Амины алкилированием; синтезы Габриэля и Делепина

Прямое алкилирование и метилирование

Амин — нуклеофил в реакциях \(S_N2\) (урок 85), и с алкилгалогенидом он образует новую связь C–N. Но каждая новая алкильная группа делает атом азота ещё более нуклеофильным, поэтому продукт реагирует дальше, и получается смесь. Чтобы ввести строго определённое число алкильных групп, используют обходные пути — например, метилирование по Эшвайлеру — Кларку.

Как алкилировать амин

1. Амин \(\ce{RNH2}\) с алкилгалогенидом вступает в \(S_N2\)-реакцию, но продукт основнее и нуклеофильнее исходного и реагирует дальше: получается смесь первичного, вторичного и третичного аминов и соли \(\ce{R4N+}\).
2. Большой избыток аммиака (амина) повышает долю моноалкилирования, но смесь не исчезает.
3. Исчерпывающее метилирование (избыток \(\ce{CH3I}\), основание) даёт четвертичную соль \(\ce{RN(CH3)3+ I-}\) — исходное вещество для расщепления по Гофману (урок 306).
4. Реакция Эшвайлера — Кларка: амин \(\ce{RNH2}\) с избытком формальдегида и муравьиной кислоты даёт \(\ce{RN(CH3)2}\) и \(\ce{CO2}\). Иминиевый ион восстанавливается гидрид-ионом формиата, а третичный амин иминиевого иона не образует, поэтому соль не получается. С кетоном вместо формальдегида идёт реакция Лейкарта — Валлаха, и атом азота получает вторичную алкильную группу.
5. Восстановительное аминирование альдегидов и кетонов (\(\ce{NaBH3CN}\)) тоже идёт без полиалкилирования (тема 20).

Примеры

1. Смесь продуктов. Избыток аммиака с 1-бромбутаном даёт бутан-1-амин с примесью дибутиламина и трибутиламина: \(\ce{NH3 + C4H9Br -> C4H9NH3+ Br-}\), а затем продукт реагирует дальше.

2. Четвертичная соль. Пиперидин с двумя эквивалентами иодметана в присутствии основания даёт иодид N,N-диметилпиперидиния.

Чистые первичные амины

Чтобы получить только первичный амин, атом азота вводят в защищённом виде, который может присоединить лишь одну алкильную группу. Таким защищённым азотом служит имид (урок 263), уротропин или азид-ион. Для аминов с азотом при третичном атоме углерода, недоступном для \(S_N2\), используют реакцию Риттера.

Как получить только первичный амин

1. Синтез Габриэля: фталимид калия (\(pK_a\) фталимида 8,3) с первичным алкилгалогенидом даёт N-алкилфталимид, а гидразин (метод Инга — Манске) или горячая щёлочь освобождает \(\ce{RNH2}\).
2. Реакция Делепина: активный алкилгалогенид (бензил-, аллилгалогениды, α-галогенкетоны) с уротропином \(\ce{(CH2)6N4}\) даёт четвертичную соль, а HCl в этаноле превращает её в \(\ce{RNH3+ Cl-}\).
3. Азидный путь: алкилгалогенид с азидом натрия (\(S_N2\)) даёт \(\ce{RN3}\), а \(\ce{LiAlH4}\), водород на палладии или \(\ce{PPh3}\) с водой (реакция Штаудингера) восстанавливают его до \(\ce{RNH2}\); азид второй раз не алкилируется.
4. Реакция Риттера: третичный спирт (или алкен) с HCN или ацетонитрилом в концентрированной \(\ce{H2SO4}\) даёт карбокатион, он атакует атом азота нитрила, получается амид, а его гидролиз даёт \(\ce{R3C-NH2}\).
5. Синтезы Габриэля и Делепина и азидный путь требуют \(S_N2\), поэтому третичные и арилгалогениды в них не вступают.

Примеры

1. Реакция Делепина. Аллилбромид с уротропином, а затем с HCl в этаноле даёт гидрохлорид проп-2-ен-1-амина (аллиламина).

2. Реакция Риттера. 2-Метилпропан-2-ол с ацетонитрилом в серной кислоте даёт N-трет-бутилацетамид, а его гидролиз щёлочью — трет-бутиламин.

3. Азидный путь. (R)-2-Бромоктан с азидом натрия даёт (S)-2-азидооктан (обращение конфигурации при \(S_N2\)), а алюмогидрид лития — (S)-октан-2-амин.