко поляризуемые атомы образуют связь с углеродом раньше, чем полностью сбросят сольватную оболочку. Объёмные заместители у атома-нуклеофила резко снижают нуклеофильность: трет-бутилат — сильное основание, но плохой нуклеофил [9].

Количественно нуклеофильность описывают параметром Свейна — Скотта n: lg(k/k₀) = sn, где k₀ — константа скорости реакции бромметана с водой. Для воды n = 0, для иодид-иона около 5, для гидроксид-иона около 4,2. Разница на 5 единиц означает, что иодид атакует бромметан в 100 000 раз быстрее воды. Поэтому в присутствии иодида вода как нуклеофил практически не участвует.

Нейтральные нуклеофилы тоже бывают сильными. Аммиак и амины, фосфины, тиоэфиры реагируют с первичными галогенидами по S_N2 и дают соли аммония, фосфония, сульфония. А вот вода и спирты — слабые нуклеофилы, и с первичными галогенидами без катализа почти не реагируют; со вторичными и третичными они реагируют по S_N1.

9. Нуклеофильность и основность: как не перепутать

Основность — сродство частицы к протону, нуклеофильность — к атому углерода. Первая — термодинамическое свойство (константа равновесия), вторая — кинетическое (скорость реакции). Они связаны, но не совпадают, и именно их расхождение решает многие задачи о механизме [9].

Внутри одного периода нуклеофильность и основность растут вместе: CH₃⁻ > NH₂⁻ > HO⁻ > F⁻ — атом с меньшей электроотрицательностью охотнее отдаёт пару и протону, и углероду. Внутри группы в протонных растворителях они расходятся: основность падает сверху вниз (HF — слабая кислота, HI — сильнейшая), а нуклеофильность растёт: I⁻ > Br⁻ > Cl⁻ > F⁻. Большой, легко поляризуемый ион слабо удерживает сольватную оболочку и начинает перекрываться с атомом углерода издалека. Поэтому иодид и тиолят — лучшие нуклеофилы для S_N2, почти не вызывающие отщепления.

Пространственные затруднения действуют на нуклеофильность сильнее, чем на основность. Трет-бутилат-ион по основности сравним с этилатом, но к атому углерода внутри молекулы подойти не может, зато к протону на периферии — может. Поэтому объёмные основания (трет-бутилат калия, диизопропиламид лития, ДБУ) используют, когда нужно отщепление без замещения, а небольшие и мягкие нуклеофилы (азид, цианид, тиолят) — когда нужно замещение без отщепления.

10. Шаг 3: уходящая группа

Уходящая группа нужна обоим механизмам, но S_N1 к ней требовательнее. В медленной стадии S_N1 связь C–X рвётся целиком, без «помощи» нуклеофила, поэтому её прочность и устойчивость уходящего аниона решают всё. В S_N2 нуклеофил «выталкивает» уходящую группу, и реакция идёт даже с умеренно хорошими группами, например с хлоридом [9].

Хорошие уходящие группы — слабые основания: I⁻, Br⁻, Cl⁻, сульфонат-ионы (тозилат, мезилат, трифлат), вода (из протонированных спиртов), азот (из солей диазония). Плохие — сильные основания: HO⁻, RO⁻, NH₂⁻, H⁻, R⁻. Фторид-ион — промежуточный случай: в S_N2 фторалканы почти не реагируют. Если уходящая группа плохая, её «активируют»: протонируют (спирт в кислоте), превращают в эфир сульфокислоты, связывают кислотой Льюиса (ZnCl₂ в пробе Лукаса, ионы серебра).

Ионы серебра — особый случай. Нитрат серебра в спирте «вытягивает» галогенид из галогеналкана: Ag⁺ координирует атом галогена и помогает ему уйти, и реакция смещается к S_N1. Третичные и бензильные галогениды дают осадок AgX сразу, вторичные — медленнее, первичные — только при нагревании. Это старая качественная проба на строение галогеналканов.

11. Шаг 4: растворитель

Растворитель влияет на оба механизма, но по-разному. В медленной стадии S_N1 из нейтральной молекулы образуются два иона, и всё, что стабилизирует ионы, ускоряет реакцию. Полярные протонные растворители — вода, спирты, муравьиная кислота — стабилизируют катион неподелёнными парами атомов кислорода, а анион — водородными связями. Скорость сольволиза трет-бутилхлорида при переходе от этанола к воде возрастает примерно в 300 000 раз [10].

Для S_N2 с анионным нуклеофилом важнее другое. В протонном растворителе анион окружён «шубой» из молекул растворителя, связанных водородными связями, и чтобы атаковать атом углерода, ему нужно частично её сбросить. В полярных апротонных растворителях — ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, ацетоне — катионы хорошо сольватированы, а анионы почти «голые» и очень активны. Реакции S_N2 с анионами идут в них в сотни и тысячи раз быстрее, чем в метаноле.

Поэтому растворитель в условии задачи — подсказка. ДМСО, ДМФА, ацетон, ацетонитрил говорят о S_N2; вода, спирты, уксусная и муравьиная кислоты без добавленного нуклеофила — о сольволизе по S_N1. Но растворитель не отменяет первого шага: первичный субстрат в воде не станет реагировать по S_N1, а третичный в ДМСО — по S_N2. Он лишь ускоряет или замедляет тот механизм, который допускает субстрат.

Диэлектрическая проницаемость ε — грубая, но полезная мера полярности. Растворители с большой ε хорошо разделяют ионы. Однако одной ε мало: ДМСО (ε = 47) полярнее метанола (33), но сольволиз в ДМСО идёт хуже, потому что ДМСО не может стабилизировать анион водородными связями. Для S_N1 важна именно «ионизирующая сила» растворителя, которую Грюнвальд и Уинстейн описали параметром Y [6].

12. Сольволиз: механизм в деталях

Сольволиз — реакция субстрата с растворителем, который одновременно служит нуклеофилом. Гидролиз в воде, метанолиз, этанолиз, ацетолиз в уксусной кислоте, формолиз в муравьиной — всё это сольволиз. Для третичных, бензильных, аллильных субстратов и сульфонатов вторичных спиртов он идёт по S_N1, и поэтому его используют для изучения карбокатионов [2].

