Многостадийный синтез: алифатические соединения

Синтез из простых веществ

В олимпиадных задачах часто просят получить вещество «из неорганических веществ» или «из соединений с одним-двумя атомами углерода». Это значит, что весь углеродный скелет нужно собрать самому. Основные инструменты такого синтеза мы уже знаем: ацетилениды наращивают цепь (урок 134), восстановление алкинов задаёт геометрию двойной связи (урок 138), а реактивы Гриньяра соединяют фрагменты через карбонильную группу.

Как собрать цепь из неорганических веществ

1. Углерод берут из простых источников. Оксид кальция с коксом дают карбид кальция, а он с водой — ацетилен; из CO и водорода получают метанол, из метанола — иодметан (действием HI) или формальдегид (окислением); ацетилен с водой в присутствии солей ртути(II) даёт ацетальдегид.
2. Цепь наращивают ацетиленидами (амид натрия, затем первичный алкилгалогенид) и реактивами Гриньяра с карбонильными соединениями.
3. Положение и геометрию двойной связи задают через алкин: водород на катализаторе Линдлара даёт Z-алкен, а натрий в жидком аммиаке — E-алкен.
4. Изотопную метку вводят последней: реактив Гриньяра с \(\ce{D2O}\) даёт R–D, а \(\ce{LiAlD4}\) присоединяет дейтерий к атому углерода карбонильной группы.

Примеры

1. Дейтерированный пропен. 3-Дейтериопроп-1-ен (задача Сальникова З.5.3) получают из ацетилена. Метилирование ацетиленида даёт пропин, гидрирование на катализаторе Линдлара — пропен, а бромирование NBS на свету — 3-бромпропен. Аллилмагнийбромид с тяжёлой водой даёт \(\ce{CH2=CHCH2D}\); аллильный реагент мог бы реагировать любым концом, но здесь оба конца дают одно и то же вещество.

2. E-Алкен. (E)-4-Метилпент-2-ен получают из 3-метилбут-1-ина: амид натрия и иодметан дают 4-метилпент-2-ин, а натрий в жидком аммиаке восстанавливает его в E-алкен. «Очевидный» путь через пропинид натрия и 2-бромпропан дал бы в основном пропен: вторичный галогенид вступает в элиминирование.

Относительная конфигурация

Если в цели два стереоцентра или двойная связь с заданной геометрией, каждая стадия синтеза должна либо создавать нужную конфигурацию, либо не затрагивать её. Поэтому реакции выбирают не только по продукту, но и по стереохимии: син- или анти-присоединение, обращение или сохранение конфигурации. Лучше всего заложить конфигурацию одной стереоспецифической реакцией, а затем менять группы, не трогая стереоцентров.

Как задать относительную конфигурацию

1. Определите, что задано: цис- или транс-расположение в цикле, E или Z, син или анти в цепи.
2. Подберите стереоспецифическую реакцию. В реакции Дильса — Альдера (урок 160) цис-диенофил даёт цис-заместители в цикле, а транс-диенофил — транс; водород и \(\ce{OsO4}\) присоединяются с одной стороны, а бром и вода к эпоксиду — с разных; катализатор Линдлара даёт Z-алкен, натрий в аммиаке — E-алкен; \(S_N2\) обращает конфигурацию.
3. Сначала создайте нужную конфигурацию, а затем меняйте группы реакциями, которые не затрагивают стереоцентры, например восстанавливайте группу \(\ce{CH2OTs}\) до \(\ce{CH3}\).

Примеры

1. Транс-1,2-диметилциклогексан. В задаче Сальникова З.6.5 бутадиен с диметилфумаратом даёт транс-диэфир (рисунок выше). Алюмогидрид лития восстанавливает его в диол, тозилхлорид превращает диол в дитозилат, а второе восстановление \(\ce{LiAlH4}\) заменяет группы \(\ce{CH2OTs}\) на \(\ce{CH3}\). Гидрирование двойной связи кольца стереоцентров не затрагивает.

2. Цис-диол. Цис-1,2-диметилциклогексан-1,2-диол получают из 2-метилциклогексанона. Метилмагнийиодид даёт третичный спирт, фосфорная кислота при нагревании — 1,2-диметилциклогексен, а \(\ce{OsO4}\) с NMO присоединяет две группы OH с одной стороны двойной связи.

Выход и конвергентный синтез

Даже хорошие стадии теряют часть вещества, и потери от стадии к стадии умножаются. Поэтому короткий синтез почти всегда лучше длинного, а длинный выгодно строить из нескольких ветвей, которые соединяются в конце. Умение быстро оценить общий выход помогает выбрать лучший из нескольких путей.

Как оценить синтез

1. Общий выход линейного синтеза равен произведению выходов стадий: \(η = η_1 · η_2 · … · η_n\).
2. В конвергентном синтезе фрагменты готовят параллельно и соединяют в конце. Выход считают по самой длинной ветви вместе со стадией сочетания, и он выше, чем у линейного пути той же общей длины.
3. Количество вещества после каждой стадии равно \(n_{k+1} = n_k · η_k\) с учётом стехиометрии.
4. Сравнивая пути, выбирайте меньшее число стадий, доступные реагенты и отсутствие изомеров, которые трудно разделить.

Примеры

1. Линейный синтез. Шесть стадий с выходом 90 % каждая дают общий выход \(0{,}9^6 = 0{,}53\), то есть 53 %.

2. Конвергентный синтез. Та же молекула собирается из двух ветвей по три стадии и стадии сочетания, все с выходом 90 %. Самая длинная цепочка состоит из четырёх стадий, и выход равен \(0{,}9^4 = 0{,}66\), то есть 66 %.

3. Количество вещества. Из 0,20 моль исходного вещества через стадии с выходами 80 и 50 % получается \(0{,}20 · 0{,}8 · 0{,}5 = 0{,}08\) моль продукта.