Многостадийный синтез: ароматические соединения

Аминогруппа как временный ориентант

Заместители, которые стоят «не по правилам», — например, три галогена в мета-положениях друг к другу — ставят с помощью группы, которую потом удаляют.

Как использовать временную группу

1. Отметьте в цели пары заместителей, расположение которых не объяснить их собственной ориентацией (галогены — орто/пара-ориентанты, а стоят в мета).
2. Найдите положение, из которого все такие заместители — в орто или пара: туда нужна аминогруппа (её вводят нитрованием и восстановлением).
3. Ацетилируйте амин: ацетанилид галогенируется по одному атому, без полизамещения и окисления.
4. Когда заместители встали, снимите ацетил (\(\ce{H3O+}\) или \(\ce{OH^-}\)) и удалите \(\ce{NH2}\): \(\ce{NaNO2}\), \(\ce{H2SO4}\), затем \(\ce{H3PO2}\) — или замените её на Cl, Br, CN (Зандмейер), F (Шиман), OH (вода, нагревание), I (KI).

Примеры

1. 1-Бром-3-хлор-5-иодбензол: все три галогена в мета-положениях друг к другу. Их ставит аминогруппа — в пара-положение (Br) и в оба орто-положения (Cl, I), — а затем её удаляют.

2. 1,3-Дибромбензол: нитробензол → \(\ce{Br2}\), \(\ce{FeBr3}\) (мета) → Sn, HCl → 3-броманилин → \(\ce{NaNO2}\), HBr → CuBr.

Скелет и боковая цепь

Углеродный скелет арена строят тремя способами: реакцией Фриделя — Крафтса, кросс-сочетанием и превращениями боковой цепи. Так получают многие лекарства.

Как построить скелет замещённого арена

1. Алкил и ацил вводите по Фриделю — Крафтсу до акцепторов; неразветвлённый алкил — ацилированием с последующим восстановлением (Клемменсен, Кижнер — Вольф), иначе цепь перегруппируется.
2. Связи арил–арил, арил–винил и арил–алкинил стройте сочетанием Сузуки, Хека и Соногаширы; галоген ставьте туда, где нужна связь.
3. Боковую цепь меняйте на последних стадиях: NBS на свету → бензилбромид → замещение; горячий \(\ce{KMnO4}\) → COOH; восстановление кетона → спирт или \(\ce{CH2}\).
4. Замещённый циклогексан получают гидрированием кольца в конце (\(\ce{H2}\), Rh/C или Ni при высоком давлении).

Примеры

1. Ибупрофен (процесс BHC, три стадии): изобутилбензол → \(\ce{Ac2O}\), HF → 4-изобутилацетофенон → \(\ce{H2}\), никель Ренея → 1-(4-изобутилфенил)этанол → CO, Pd → ибупрофен. Прежний процесс фирмы Boots занимал шесть стадий.

2. Бензокаин (этил-4-аминобензоат): толуол → нитрование (пара) → \(\ce{KMnO4}\) → 4-нитробензойная кислота → EtOH, \(\ce{H2SO4}\) → Fe, HCl. Окисляют до восстановления: аминогруппу перманганат разрушил бы.

3. Парацетамол: фенол → разбавленная \(\ce{HNO3}\) → 4-нитрофенол (отделяют от орто-изомера) → \(\ce{H2}\), Pd → 4-аминофенол → \(\ce{Ac2O}\): амин ацилируется быстрее фенола.