Ход сольволиза: ионизация (медленно) → карбокатион в ионной паре с уходящей группой → атака молекулы растворителя → отрыв протона от присоединившейся молекулы (для воды и спиртов). Конкурентом выступает E1: молекула растворителя отрывает протон от соседнего с катионом атома углерода. При 25 °C сольволиз трет-бутилхлорида в 80 % этаноле даёт около 80 % продуктов замещения (спирт и эфир) и около 20 % 2-метилпропена; при нагревании доля алкена растёт.

Если в смешанном растворителе есть два нуклеофила (вода и этанол), продукты образуются в соотношении, близком к их доле и относительной нуклеофильности: катион «хватает» ближайший нуклеофил. А добавленный сильный нуклеофил (например, азид-ион) в условиях S_N1 не ускоряет реакцию, но перехватывает катион и меняет состав продуктов — по этому признаку тоже отличают S_N1 от S_N2.

13. Как подобрать условия под нужный продукт

Знание механизмов работает и в обратную сторону: можно выбрать условия так, чтобы реакция пошла по нужному пути [1].

• Нужен один стереоизомер с обращённой конфигурацией — условия S_N2: первичный или вторичный субстрат с хорошей уходящей группой (бромид, иодид, тозилат), сильный слабоосновный нуклеофил, апротонный растворитель, умеренная температура. Спирт сначала превращают в тозилат (конфигурация сохраняется), затем замещают.
• Нужен продукт без перегруппировки — тоже условия S_N2 или реагенты, которые не дают карбокатионов: PBr₃, SOCl₂ с пиридином, реакция Мицунобу.
• Нужен третичный эфир или спирт — условия S_N1: третичный спирт или галогенид в спирте (или в воде) с кислотой, без сильных оснований, при невысокой температуре, чтобы уменьшить E1.
• Нужно удлинить цепь — цианид или ацетиленид с первичным галогенидом в апротонном растворителе (S_N2).
• Нужен простой эфир по Вильямсону — алкоголят и метильный или первичный галогенид; «объёмную» часть молекулы приносит алкоголят, иначе пойдёт E2.

Почти всегда есть и «плохой» вариант. Если нужен 2-бутилацетат, лучше взять 2-бромбутан и ацетат натрия в ДМФА (S_N2), чем бутан-2-ол с уксусной кислотой и серной кислотой: во втором случае получится смесь с бутенами и, при наличии стереоцентра, рацемат.

14. Механизм по стереохимии продукта

Иногда в задаче даны и исходное вещество, и продукт, а механизм нужно определить. Тогда смотрят на конфигурацию атома углерода, у которого шло замещение [1].

S_N2: один стереоизомер с обращённой конфигурацией

S_N1: смесь энантиомеров (почти рацемат)

• Один стереоизомер с обращённой конфигурацией (клин стал штрихом) — S_N2. Например, (R)-2-бромбутан с цианидом натрия в ДМСО даёт только (S)-2-метилбутаннитрил.
• Смесь двух конфигураций — S_N1. Если продукт нарисован волнистой связью или простой линией у бывшего стереоцентра, а исходное вещество было оптически активно, — это знак рацемизации.
• Сохранение конфигурации — особый механизм: двойное обращение при соседнем участии, S_Ni (как у спиртов с SOCl₂ без основания) или реакция, в которой связь со стереоцентром вовсе не рвётся (например, образование тозилата из спирта).

Обратите внимание: важна именно пространственная картина, а не буква. При S_N2 конфигурация обращается всегда, но буква R или S меняется не всегда — только если новая группа заняла в ряду старшинства место уходящей. Об этом подробно — в статье «R- и S-конфигурация». И важен именно атом, у которого идёт замещение: другие стереоцентры молекулы в S_N1 и S_N2 сохраняют конфигурацию, и тогда из одного стереоизомера при S_N1 получается не рацемат, а смесь диастереомеров.

На практике рацемизация при S_N1 почти никогда не бывает полной. Продукта с обращённой конфигурацией обычно на 5–20 % больше: в первый момент после ионизации уходящая группа остаётся рядом с катионом и закрывает «свою» сторону. Чем устойчивее катион и чем дольше он живёт, тем ближе продукт к рацемату.

15. Механизм по скелету продукта

Второй надёжный признак — углеродный скелет продукта. При S_N2 нуклеофил занимает место уходящей группы, скелет не меняется. При S_N1 карбокатион может перестроиться в более устойчивый: атом водорода с парой электронов (гидридный сдвиг) или алкильная группа (алкильный сдвиг) переходит с соседнего атома на катионный центр [2].

2-бром-3,3-диметилбутан в этаноле → 2-этокси-2,3-диметилбутан

2-Бром-3,3-диметилбутан в этаноле ионизируется до вторичного карбокатиона. У соседнего атома три метильные группы; одна из них переходит к катионному центру, и образуется третичный катион. Этанол присоединяется уже к нему: главный продукт — 2-этокси-2,3-диметилбутан, с другим скелетом. Если же тот же бромид обработать сильным нуклеофилом в апротонном растворителе, перегруппировки не будет — правда, реакция пойдёт медленно: тыл загорожен трет-бутильной группой.

Отсюда практическое правило: прежде чем записать продукт S_N1, посмотрите на соседние с катионным центром атомы. Если сдвиг атома водорода или алкильной группы даёт более устойчивый катион (вторичный → третичный, вторичный → бензильный, первичный → вторичный или третичный), он почти наверняка произойдёт. А в синтезе, когда перегруппировка нежелательна, выбирают условия S_N2.

