Алкилирование енолятов
Кетоны, эфиры, нитрилы
linkОпора
- Урок 276. Еноляты: кислотность α-водорода, LDA — выбирать основание, кинетический и термодинамический енолят
- Урок 85. SN2: субстрат, нуклеофил, уходящая группа, растворитель — сравнивать скорости SN2 по четырём факторам
Енолят из урока 276 — углеродный нуклеофил, и с алкилгалогенидом он образует новую связь C–C по механизму \(S_N2\) (урок 85). Чтобы получить один продукт, кетон заранее нацело превращают в енолят сильным основанием. Так можно ввести алкильную группу в α-положение кетона, сложного эфира или нитрила.
Как алкилировать енолят
- Енолят получают нацело действием LDA в ТГФ при −78 °C; иначе оставшийся кетон вступит в альдольную реакцию, а продукт — в повторное алкилирование.
- Алкилирующий агент должен вступать в \(S_N2\)-реакцию: годятся \(\ce{CH3I}\), первичные бромиды, аллил- и бензилгалогениды, α-галогенэфиры.
- Вторичные галогениды реагируют медленно, третичные вступают в отщепление (E2), а арил- и винилгалогениды не реагируют.
- Положение алкильной группы задаёт енолят: кинетический — менее замещённый α-атом, термодинамический — более замещённый (урок 276).
- Внутримолекулярное алкилирование замыкает циклы; легче всего образуются трёх-, пяти- и шестичленные.
Примеры
1. Сложный эфир. Этилацетат с LDA, а затем с 1-иодбутаном даёт этилгексаноат.
2. Нитрил. Пропаннитрил с LDA, а затем с иодметаном даёт 2-метилпропаннитрил.
3. Четвертичный центр. Метилциклогексанкарбоксилат с LDA, а затем с иодметаном даёт метил-1-метилциклогексанкарбоксилат.
errorОдин эквивалент — одна группа
Если кетон депротонирован не полностью или алкилгалогенида избыток, продукт снова теряет протон и алкилируется, и получается смесь моно-, ди- и триалкилпроизводных.
edit_noteПопробуйте сами
Можно ли получить 2-трет-бутилциклогексанон из енолята циклогексанона и трет-бутилбромида?
expand_moreПоказать решение
Нет: третичный галогенид с енолятом вступает в отщепление и даёт 2-метилпропен, а не продукт \(S_N2\).
Альдегиды: через имины
Енолят альдегида атакует карбонильную группу соседней молекулы альдегида быстрее, чем алкилгалогенид из первой части урока, поэтому прямое алкилирование альдегидов даёт смесь. Выход — временно превратить альдегид в имин (урок 238). Аза-енолят имина алкилируется, а самоконденсации не происходит, потому что связь C=N — слабый электрофил.
Как алкилировать альдегид
- Прямое алкилирование (LDA, затем RX) даёт смесь продуктов: мешает альдольная реакция.
- Альдегид превращают в имин действием первичного амина (например, циклогексиламина) в присутствии кислоты с отщеплением воды.
- LDA (или этилмагнийбромид) отрывает α-протон имина, и образуется аза-енолят (металлированный енамин); связь C=N — слабый электрофил, поэтому самоконденсации нет.
- Алкилгалогенид даёт алкилированный имин, а разбавленная кислота гидролизует его до α-алкилальдегида.
- Другие пути — енамины Сторка (урок 295) и гидразоны (метод Эндерса).
Примеры
1. Фенилацетальдегид. Фенилацетальдегид превращают в имин с трет-бутиламином, затем обрабатывают LDA и иодэтаном, а гидролиз даёт 2-фенилбутаналь.
2. Циклогексанкарбальдегид. Циклогексанкарбальдегид через имин, LDA и аллилбромид после гидролиза даёт 1-аллилциклогексанкарбальдегид.
errorАтом азота не портит альдегид
Имин гидролизуется разбавленной кислотой так же легко, как образовался, поэтому после алкилирования альдегидная группа возвращается.
edit_noteПопробуйте сами
Почему имин, в отличие от альдегида, не конденсируется сам с собой при действии LDA?
expand_moreПоказать решение
Связь C=N — более слабый электрофил, чем C=O, и аза-енолят не находит другого электрофила, кроме добавленного алкилгалогенида.
push_pinГлавное
Енолят (LDA, ТГФ, −78 °C — нацело) реагирует с метил-, первичными, аллил- и бензилгалогенидами по \(S_N2\): у α-атома появляется новая связь C–C. Вторичные галогениды реагируют плохо, третичные и арилгалогениды — нет. Кинетический енолят алкилируется по менее замещённому атому, термодинамический — по более замещённому. Сложные эфиры и нитрилы алкилируют так же; внутримолекулярное алкилирование замыкает циклы. Еноляты альдегидов быстро вступают в альдольную реакцию, поэтому альдегид сначала превращают в имин: его аза-енолят алкилируется, а гидролиз возвращает альдегидную группу.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.