Как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам, разобрано в статье «Супербактерии: механизмы защиты». Здесь — практическая сторона: какие бактерии сейчас опаснее всего, почему именно они, сколько людей гибнет от устойчивых инфекций, почему новых антибиотиков так мало и какие способы борьбы разрабатываются — от бактериофагов до поиска антибиотиков с помощью искусственного интеллекта.
- 1. Масштаб проблемы
- 2. Группа ESKAPE
- 3. Устойчивый туберкулёз
- 4. Другие угрозы
- 5. Почему устойчивость растёт
- 6. Почему новых антибиотиков мало
- 7. Новые подходы
- 8. Что может сделать каждый
- 9. Для олимпиад
- Задания с разбором
1. Масштаб проблемы
По оценке крупного международного исследования (опубликовано в 2022 году), в 2019 году устойчивые к антибиотикам бактерии стали непосредственной причиной смерти 1,27 млн человек в мире и были связаны ещё с почти 5 млн смертей. Это больше, чем от ВИЧ-инфекции или малярии. Всемирная организация здравоохранения называет устойчивость к противомикробным препаратам одной из главных угроз здоровью человечества. Без новых решений обычные операции, роды, химиотерапия рака станут гораздо опаснее: их безопасность во многом обеспечивают антибиотики.
ВОЗ ведёт список приоритетных устойчивых бактерий, против которых срочно нужны новые препараты. Наиболее критичными в нём названы грамотрицательные бактерии, устойчивые к карбапенемам, и микобактерии туберкулёза, устойчивые к рифампицину.
2. Группа ESKAPE
Больше всего больничных инфекций с множественной устойчивостью вызывают шесть бактерий; по первым буквам их латинских названий группу называют ESKAPE (созвучно английскому «ускользать»).
| Бактерия | Окраска по Граму | Что вызывает | Главная устойчивость |
|---|---|---|---|
| Enterococcus faecium (энтерококк) | + | Инфекции мочевых путей, заражение крови, эндокардит | К ванкомицину (изменение пептида муреина) |
| Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) | + | Гнойные инфекции кожи, пневмония, заражение крови, остеомиелит | К метициллину и почти всем бета-лактамам (ген mecA — новый фермент сшивания стенки) |
| Klebsiella pneumoniae (клебсиелла) | − | Пневмония, инфекции мочевых путей, заражение крови | К карбапенемам (карбапенемазы на плазмидах) |
| Acinetobacter baumannii (ацинетобактер) | − | Пневмония у больных на искусственной вентиляции лёгких, раневые инфекции | Почти ко всем группам; очень устойчив во внешней среде |
| Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) | − | Инфекции ожогов, лёгких при муковисцидозе | Насосы, потеря поринов, биоплёнки |
| Enterobacter (энтеробактер) | − | Больничные инфекции | Бета-лактамазы, карбапенемазы |
Почему среди них так много грамотрицательных бактерий? Их наружная мембрана — дополнительный барьер для антибиотиков, а в ней работают насосы, выкачивающие многие препараты. Кроме того, у них часто есть плазмиды с наборами генов устойчивости.
Почему это больничные инфекции? В больницах много ослабленных пациентов, катетеров, аппаратов искусственной вентиляции, а антибиотиков применяется особенно много — отбор в пользу устойчивых сильнее всего. Бактерии передаются через руки персонала, поверхности и оборудование.
3. Устойчивый туберкулёз
Возбудитель туберкулёза — микобактерия, растущая очень медленно (делится раз в 15–20 часов) и окружённая толстой восковой оболочкой. Лечение длится месяцами и требует нескольких препаратов одновременно. Почему нескольких? Устойчивость к каждому препарату возникает мутацией с частотой около 1 на 106–108 бактерий, а в лёгком больного их до 109. При лечении одним препаратом устойчивые мутанты почти наверняка найдутся и будут отобраны. Вероятность одновременной устойчивости к трём препаратам — произведение вероятностей, ничтожная величина.
Туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью (к двум главным препаратам — изониазиду и рифампицину) — серьёзная проблема во многих странах, в том числе в России, где его доля среди впервые выявленных больных высока. Его лечат резервными препаратами (бедаквилин, линезолид и др.), курсом от полугода и дольше. Главная причина распространения — прерывание лечения и неправильный подбор препаратов.
4. Другие угрозы
- Гонококк последовательно приобрёл устойчивость к сульфаниламидам, пенициллину, тетрациклинам, фторхинолонам; уже описаны штаммы, плохо поддающиеся последним рекомендуемым препаратам.
- Кишечная палочка и сальмонеллы с бета-лактамазами расширенного спектра распространяются не только в больницах, но и среди здоровых людей, через пищу и воду.