16. Аллильные и бензильные субстраты

Аллильные и бензильные галогениды — единственные первичные субстраты, которые охотно реагируют и по S_N1. Их катионы стабилизированы сопряжением: положительный заряд распределён по нескольким атомам. По устойчивости первичный бензильный катион сравним со вторичным алкильным, а дифенилметильный и трифенилметильный — превосходят третичные. Одновременно сопряжение ускоряет и S_N2: π-система перекрывается с орбиталями переходного состояния. Поэтому аллильные и бензильные галогениды реагируют быстро в любых условиях, а механизм решают нуклеофил и растворитель [9].

аллильный катион: заряд на двух атомах

вода присоединяется к любому из них

У аллильных субстратов есть особенность: в аллильном катионе заряд распределён между двумя концевыми атомами, и нуклеофил может присоединиться к любому из них. 3-Хлорбут-1-ен и 1-хлорбут-2-ен при гидролизе в воде дают одну и ту же смесь спиртов — бут-3-ен-2-ола и бут-2-ен-1-ола, потому что проходят через один и тот же катион. Это аллильная перегруппировка, характерная «подпись» S_N1. В условиях S_N2 (сильный нуклеофил, апротонный растворитель) каждый изомер даёт свой продукт без перемещения двойной связи.

Бензильные субстраты перемещения не дают: присоединение к атому кольца разрушило бы ароматичность. Бензилбромид в этаноле при нагревании медленно сольволизуется по S_N1 до бензилэтилового эфира, а с цианидом натрия в ДМСО быстро даёт фенилацетонитрил по S_N2. 1-Бром-1-фенилэтан, вторичный и бензильный одновременно, в водном ацетоне гидролизуется по S_N1 почти с полной рацемизацией.

17. Спирты: HX, проба Лукаса, PBr₃ и SOCl₂

Группа OH — плохая уходящая группа, но в кислой среде она протонируется, и уходит молекула воды. Дальше всё определяет строение спирта. Третичные и вторичные спирты с HBr и HCl реагируют по S_N1 через карбокатион — с возможными перегруппировками и примесью алкенов. Первичные — по S_N2: бромид-ион вытесняет молекулу воды из протонированного спирта [1].

На различии в скоростях основана старая проба Лукаса (1930). Реактив — концентрированная соляная кислота с хлоридом цинка; ZnCl₂ координирует атом кислорода и помогает гидроксилу уйти. Третичные спирты сразу образуют мутную эмульсию нерастворимого хлорида, вторичные — через несколько минут, первичные при комнатной температуре не реагируют. По времени помутнения узнают класс спирта.

Чтобы превратить спирт в галогенид без карбокатиона, используют трибромид фосфора PBr₃ и тионилхлорид SOCl₂. Они превращают группу OH в хорошую уходящую группу (эфир фосфористой кислоты, хлорсульфит), а затем галогенид-ион замещает её по S_N2 — с обращением конфигурации и без перегруппировок. Поэтому из 3-метилбутан-2-ола с HBr получается перестроенный 2-бром-2-метилбутан, а с PBr₃ — 2-бром-3-метилбутан. Для первичных и вторичных спиртов эти реагенты — способ выбора.

Ещё изящнее реакция Мицунобу: спирт с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и кислотой (например, карбоновой или азотистоводородной) превращается в эфир или азид с полным обращением конфигурации по S_N2. Ею пользуются, когда нужно «перевернуть» стереоцентр вторичного спирта.

18. Механизм по кинетике

Самый прямой способ установить механизм — кинетический. Скорость S_N2 пропорциональна концентрации нуклеофила, скорость S_N1 от неё не зависит [3].

Опыт простой: при постоянной концентрации субстрата измеряют начальную скорость при нескольких концентрациях нуклеофила. Если удвоение концентрации нуклеофила удваивает скорость — второй порядок, S_N2. Если скорость не меняется — первый порядок, S_N1. Если растёт, но меньше чем вдвое, идут оба механизма одновременно, и общую скорость можно разложить на две части: v = k₁[RX] + k₂[RX][Nu].

Есть и другие кинетические признаки S_N1. Эффект общего иона: добавка соли с той же уходящей группой (бромида к бромиду) замедляет реакцию, потому что часть карбокатионов снова соединяется с бромид-ионом, не успев встретиться с нуклеофилом. Для дифенилметилбромида эффект заметен, для бромэтана — нет. Солевой эффект: добавка любой инертной соли (например, LiClO₄) ускоряет S_N1 — ионная среда стабилизирует переходное состояние ионизации. Зависимость от растворителя: резкое ускорение при переходе к более «ионизирующему» растворителю (большое значение m в уравнении Грюнвальда — Уинстейна) указывает на S_N1 [6].

19. Пограничные случаи

Между «чистыми» S_N1 и S_N2 — непрерывный спектр. Уинстейн показал, что после ионизации образуется сначала контактная ионная пара (катион и анион вплотную), затем сольватно-разделённая (между ними молекула растворителя) и только потом — свободные ионы [7]. Нуклеофил может атаковать на любой ступени. Атака контактной ионной пары идёт с обращением (уходящая группа закрывает фронт), атака свободного катиона — с рацемизацией. Поэтому у вторичных субстратов в сольволизе наблюдают частичное обращение — признак реакции, которая идёт «где-то посередине».

С другой стороны, переходное состояние S_N2 тоже бывает разным: «тесным», когда связи с нуклеофилом и уходящей группой развиты одинаково, и «рыхлым», когда уходящая группа почти ушла, а нуклеофил ещё далеко, и на атоме углерода заметный положительный заряд. Рыхлое переходное состояние характерно для вторичных и бензильных субстратов и для слабых нуклеофилов — это уже почти S_N1, но без свободного катиона.

Особый случай — соседнее участие (анхимерное содействие). Если внутри молекулы рядом с уходящей группой есть нуклеофильная группа — атом серы, азота, кислорода, π-система, — она сама вытесняет уходящую группу с обращением, образуя циклический катион, а затем внешний нуклеофил раскрывает цикл снова с обращением. Итог — сохранение конфигурации и часто большое ускорение. Так работают иприты: атом серы бис(2-хлорэтил)сульфида замещает хлорид, образуя трёхчленный сульфониевый катион, который мгновенно алкилирует ДНК.

