Многостадийный синтез: алифатические соединения

Синтез из простых веществ

В олимпиадных задачах часто просят синтез «из неорганических веществ» или «из соединений с одним-двумя атомами углерода». Это значит: весь углеродный скелет нужно собрать самому.

Как собрать цепь из неорганических веществ

1. Источники углерода: CaO и кокс → \(\ce{CaC2}\) → ацетилен (вода); CO + 2\(\ce{H2}\) → метанол → \(\ce{CH3I}\) (HI) или HCHO (окисление); ацетилен + вода (\(\ce{Hg^2+}\)) → ацетальдегид.
2. Цепь наращивайте ацетиленидами (\(\ce{NaNH2}\), затем первичный RX) и реактивами Гриньяра с карбонильными соединениями.
3. Положение и геометрию двойной связи задавайте через алкин: \(\ce{H2}\) на катализаторе Линдлара — Z, Na в \(\ce{NH3}\) — E.
4. Изотопную метку вводите последней: RMgX + \(\ce{D2O}\) → R–D; \(\ce{LiAlD4}\) — D к атому углерода карбонила.

Примеры

1. 3-Дейтериопроп-1-ен (задача Сальникова З.5.3): ацетилен → \(\ce{NaNH2}\), \(\ce{CH3I}\) → пропин → \(\ce{H2}\), катализатор Линдлара → пропен → NBS, свет → 3-бромпропен → Mg → аллилмагнийбромид → \(\ce{D2O}\) → \(\ce{CH2=CHCH2D}\). Аллильный реактив Гриньяра может реагировать любым концом, но здесь оба конца дают одно и то же вещество.

2. (E)-4-Метилпент-2-ен (там же): 3-метилбут-1-ин + \(\ce{NaNH2}\), затем \(\ce{CH3I}\) → 4-метилпент-2-ин → Na в \(\ce{NH3}\) (ж.). Поправка к «очевидному» пути: пропинид натрия с 2-бромпропаном дал бы в основном пропен — вторичный галогенид элиминирует. Сам 3-метилбут-1-ин получают из 3-метилбутан-2-она: \(\ce{PCl5}\), затем 3 экв. \(\ce{NaNH2}\).

Относительная конфигурация

Если в цели два стереоцентра или двойная связь с заданной геометрией, каждая стадия должна либо создавать нужную конфигурацию, либо не трогать её.

Как задать относительную конфигурацию

1. Определите, что задано: цис или транс в цикле, E или Z, син или анти в цепи.
2. Подберите стереоспецифическую реакцию: Дильс — Альдер (цис-диенофил → цис-группы в цикле, транс → транс); \(\ce{H2}\) и \(\ce{OsO4}\) (син); \(\ce{Br2}\) и эпоксид с \(\ce{H3O+}\) (анти); катализатор Линдлара (Z); Na в \(\ce{NH3}\) (E); \(S_N2\) (обращение).
3. Сначала создайте нужную конфигурацию, затем меняйте группы реакциями, которые не затрагивают стереоцентры (например, \(\ce{CH2OTs -> CH3}\) на первичном атоме).

Примеры

1. Транс-1,2-диметилциклогексан (задача Сальникова З.6.5): бутадиен + диметилфумарат → транс-диэфир → \(\ce{LiAlH4}\) (диол) → TsCl, пиридин → \(\ce{LiAlH4}\) (группы \(\ce{CH2OTs}\) → \(\ce{CH3}\)) → транс-4,5-диметилциклогексен → \(\ce{H2}\), Pd/C.

2. Цис-1,2-диметилциклогексан-1,2-диол (там же): 2-метилциклогексанон + \(\ce{CH3MgI}\) → 1,2-диметилциклогексан-1-ол → \(\ce{H3PO4}\), \(t\) → 1,2-диметилциклогексен → \(\ce{OsO4}\), NMO. Поправка: путь через диеновый синтез бутадиена с бут-2-ином требует очень жёстких условий — неактивированный алкин плохой диенофил.

Выход и конвергентный синтез

Даже хорошие стадии теряют вещество, и потери умножаются. Поэтому короткий синтез почти всегда лучше длинного.

Как оценить синтез

1. Общий выход линейного синтеза — произведение выходов стадий: \(η = η_1 · η_2 · … · η_n\).
2. Конвергентный синтез: фрагменты готовят параллельно и соединяют в конце. Выход считают по самой длинной ветви вместе со стадией сочетания — он выше, чем у линейного пути той же общей длины.
3. Количество вещества по стадиям: \(n_{k+1} = n_k · η_k\) (с учётом стехиометрии).
4. Сравнивая пути, выбирайте меньше стадий, доступные реагенты и отсутствие изомеров, которые трудно разделить.

Примеры

1. Линейный синтез в 6 стадий по 90 %: \(0{,}9^6 = 0{,}53\) — 53 %.

2. Конвергентный вариант той же молекулы: две ветви по 3 стадии и стадия сочетания, все по 90 %: самая длинная цепочка — 4 стадии, \(0{,}9^4 = 0{,}66\) — 66 %.

3. Из 0,20 моль исходного вещества через стадии с выходами 80 и 50 % получится \(0{,}20 · 0{,}8 · 0{,}5 = 0{,}08\) моль продукта.