Аминирование по Бухвальду — Хартвигу

8 заданий

Аминирование на палладии

linkОпора

Урок 332. Реакция Сузуки и борилирование по Мияуре — сочетать арилгалогениды с борорганикой

Замещение галогена в бензольном кольце на аминогруппу без катализатора возможно, только если кольцо активировано акцепторами в орто- или пара-положении (урок 193). Бухвальд и Хартвиг нашли палладиевый катализ, который замещает галоген и в неактивированном кольце. Цикл тот же, что у сочетания Сузуки (урок 332), но второй партнёр — амин, и новой связью становится связь C–N. Сегодня так получают многие лекарства и материалы для органических светодиодов.

Как провести аминирование по Бухвальду — Хартвигу

Арилгалогенид, первичный или вторичный амин и трет-бутоксид натрия нагревают с \(\ce{Pd2(dba)3}\) и фосфиновым лигандом (BINAP, XPhos); образуется ариламин \(\ce{ArNR2}\).
Палладий(0) окислительно присоединяет ArX, амин координируется к палладию, а основание отрывает протон от азота, и образуется амидный комплекс \(\ce{Ar-Pd-NR2}\). Затем восстановительное элиминирование создаёт связь C–N.
Объёмные донорные фосфины ускоряют восстановительное элиминирование и позволяют брать даже арилхлориды.
Без палладия неактивированные арилгалогениды с аминами не реагируют; нуклеофильное замещение \(S_NAr\) возможно лишь при акцепторах в орто- и пара-положениях.

4-Броманизол и пиперидин дают 1-(4-метоксифенил)пиперидин

Примеры

1. Морфолин. 2-Бромнафталин с морфолином даёт 4-(нафталин-2-ил)морфолин.

Амин замещает бром в неактивированном кольце

2. Гетероарилгалогенид. 3-Бромпиридин с бензиламином даёт N-бензилпиридин-3-амин.

errorБез палладия не выйдет

Неактивированный арилгалогенид не реагирует с амином даже при нагревании: в кольце нет акцепторов, которые стабилизировали бы интермедиат нуклеофильного замещения. Палладий открывает другой путь, в котором связь C–N образуется на атоме металла.

edit_noteПопробуйте сами

Что даст 4-бромтолуол с анилином в реакции Бухвальда — Хартвига?

expand_moreПоказать решение

4-Метил-N-фениланилин (4-метилдифениламин).

Медь: Ульман — Гольдберг и Чан — Лам

Медь соединяла арилгалогениды с аминами и фенолами задолго до палладия: реакции Ульмана и Гольдберга известны с начала XX века. Медь дешевле палладия, а современные лиганды позволили проводить эти реакции при 100–130 °C вместо 200 °C. Реакция Чан — Лама использует вместо арилгалогенида бороновую кислоту и идёт даже при комнатной температуре.

Как сочетать с медью

В реакции Ульмана — Гольдберга арилиодид или арилбромид с амином, амидом или фенолом в присутствии иодида меди(I), лиганда (диамина или аминокислоты) и карбоната калия при 100–130 °C образует связь C–N или C–O.
В реакции Чан — Лама арилбороновая кислота с амином, фенолом или NH-гетероциклом в присутствии ацетата меди(II) на воздухе при комнатной температуре даёт ариламин или арилэфир. Это окислительное сочетание: оба партнёра — нуклеофилы, а окислителем служит кислород.
Палладий тоже образует связи C–O: арилбромид со спиртом или фенолом и объёмным фосфиновым лигандом даёт арилэфир (вариант Бухвальда).

\[\ce{ArB(OH)2 + HNR2 ->[Cu(OAc)2, O2] ArNR2}\]

Примеры

1. Реакция Чан — Лама с имидазолом. Фенилбороновая кислота с имидазолом в присутствии ацетата меди(II) на воздухе даёт 1-фенилимидазол.

Атом азота гетероцикла соединяется с арилом

2. Диариловый эфир. Иодбензол с 4-метилфенолом при нагревании с иодидом меди(I) и карбонатом цезия даёт 1-метил-4-феноксибензол.

errorМедь дешевле, но медленнее

Медные катализаторы стоят во много раз меньше палладиевых, но реакции на меди требуют более высоких температур и обычно идут только с арилиодидами и арилбромидами.

edit_noteПопробуйте сами

Что даст 4-метоксифенилбороновая кислота с фенолом в условиях реакции Чан — Лама?

expand_moreПоказать решение

1-Метокси-4-феноксибензол: образуется связь C–O.

push_pinГлавное

ArX (Br, Cl, OTf) + первичный или вторичный амин + сильное основание (NaOtBu, \(\ce{Cs2CO3}\)) + Pd и объёмный донорный фосфин (BINAP, XPhos) → ариламин. Цикл: окислительное присоединение; координация амина и депротонирование (амид палладия); восстановительное элиминирование C–N. Объёмные лиганды ускоряют элиминирование и позволяют брать даже ArCl; неактивированные арилгалогениды без палладия с аминами не реагируют (\(S_NAr\) требует акцепторов). Спирты и фенолы дают арилэфиры. Медь: Ульман — Гольдберг (ArI + амин или фенол, CuI, нагревание) и Чан — Лам (\(\ce{ArB(OH)2}\) + амин, \(\ce{Cu(OAc)2}\), воздух, 25 °C — окислитель \(\ce{O2}\)).

Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.