20. Когда в игру вступает отщепление

Выбор между S_N1 и S_N2 — только часть задачи: каждому механизму замещения сопутствует свой механизм отщепления. Карбокатион в S_N1 может не присоединить нуклеофил, а потерять протон соседнего атома — это E1. Сильный нуклеофил, если он ещё и сильное основание, может вместо атаки на атом углерода оторвать протон — это E2 [2].

Практические правила такие. С первичными субстратами и не очень основными нуклеофилами отщепления почти нет; только трет-бутилат калия даёт алкен. Со вторичными субстратами алкоксиды и гидроксид при нагревании дают в основном E2, а азид, цианид, тиолят, иодид, ацетат — замещение. С третичными любое сильное основание даёт E2, а в нейтральном сольволизе S_N1 сопровождается E1, и нагревание увеличивает долю алкена. Подробно об отщеплении — в статье «Нуклеофильное замещение и отщепление».

21. S_N1 и S_N2 в живой клетке

Оба механизма работают и в ферментах. Метилтрансферазы переносят метильную группу с S-аденозилметионина на атом азота, кислорода или серы другой молекулы по механизму S_N2: метил при положительно заряженном атоме серы — идеальный субстрат с открытым тылом и отличной уходящей группой. Опыты с хиральной метильной группой CHDT показали, что перенос идёт с обращением конфигурации у атома углерода, как и положено S_N2. Так в организме из норадреналина образуется адреналин, метилируются ДНК и многие белки.

А гликозидазы — ферменты, расщепляющие связи между сахарами, — используют путь, близкий к S_N1. При разрыве гликозидной связи у атома C1 возникает положительный заряд, который стабилизирует неподелённая пара атома кислорода кольца: переходное состояние похоже на оксокарбениевый ион. Активный центр фермента ускоряет реакцию в 10¹⁷ раз, удерживая субстрат в нужной конформации и подавая протон уходящей группе. Многие лекарства-ингибиторы гликозидаз (например, против гриппа и диабета) имитируют именно такой катионоподобный переходный комплекс.

Наконец, на S_N2 основано действие алкилирующих противоопухолевых препаратов и ядов. Азотистые иприты сначала образуют напряжённый трёхчленный азиридиниевый катион (соседнее участие атома азота), а затем этот катион алкилирует атомы азота оснований ДНК по S_N2 и сшивает её цепи. Клетки, которые делятся быстро, страдают от этого сильнее всего.

22. Разборы: шесть реакций

Применим алгоритм к шести реакциям. Для каждой — три вопроса: субстрат, нуклеофил, растворитель.

первичный + сильный нуклеофил → S_N2

третичный + слабый нуклеофил → S_N1

вторичный бензильный в воде → S_N1

α-галогенкетон → быстрая S_N2

α-хлорэфир → быстрая S_N1

неопентил: S_N2 почти не идёт

1. 1-Бромпропан и азид натрия в ДМФА. Первичный субстрат — S_N1 исключён. Азид-ион — сильный нуклеофил и слабое основание, ДМФА — апротонный растворитель. S_N2: 1-азидопропан.

2. 2-Хлор-2-метилпропан в метаноле. Третичный субстрат — S_N2 исключён. Метанол — слабый нуклеофил и протонный растворитель. S_N1 (метанолиз): 2-метокси-2-метилпропан, с примесью 2-метилпропена по E1.

3. 1-Бром-1-фенилэтан в водном ацетоне. Вторичный и бензильный субстрат: катион стабилизирован кольцом. Нуклеофил слабый (вода). S_N1: 1-фенилэтанол; если исходный бромид был оптически активен, продукт почти рацемичен.

4. Хлорацетон и иодид натрия в ацетоне. α-Галогенкетон — S_N2 сильно ускорен, S_N1 невозможен (катион рядом с группой C=O неустойчив). Иодацетон образуется за минуты, хлорид натрия выпадает в осадок.

5. Хлорметилметиловый эфир в этаноле. Формально первичный, но атом кислорода стабилизирует катион (CH₃O⁺=CH₂). Этанол — слабый нуклеофил. Быстрый сольволиз по S_N1: метоксиметилэтиловый эфир.

6. Неопентилбромид и цианид натрия в ДМСО. Формально первичный — S_N1 исключён, но тыл загорожен трет-бутильной группой, и S_N2 идёт в десятки тысяч раз медленнее обычного. При долгом нагревании продукт получают с низким выходом.

23. Разборы: ещё шесть реакций

7. (S)-Бутан-2-илтозилат и цианид натрия в ДМСО. Вторичный субстрат, отличная уходящая группа, сильный слабоосновный нуклеофил, апротонный растворитель — S_N2 с обращением. Группа CN (набор N, N, N) старше этила и занимает в ряду старшинства место тозилата, поэтому буква меняется: (R)-2-метилбутаннитрил.

8. 3-Бромциклогексен в воде. Вторичный аллильный субстрат — легко образуется аллильный катион. Он симметричен: заряд распределён между двумя одинаковыми атомами, поэтому оба пути присоединения воды дают один и тот же продукт — циклогекс-2-ен-1-ол (в виде рацемата). S_N1.

9. Бромциклогексан и цианид натрия в ДМСО. Вторичный циклический субстрат: S_N2 идёт, но медленно — мешают аксиальные атомы водорода кольца. Цианид — слабое основание, отщепление невелико. Продукт — циклогексанкарбонитрил.

10. 2-Бром-2-метилбутан и метилат натрия в метаноле. Третичный субстрат с сильным основанием — замещения почти нет, идёт E2: 2-метилбут-2-ен (главный, по Зайцеву) и 2-метилбут-1-ен. Это пример того, что сильный нуклеофил не «включает» S_N2 у третичного атома.

11. Бензилхлорид и иодид натрия в ацетоне. Первичный бензильный субстрат, сильный нуклеофил, апротонный растворитель — быстрая S_N2: бензилиодид, хлорид натрия выпадает в осадок. Та же реакция в воде без иодида пошла бы по S_N1 до бензилового спирта, но медленнее.

