Многостадийный синтез: ароматические соединения

Аминогруппа как временный ориентант

Заместители, которые в целевом арене стоят «не по правилам» ориентации, ставят с помощью временной группы, которую потом удаляют. Лучше всего для этого годится аминогруппа: она сильно направляет замещение в орто- и пара-положения (урок 190), а через соль диазония (урок 304) её легко заменить на водород или другой заместитель. Так получают изомеры, которые прямым замещением не получить.

Как использовать временную группу

1. Отметьте в цели пары заместителей, расположение которых не объяснить их собственной ориентацией, например галогены (орто- и пара-ориентанты), стоящие в мета-положении друг к другу.
2. Найдите положение, из которого все такие заместители находятся в орто- или пара-положениях: туда нужна аминогруппа, которую вводят нитрованием и восстановлением.
3. Ацетилируйте амин: ацетанилид галогенируется по одному атому, без полизамещения и окисления.
4. Когда все заместители введены, снимите ацетильную группу кислотой или щёлочью и удалите аминогруппу действием \(\ce{NaNO2}\) и \(\ce{H2SO4}\), а затем \(\ce{H3PO2}\). Вместо удаления аминогруппу можно заменить на Cl, Br, CN (по Зандмейеру), F (по Шиману), OH (нагреванием в воде) или I (действием KI).

Примеры

1. Три галогена в мета-положениях. В 1-бром-3-хлор-5-иодбензоле \(\ce{C6H3BrClI}\) все три галогена стоят в мета-положениях друг к другу. Их расставляет аминогруппа: бром она направляет в пара-положение, хлор и иод — в оба орто-положения, а затем её удаляют (рисунок выше).

2. Мета-дибромбензол. 1,3-Дибромбензол получают из нитробензола. Бром с \(\ce{FeBr3}\) входит в мета-положение к нитрогруппе, олово с соляной кислотой восстанавливает нитрогруппу в аминогруппу, а реакция Зандмейера заменяет аминогруппу на бром.

Скелет и боковая цепь

Углеродный скелет замещённого арена строят тремя способами: реакцией Фриделя — Крафтса (уроки 180–181), кросс-сочетанием (тема 25) и превращениями боковой цепи (урок 191). Порядок этих стадий решает всё: ацилирование не идёт после введения акцептора, а окисление боковой цепи разрушает аминогруппу. Так получают многие лекарства — ибупрофен, бензокаин, парацетамол.

Как построить скелет замещённого арена

1. Алкил и ацил вводят по Фриделю — Крафтсу до введения акцепторов. Неразветвлённый алкил вводят ацилированием с последующим восстановлением (по Клемменсену или Кижнеру — Вольфу), иначе цепь перегруппировывается.
2. Связи арил–арил, арил–винил и арил–алкинил создают сочетаниями Сузуки, Хека и Соногаширы, а галоген заранее ставят туда, где нужна связь.
3. Боковую цепь меняют на последних стадиях: NBS на свету превращает её в бензилбромид для замещения, горячий \(\ce{KMnO4}\) — в группу COOH, а восстановление кетона даёт спирт или группу \(\ce{CH2}\).
4. Замещённый циклогексан получают гидрированием кольца в конце синтеза (водород на родии или никеле при высоком давлении).

Примеры

1. Ибупрофен. В процессе BHC ибупрофен получают из изобутилбензола в три стадии: ацилирование уксусным ангидридом \(\ce{Ac2O}\) во фтороводороде, гидрирование кетона на никеле Ренея и карбонилирование спирта на палладии (рисунок выше). Прежний процесс фирмы Boots занимал шесть стадий.

2. Бензокаин. Бензокаин (этил-4-аминобензоат) получают из толуола. Нитрование ставит нитрогруппу в пара-положение, перманганат окисляет метильную группу, этерификация даёт сложный эфир, а железо с соляной кислотой восстанавливает нитрогруппу. Окисляют до восстановления: аминогруппу перманганат разрушил бы.

3. Парацетамол. Парацетамол получают из фенола. Разбавленная азотная кислота даёт 4-нитрофенол (его отделяют от орто-изомера), водород на палладии восстанавливает нитрогруппу, а уксусный ангидрид ацилирует аминогруппу быстрее гидроксильной.