Амины алкилированием; синтезы Габриэля и Делепина

Прямое алкилирование и метилирование

Амин — нуклеофил, но каждый новый алкил делает его ещё нуклеофильнее.

Как алкилировать амин

1. \(\ce{RNH2}\) + алкилгалогенид — \(S_N2\); продукт основнее и нуклеофильнее → реагирует дальше: смесь первичного, вторичного, третичного аминов и соли \(\ce{R4N+}\).
2. Большой избыток аммиака (амина) повышает долю моноалкилирования, но смесь не исчезает.
3. Исчерпывающее метилирование (\(\ce{CH3I}\), изб., основание) → четвертичная соль \(\ce{RN(CH3)3+ I-}\) — исходное для расщепления по Гофману (урок 306).
4. Эшвайлер — Кларк: \(\ce{RNH2}\) + HCHO (изб.) + HCOOH → \(\ce{RN(CH3)2}\) + \(\ce{CO2}\): иминий восстанавливается гидрид-ионом формиата; третичный амин иминия не даёт — соли не образуется. С кетоном вместо формальдегида — Лейкарт — Валлах: азот получает вторичный алкил.
5. Восстановительное аминирование альдегидов и кетонов (\(\ce{NaBH3CN}\)) — тоже без полиалкилирования (глава 20).

Примеры

1. Аммиак (изб.) + 1-бромбутан → бутан-1-амин с примесью дибутил- и трибутиламина.

2. Пиперидин + \(\ce{CH3I}\) (2 экв.) → иодид N,N-диметилпиперидиния.

Чистые первичные амины

Чтобы получить только первичный амин, азот вводят в «защищённом» виде: он может присоединить лишь один алкил.

Как получить только первичный амин

1. Габриэль: фталимид калия (\(pK_a\) фталимида 8,3) + первичный RX → N-алкилфталимид → \(\ce{N2H4}\) (метод Инга — Манске) или горячая щёлочь → \(\ce{RNH2}\).
2. Делепин: активный RX (бензил-, аллилгалогениды, α-галогенкетоны) + уротропин \(\ce{(CH2)6N4}\) → четвертичная соль → HCl в этаноле → \(\ce{RNH3+ Cl-}\).
3. Азид: RX + \(\ce{NaN3}\) (\(S_N2\)) → \(\ce{RN3}\) → \(\ce{LiAlH4}\), \(\ce{H2}\)/Pd или \(\ce{PPh3}\) и вода (Штаудингер) → \(\ce{RNH2}\); азид второй раз не алкилируется.
4. Риттер: третичный спирт (или алкен) + HCN или \(\ce{CH3CN}\) в конц. \(\ce{H2SO4}\) → карбокатион атакует азот нитрила → амид → гидролиз → \(\ce{R3C-NH2}\): для \(S_N2\) такой атом недоступен.
5. Габриэль, Делепин и азид требуют \(S_N2\): третичные и арилгалогениды в них не вступают.

Примеры

1. Бензилхлорид + уротропин; затем HCl, этанол → гидрохлорид бензиламина.

2. 2-Метилпропан-2-ол + \(\ce{CH3CN}\), \(\ce{H2SO4}\) → N-трет-бутилацетамид → NaOH, нагревание → трет-бутиламин.

3. (R)-2-Бромоктан + \(\ce{NaN3}\) → (S)-2-азидооктан → \(\ce{LiAlH4}\) → (S)-октан-2-амин.