12. 1-Бром-2-метилпропан (изобутилбромид) в этаноле при нагревании. Первичный субстрат, слабый нуклеофил — S_N2 со спиртом идёт очень медленно, S_N1 невозможен. При долгом нагревании часть вещества реагирует через перегруппировку (гидридный сдвиг к третичному катиону), и среди продуктов появляется 2-этокси-2-метилпропан. Для получения изобутилэтилового эфира правильный путь — синтез Вильямсона: этилат натрия и изобутилбромид в апротонном растворителе.

24. Механизмы в числах

Различие между механизмами хорошо видно по относительным скоростям. Для S_N2 (бромиды с иодид-ионом в ацетоне) принято: метил — 30, этил — 1, изопропил — 0,02, неопентил — 0,00001, трет-бутил — практически 0. Для S_N1 (сольволиз бромидов в муравьиной кислоте, где нуклеофильность растворителя мала, а ионизирующая сила велика) картина обратная: метил — 1, этил — 1,7, изопропил — 45, трет-бутил — около 10⁸ [11].

Эти числа объясняют, почему для первичных и третичных субстратов вопрос о механизме почти никогда не стоит: разница скоростей двух путей — шесть-восемь порядков. А у вторичных субстратов оба пути медленные и сравнимые, и небольшое изменение условий переключает механизм. Отсюда и характерная «ложка» на графике скоростей гидролиза бромидов.

Полезно помнить и масштаб: при 25 °C изменение энергии активации на 5,7 кДж/моль меняет скорость в десять раз. Восемь порядков разницы между S_N1 трет-бутилбромида и бромметана соответствуют разнице энергий активации около 45 кДж/моль — это и есть вклад трёх метильных групп в устойчивость карбокатиона на пути к переходному состоянию.

25. Как решить задачу на механизм за минуту

Опытные химики решают такие задачи почти мгновенно, потому что всегда задают одни и те же вопросы в одном порядке. Попробуйте проговаривать их вслух.

1. Где уходящая группа и к какому атому она присоединена? Отметьте α-атом и сосчитайте у него атомы углерода: 0 — метил, 1 — первичный, 2 — вторичный, 3 — третичный. Посмотрите соседей: двойная связь или кольцо рядом (аллил, бензил), карбонил рядом, атом кислорода рядом, разветвление у β-атома.
2. Что за реагент? Анион или нейтральная молекула; сильное или слабое основание; объёмный или нет. Если реагента нет, кроме растворителя, — это сольволиз.
3. Какой растворитель и температура? Апротонный — за S_N2, протонный — за S_N1; нагревание — за отщепление.
4. Какой продукт? Для S_N2 — замена на месте, конфигурация обращена. Для S_N1 — проверить сдвиги H и CH₃, смесь стереоизомеров, для аллилов — два положения двойной связи, плюс алкен по E1.

Если ответы на первые два вопроса согласуются (первичный + сильный нуклеофил, третичный + вода), задача решена. Если нет — например, вторичный субстрат и вода, — ожидайте медленную реакцию и смесь продуктов, а в синтезе лучше поменять условия.

26. Сводная таблица

Все признаки двух механизмов — в одной таблице. Её удобно держать перед глазами, решая задачи.

Таблица показывает, что механизмы почти во всём противоположны. Это и хорошо: обычно достаточно одного-двух признаков, чтобы определить механизм, а остальные служат проверкой. Если же признаки противоречат друг другу (например, вторичный субстрат, сильный нуклеофил, но протонный растворитель), ожидайте смешанный механизм и смесь продуктов.

27. Практикум

Прежде чем перейти к заданиям, выполните три упражнения. Ответы — в раскрывающихся блоках.

Упражнение 1. Механизм и продукт

Определите механизм замещения и нарисуйте продукт каждой реакции.

Ответ

S_N2

S_N1

S_N1 (бензильный катион)

S_N2

а) Вторичный бромид, сильный нуклеофил и слабое основание (метантиолят), апротонный растворитель — S_N2: 2-(метилсульфанил)пропан. б) Третичный бромид в воде — S_N1: 2-метилпропан-2-ол (с примесью 2-метилпропена). в) Бензилбромид в этаноле при нагревании без сильного нуклеофила — сольволиз через бензильный катион, S_N1: бензилэтиловый эфир. г) Первичный хлорид, иодид натрия в ацетоне — S_N2 (реакция Финкельштейна): 1-иодбутан.

Упражнение 2. Один субстрат — два механизма

(R)-2-Бромпентан обработали: а) метантиолятом натрия в ДМСО; б) кипящим метанолом без других реагентов. Нарисуйте продукты и укажите их конфигурацию.

(R)-2-бромпентан

Ответ

а) S_N2: (S)-2-(метилсульфанил)пентан

б) S_N1 (медленно): смесь (S) и (R)

а) Вторичный субстрат, сильный нуклеофил, апротонный растворитель — S_N2 с обращением: (S)-2-(метилсульфанил)пентан. б) Сильного нуклеофила нет, растворитель протонный — медленный сольволиз с чертами S_N1: смесь (R)- и (S)-2-метоксипентана (обычно с избытком продукта обращения) и пентенов.

Упражнение 3. Спирт и два реагента

3-Метилбутан-2-ол обработали: а) концентрированной бромоводородной кислотой; б) трибромидом фосфора. Какие бромиды получатся?

Ответ

3-метилбутан-2-ол + HBr → 2-бром-2-метилбутан

с PBr₃ (S_N2) — 2-бром-3-метилбутан

а) С HBr спирт протонируется и теряет воду, образуется вторичный карбокатион; гидридный сдвиг превращает его в третичный, и главный продукт — 2-бром-2-метилбутан. б) PBr₃ превращает группу OH в хорошую уходящую группу, и бромид-ион замещает её по S_N2 без карбокатиона: 2-бром-3-метилбутан, скелет сохраняется.