- Клостридиоидес диффициле вызывает тяжёлые воспаления кишечника после приёма антибиотиков, уничтоживших нормальную микрофлору.
- Грибок кандида аурис (Candida auris), устойчивый к противогрибковым препаратам, распространяется в больницах многих стран с 2009 года.
5. Почему устойчивость растёт
- Ненужное применение: антибиотики при простуде и гриппе (вирусных болезнях).
- Неправильное применение: самолечение, прерывание курса, недостаточные дозы.
- Животноводство: антибиотики давали скоту для ускорения роста и профилактики, отбирая устойчивых бактерий, которые попадают к людям с пищей и навозом. Во многих странах это запрещено, но не везде.
- Больничная передача при нарушении гигиены.
- Путешествия и торговля: устойчивые бактерии за дни переносятся между континентами.
6. Почему новых антибиотиков мало
После 1960-х годов почти не открывали антибиотиков с новыми мишенями. Причины:
- большинство легко находимых природных антибиотиков почвенных стрептомицетов уже открыто;
- около 99 % почвенных бактерий не растут в лабораторных условиях, и их вещества не изучались;
- трудно найти вещество, проникающее через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и не выкачиваемое насосами;
- разработка лекарства стоит сотни миллионов долларов и длится 10–15 лет, а новый антибиотик назначают коротким курсом и берегут как резерв, поэтому он плохо окупается, и многие фармацевтические компании ушли из этой области.
7. Новые подходы
| Подход | Суть | Пример |
|---|---|---|
| Выращивание «некультивируемых» бактерий | Бактерии выращивают прямо в почве в устройстве с полупроницаемыми мембранами | Тейксобактин (2015) — антибиотик, к которому в опытах не удалось получить устойчивых мутантов |
| Поиск с помощью машинного обучения | Нейросеть, обученная на свойствах известных веществ, проверяет миллионы молекул | Галицин (2020), абауцин (2023) — активен против ацинетобактера |
| Ингибиторы механизмов устойчивости | Препараты, выключающие бета-лактамазы, вводят вместе с антибиотиком | Авибактам вместе с цефтазидимом |
| Бактериофаги | Вирусы, уничтожающие конкретные бактерии | Фаготерапия при инфекциях, не поддающихся антибиотикам |
| Вакцины | Предотвращение инфекции снижает потребность в антибиотиках | Пневмококковая вакцина снизила число устойчивых пневмококковых инфекций |
| Антитела и другие белки | Нейтрализация токсинов, «вооружённые» антитела | Антитела против токсина клостридиоидес диффициле |
Фаготерапия
Бактериофаги открыли Фредерик Туорт (1915) и Феликс д'Эрелль (1917). Д'Эрелль сразу предложил лечить ими инфекции. В 1923 году микробиолог Георгий Элиава основал в Тбилиси институт, который стал центром изучения бактериофагов; в 1930-е годы в его работе участвовал и д'Эрелль; в СССР фаги широко применяли для лечения и профилактики кишечных инфекций, и препараты бактериофагов до сих пор производятся в России и Грузии. На Западе после появления антибиотиков фаготерапию забыли и вернулись к ней в XXI веке: известны случаи спасения больных с инфекциями, устойчивыми ко всем антибиотикам, с помощью подобранных фагов.
Преимущества фагов: высокая избирательность (не убивают полезные бактерии), размножаются в месте инфекции, разрушают биоплёнки. Недостатки: для каждого штамма нужен свой фаг, бактерии приобретают устойчивость и к фагам, иммунная система обезвреживает фаги.
8. Что может сделать каждый
- Не требовать антибиотиков при простуде и гриппе.
- Принимать антибиотики только по назначению врача, полным курсом.
- Мыть руки, делать прививки.
- Не использовать «оставшиеся» антибиотики и не выбрасывать их в канализацию.
Повторить строение бактерий можно в уроке «Бактерии и археи», иммунитет и вакцины — в уроке «Виды иммунитета, вакцины и сыворотки» и в тренажёре по теме 4.1.
Частые ошибки. 1) «Супербактерии — новый вид бактерий» — это обычные виды, приобретшие гены устойчивости. 2) «Антибиотики вызывают устойчивость, поэтому их нельзя применять» — устойчивость возникает отбором; применять антибиотики нужно правильно, а не отказываться от них. 3) «Бактериофаги опасны для человека» — фаги заражают только бактерии.