28. Типичные ошибки

Первая и самая частая ошибка — начинать с растворителя или нуклеофила, забыв о субстрате. Никакой растворитель не заставит третичный субстрат реагировать по S_N2, а первичный — по S_N1. Вторая — считать все вторичные субстраты «склонными к S_N1»: с хорошим нуклеофилом в апротонном растворителе они реагируют по S_N2 и дают один стереоизомер. Третья — забывать об особых субстратах: бензильных и аллильных (охотно идёт S_N1), α-галогенкарбонильных (только S_N2), неопентильных (почти ничего).

Вторая группа ошибок — в продукте. Для S_N1 нужно проверить, не перестроится ли карбокатион, и записать смесь стереоизомеров, а не один. Для S_N2 — нарисовать обращённую конфигурацию. Для аллильных субстратов в S_N1 — учесть оба положения двойной связи. И помнить, что сильные основания со вторичными и третичными субстратами дают алкен, а не продукт замещения.

Частые вопросы

Почему у вторичных субстратов нет однозначного ответа? Потому что для них открыты оба пути: тыл доступен, хоть и хуже, чем у первичного, а карбокатион может образоваться, хоть и медленнее, чем у третичного. Решают нуклеофил и растворитель, а в промежуточных условиях реакция идёт по обоим механизмам одновременно.

Можно ли по растворителю сразу сказать механизм? Нет, растворитель только подсказывает. Он ускоряет тот механизм, который уже разрешён субстратом. Первичный бромид в воде реагирует медленно, но по S_N2; третичный в ДМСО — по S_N1 или вовсе отщепляется.

Почему S_N1 почти всегда даёт не чистый рацемат? Из-за ионных пар. Сразу после ионизации уходящая группа ещё рядом с катионом и закрывает одну его сторону. Нуклеофил, подошедший в этот момент, атакует с противоположной стороны, и продукта с обращением получается немного больше.

Что значит «сольволиз»? Реакция, в которой нуклеофилом служит сам растворитель: гидролиз (вода), метанолиз, этанолиз, ацетолиз (уксусная кислота). Сольволиз третичных, бензильных, аллильных субстратов почти всегда идёт по S_N1.

Почему бензилхлорид быстро реагирует по обоим механизмам, а хлорбензол — ни по одному? В бензилхлориде атом хлора связан с sp³-атомом углерода рядом с кольцом: кольцо стабилизирует и катион, и переходное состояние S_N2. В хлорбензоле атом хлора связан с атомом кольца: связь прочная, тыл закрыт, фенильный катион крайне неустойчив.

Как быть, если нужен продукт S_N2 из вторичного галогенида, а нуклеофил основный? Выбрать менее основный эквивалент нуклеофила. Например, вместо гидроксида взять ацетат (получить сложный эфир, затем гидролизовать), вместо алкоксида — превратить спирт в тозилат и ввести нужную группу другим путём. Помогает и понижение температуры.

Почему ионы серебра ускоряют замещение? Ион Ag⁺ связывает атом галогена и «вытягивает» его, облегчая образование карбокатиона. Реакции с нитратом серебра в спирте сдвигаются к S_N1, поэтому третичные и бензильные галогениды дают осадок сразу, а первичные — с трудом.

Бывает ли S_N2 у третичного атома? В обычных условиях — нет. Тыл закрыт тремя группами, и даже очень сильный нуклеофил скорее оторвёт протон. Исключения редки и связаны с особыми субстратами или с замещением в газовой фазе.

Почему тозилаты так удобны? Тозилат-ион — уходящая группа не хуже бромида, а тозилат получают из спирта без разрыва связи C–O, то есть с полным сохранением конфигурации. Затем тозилат вводят в S_N2 с нужным нуклеофилом и получают продукт с обращением — два шага дают полный контроль над стереохимией.

Почему α-галогенэфиры реагируют так быстро? Неподелённая пара атома кислорода рядом с катионным центром отдаётся на его пустую орбиталь, и катион превращается в устойчивый оксокарбениевый ион. Поэтому хлорметилметиловый эфир сольволизуется в спиртах мгновенно, а ацетали и гликозиды гидролизуются в кислой среде через такие же катионы.

Можно ли сделать первичный субстрат реагирующим по S_N1? Только если катион чем-то стабилизирован — сопряжением (аллильные, бензильные), гетероатомом (α-галогенэфиры) — или если ионизация сопровождается немедленной перегруппировкой в более устойчивый катион (неопентильные субстраты). «Голый» первичный алкильный катион в растворе не образуется.

Почему в муравьиной кислоте S_N1 идёт так быстро? Муравьиная кислота — сильно ионизирующий растворитель: она полярна (ε = 58) и хорошо стабилизирует анионы водородными связями, но при этом слабый нуклеофил. Поэтому вклад S_N2 в ней мал, и скорости сольволиза почти целиком отражают лёгкость образования катиона.

Почему S_N2 в газовой фазе идёт иначе, чем в растворе? Без растворителя анион ничем не сольватирован и очень активен, а ион и молекула сначала притягиваются и образуют комплекс. Энергетический профиль S_N2 в газе имеет двойную яму, а скорости реакций с маленькими анионами близки к частоте столкновений. Порядок нуклеофильности галогенидов в газе обратный растворному: F⁻ > Cl⁻ > Br⁻ > I⁻, — то есть совпадает с основностью. Это ещё раз показывает, насколько сильно растворитель влияет на механизм.

Можно ли назвать механизм только по одному признаку? Лучше не надо. Один признак может обмануть: рацемизация бывает и при S_N2, если в смеси много иодид-иона (каждая молекула успевает обратиться несколько раз), а обращение — при S_N1 через ионные пары. Надёжный вывод дают два-три согласующихся признака: субстрат, нуклеофил и стереохимия или кинетика.

Что нужно знать к ЕГЭ

Обозначения S_N1 и S_N2 в кодификаторе ЕГЭ по химии не используются [12], но реакции замещения галогеналканов и спиртов встречаются в заданиях на свойства и в цепочках превращений:

• галогеналканы с водным раствором щёлочи дают спирты: C₂H₅Br + NaOH (водн.) → C₂H₅OH + NaBr;
• галогеналканы с цианидом калия дают нитрилы (цепь удлиняется на один атом углерода), с аммиаком — амины, с алкоголятами — простые эфиры;
• спирты с галогеноводородами дают галогеналканы: C₂H₅OH + HBr → C₂H₅Br + H₂O;
• со спиртовым раствором щёлочи при нагревании галогеналканы дают алкены — это не замещение, а отщепление.

Для олимпиад

Разделение кинетики. Если идут оба механизма, v = k₁[RX] + k₂[RX][Nu]. Строят график наблюдаемой константы псевдопервого порядка k_набл = v/[RX] от [Nu]: прямая с отрезком k₁ на оси ординат и наклоном k₂. По соотношению k₁ и k₂[Nu] находят долю каждого пути при данных условиях.

Опыт с радиоактивным иодом. Если каждое замещение иода на иод обращает конфигурацию, скорость рацемизации оптически активного иодида ровно вдвое больше скорости изотопного обмена. Совпадение этих чисел в опыте Хьюза (1935) стало прямым доказательством обращения при S_N2 [4].

Эффект общего иона и «память» ионных пар. Если добавка бромид-иона замедляет сольволиз бромида, но не меняет состав продуктов, катион живёт достаточно долго, чтобы полностью сольватироваться (свободный ион). Если не замедляет — реакция идёт через ионные пары или по механизму, близкому к S_N2. Дифенилметилхлорид — классический пример сильного эффекта общего иона.

Уравнение Грюнвальда — Уинстейна. lg(k/k₀) = mY, где Y — ионизирующая сила растворителя (Y = 0 для 80 % этанола), m — чувствительность субстрата. Для трет-бутилхлорида m = 1, для типичных S_N2-субстратов m около 0,3. С учётом нуклеофильности растворителя N уравнение записывают как lg(k/k₀) = lN + mY: доля вклада нуклеофильности l показывает, насколько реакция похожа на S_N2 [6].

Стереоэлектроника S_N2 в кольцах. В циклогексане нуклеофил атакует аксиальную уходящую группу с экваториальной стороны, а экваториальную — с аксиальной, мешают аксиальные атомы водорода. Поэтому цис-4-трет-бутилциклогексилтозилат (аксиальная группа OTs) реагирует по S_N2 быстрее транс-изомера и даёт продукт с экваториальной новой группой.

Задания с разбором

Задание 1

По какому механизму идёт реакция иодметана с водным раствором гидроксида натрия? Напишите продукт.

Разбор

S_N2

Метильный субстрат — карбокатион не образуется, тыл открыт; гидроксид-ион — сильный нуклеофил. S_N2: метанол и иодид натрия.

Задание 2

2-Бром-2-метилпропан растворили в этаноле при комнатной температуре. Какие продукты образуются и по каким механизмам?

Разбор

Третичный субстрат, слабый нуклеофил, протонный растворитель — сольволиз по S_N1: 2-этокси-2-метилпропан. Часть карбокатионов теряет протон по E1 — образуется 2-метилпропен; при нагревании его доля растёт.

Задание 3

Расположите бромиды в порядке уменьшения скорости сольволиза в водном этаноле (S_N1): бромэтан, 2-бром-2-метилпропан, 2-бромпропан, бромметан.

Разбор

скорость S_N1 — по устойчивости карбокатиона

2-Бром-2-метилпропан > 2-бромпропан > бромэтан > бромметан — в порядке устойчивости карбокатионов: третичный > вторичный > первичный > метильный. Для двух последних S_N1 практически не идёт, и их гидролиз, если идёт, — S_N2.

Задание 4

Расположите в порядке уменьшения скорости S_N2 с иодидом натрия в ацетоне: 1-бромбутан, 1-бром-2-метилпропан, 1-бром-2,2-диметилпропан.

Разбор

разветвление у β-атома загораживает тыл

1-Бромбутан > 1-бром-2-метилпропан > 1-бром-2,2-диметилпропан. Все три первичные, но разветвление при β-атоме загораживает тыл: одна метильная группа замедляет S_N2 в десятки раз, три — в десятки тысяч.

Задание 5

Что быстрее гидролизуется в водном ацетоне — 2-хлор-2-метилпропан или 2-бром-2-метилпропан? Почему?

Разбор

бромид — лучшая уходящая группа: быстрее примерно в 30–50 раз

2-Бром-2-метилпропан, примерно в 30–50 раз. В медленной стадии S_N1 рвётся связь C–X без помощи нуклеофила; связь C–Br слабее связи C–Cl, а бромид-ион — лучшая уходящая группа.

Задание 6

2-Бромбутан обработали: а) азидом натрия в ДМСО; б) кипящей водой. Какие механизмы и продукты?

Разбор

а) Вторичный субстрат, сильный нуклеофил и слабое основание, апротонный растворитель — S_N2: 2-азидобутан с обращением конфигурации. б) Слабый нуклеофил, протонный растворитель — медленный гидролиз с чертами S_N1: бутан-2-ол (частичная рацемизация) и бутены.

Задание 7

Оптически активный (S)-2-иодбутан нагревали с иодидом натрия в ацетоне, содержащим радиоактивный иод. Скорость включения радиоактивного иода оказалась вдвое меньше скорости потери оптической активности. Объясните.

Разбор

(S) → (R): каждый обмен обращает конфигурацию

Каждый акт S_N2 заменяет атом иода и обращает конфигурацию: (S) → (R). Одна обращённая молекула компенсирует вращение одной оставшейся (S)-молекулы, поэтому оптическая активность падает вдвое быстрее, чем идёт обмен. Это доказывает, что каждое замещение идёт с обращением.

Задание 8

(R)-3-Бром-3-метилгексан растворили в метаноле. Будет ли продукт оптически активным?

Разбор

S_N1: почти рацемат

Третичный субстрат, метанол — слабый нуклеофил: S_N1 через плоский карбокатион. Метанол присоединяется с обеих сторон, получается почти рацемическая смесь (R)- и (S)-3-метокси-3-метилгексана; оптическая активность почти исчезает. Побочно — алкены по E1.