9. Для олимпиад
Почему комбинированная терапия туберкулёза работает
Пусть частота мутаций устойчивости к препарату А — 10−8, к препарату Б — 10−6, и мутации независимы. Вероятность одновременной устойчивости к обоим — 10−14. Если в организме 109 бактерий, при лечении одним препаратом А ожидается около 10 устойчивых бактерий, а при лечении двумя — 10−5 (практически ни одной). Поэтому комбинация препаратов не позволяет отобрать устойчивых мутантов, если больной не прерывает лечение. Если больной принимает препараты нерегулярно, фактически получается последовательная монотерапия, и устойчивость накапливается шаг за шагом.
Коэволюция бактерий и фагов
Бактерии защищаются от фагов изменением рецепторов, ферментами рестрикции, системой CRISPR (см. статью «CRISPR-Cas9»). Но устойчивость к фагу часто имеет цену: если фаг прикрепляется к насосу, выкачивающему антибиотики, бактерия, «спрятавшая» этот насос от фага, снова становится чувствительной к антибиотикам. Этот приём («эволюционная ловушка») используют при подборе фагов для лечения.
Задания с разбором
Сначала ответьте сами, затем откройте разбор.
Задание 1
Почему устойчивые бактерии чаще встречаются в больницах, чем вне их?
Разбор
1) В больницах применяется много антибиотиков — сильный отбор в пользу устойчивых. 2) Там много ослабленных пациентов, катетеров, аппаратов искусственной вентиляции — условий для инфекций. 3) Бактерии передаются от больного к больному через руки персонала, инструменты и поверхности; плазмиды с генами устойчивости передаются между бактериями разных видов.
Задание 2
Почему туберкулёз лечат несколькими препаратами одновременно?
Разбор
1) Устойчивость к каждому препарату возникает мутацией с определённой частотой, а бактерий в организме больного очень много, и устойчивые мутанты к одному препарату почти наверняка есть. 2) Вероятность одновременной устойчивости к нескольким препаратам равна произведению вероятностей и ничтожно мала. 3) Бактерия, устойчивая к одному препарату, погибнет от другого, и отбор устойчивых не произойдёт.
Задание 3
Почему применение антибиотиков в животноводстве для ускорения роста опасно для людей?
Разбор
1) Постоянные малые дозы антибиотиков отбирают устойчивых бактерий в кишечнике животных. 2) Устойчивые бактерии и их плазмиды попадают к людям с мясом, молоком, водой, через навоз и почву. 3) Гены устойчивости передаются бактериям человека, в том числе болезнетворным, и лечение инфекций становится труднее.
Задание 4
Какие преимущества и недостатки у лечения бактериофагами по сравнению с антибиотиками?
Разбор
1) Преимущества: высокая избирательность — фаги убивают только определённые бактерии и не вредят полезной микрофлоре; размножаются в месте инфекции; действуют на бактерии, устойчивые к антибиотикам; разрушают биоплёнки. 2) Недостатки: для каждого штамма нужен свой фаг; бактерии могут стать устойчивыми к фагу; иммунная система обезвреживает фаги; препараты сложнее стандартизировать.
Задание 5
Почему среди самых опасных устойчивых бактерий преобладают грамотрицательные?
Разбор
1) У грамотрицательных бактерий есть наружная мембрана, через которую многие антибиотики не проходят (например, ванкомицин). 2) В их оболочке работают насосы, выкачивающие многие препараты, и уменьшение числа поринов снижает поступление антибиотиков. 3) У них часто есть плазмиды с генами бета-лактамаз и карбапенемаз, легко передаваемые между видами.
Задание 6 (олимпиадное)
Частота мутаций устойчивости к изониазиду — около 10−6, к рифампицину — около 10−8. В лёгком больного 109 микобактерий. Сколько устойчивых бактерий ожидается при лечении только рифампицином? Только изониазидом? Обоими препаратами? Какой вывод следует?
Разбор
1) К рифампицину: 109 · 10−8 = 10 бактерий. 2) К изониазиду: 109 · 10−6 = 1000 бактерий. 3) К обоим (мутации независимы): 109 · 10−14 = 10−5 — практически ни одной. 4) Вывод: монотерапия неизбежно отбирает устойчивых мутантов, комбинированная — нет, если её не прерывать.
Литература
- Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis // Lancet. 2022. Vol. 399. P. 629–655.
- Ling L. L. et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance // Nature. 2015. Vol. 517. P. 455–459.
- Stokes J. M. et al. A deep learning approach to antibiotic discovery // Cell. 2020. Vol. 180. P. 688–702.
- Chanishvili N. Phage therapy — history from Twort and d'Herelle through Soviet experience to current approaches // Advances in Virus Research. 2012. Vol. 83. P. 3–40.
Обсуждение
Загружаем обсуждение…