Задание 9

Что образуется при нагревании 1-хлор-1-метилциклогексана в этаноле?

Разбор

Третичный субстрат ионизируется до 1-метилциклогексил-катиона. Этанол присоединяется к нему (S_N1): 1-этокси-1-метилциклогексан; потеря протона (E1) даёт 1-метилциклогексен, при нагревании — главный продукт.

Задание 10

При гидролизе 1-хлорбут-2-ена в воде получаются два спирта. Какие и почему?

Разбор

аллильный катион

два спирта

Аллильный хлорид ионизируется до аллильного катиона, заряд в котором распределён между атомами C1 и C3. Вода присоединяется к любому из них: получаются бут-2-ен-1-ол и бут-3-ен-2-ол (аллильная перегруппировка).

Задание 11

Три спирта — бутан-1-ол, бутан-2-ол и 2-метилпропан-2-ол — испытали реактивом Лукаса. Какой спирт помутнеет сразу, какой через несколько минут, какой не изменится?

Разбор

проба Лукаса

2-Метилпропан-2-ол (третичный) — сразу: быстрый S_N1 через третичный катион. Бутан-2-ол (вторичный) — через несколько минут. Бутан-1-ол (первичный) при комнатной температуре не реагирует. Муть — нерастворимый в воде хлоралкан.

Задание 12

Почему хлорацетон реагирует с иодидом калия в ацетоне в тысячи раз быстрее, чем 1-хлорпропан, а в воде без иодида не гидролизуется по S_N1?

Разбор

быстрая S_N2; катион рядом с C=O неустойчив

π-Система соседней карбонильной группы стабилизирует переходное состояние S_N2, и замещение иодидом резко ускоряется. А карбокатион рядом с электроноакцепторной группой C=O крайне неустойчив, поэтому путь S_N1 закрыт.

Задание 13 (олимпиадное)

При нагревании 2,2-диметилпропан-1-ола с бромоводородной кислотой образуется 2-бром-2-метилбутан. Предложите механизм.

Разбор

уход воды с метильным сдвигом → третичный катион

Протонированный спирт не может реагировать по S_N2 (тыл загорожен трет-бутильной группой), а первичный катион не образуется в свободном виде. Уход воды сопровождается миграцией соседней метильной группы к α-атому, и сразу образуется третичный 2-метилбутан-2-ил-катион. Бромид-ион присоединяется к нему.

Задание 14 (олимпиадное)

цис-4-трет-Бутилциклогексилтозилат реагирует с тиофенолятом натрия по S_N2 быстрее транс-изомера. Какой изомер продукта получается из цис-тозилата?

Разбор

аксиальная OTs → экваториальная SPh (обращение)

В цис-изомере трет-бутильная группа экваториальна, а группа OTs аксиальна. Нуклеофил атакует с тыла — с экваториальной стороны, где нет помех от аксиальных атомов водорода. После обращения группа SPh экваториальна: образуется транс-4-трет-бутилциклогексилфенилсульфид.

Задание 15 (олимпиадное)

Добавка бромида натрия замедляет гидролиз дифенилметилбромида (C₆H₅)₂CHBr в водном ацетоне, но не влияет на гидролиз бромэтана щёлочью. Объясните.

Разбор

S_N1: добавленный Br⁻ возвращает катион назад

Дифенилметилбромид реагирует по S_N1: устойчивый карбокатион живёт долго, и добавленный бромид-ион возвращает часть катионов в исходное вещество (эффект общего иона). Бромэтан реагирует по S_N2, карбокатиона нет, и бромид-ион на скорость не влияет.

Задание 16 (олимпиадное)

Начальная скорость реакции бромметана (0,010 моль/л) с гидроксид-ионом (0,020 моль/л) равна 4,0·10⁻⁸ моль/(л·с). Найдите константу скорости. Какой будет начальная скорость при концентрации OH⁻ 0,040 моль/л?

Разбор

k = 2,0·10⁻⁴ л/(моль·с)

S_N2: v = k[CH₃Br][OH⁻], k = 4,0·10⁻⁸ / (0,010 · 0,020) = 2,0·10⁻⁴ л/(моль·с). При удвоении концентрации OH⁻ скорость удвоится: 8,0·10⁻⁸ моль/(л·с).

Литература

1. Clayden J., Greeves N., Warren S. Organic Chemistry. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2012.
2. Smith M. B. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 8th ed. Hoboken: Wiley, 2020.
3. Hughes E. D., Ingold C. K. Mechanism of substitution at a saturated carbon atom. Part IV. A discussion of constitutional and solvent effects on the mechanism, kinetics, velocity, and orientation of substitution // Journal of the Chemical Society. 1935. P. 244–255.
4. Hughes E. D., Juliusburger F., Masterman S., Topley B., Weiss J. Aliphatic substitution and the Walden inversion. Part I // Journal of the Chemical Society. 1935. P. 1525–1529.
5. Walden P. Ueber die gegenseitige Umwandlung optischer Antipoden // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1896. Bd. 29. S. 133–138.
6. Grunwald E., Winstein S. The correlation of solvolysis rates // Journal of the American Chemical Society. 1948. Vol. 70. P. 846–854.
7. Winstein S., Clippinger E., Fainberg A. H., Robinson G. C. Salt effects and ion-pairs in solvolysis // Journal of the American Chemical Society. 1954. Vol. 76. P. 2597–2598.
8. Olah G. A. My search for carbocations and their role in chemistry (Nobel lecture) // Angewandte Chemie International Edition in English. 1995. Vol. 34. P. 1393–1405.
9. Anslyn E. V., Dougherty D. A. Modern Physical Organic Chemistry. Sausalito: University Science Books, 2006.
10. Reichardt C., Welton T. Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry. 4th ed. Weinheim: Wiley-VCH, 2011.
11. Streitwieser A. Solvolytic displacement reactions at saturated carbon atoms // Chemical Reviews. 1956. Vol. 56. P. 571–752.
12. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по химии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.