Защитные группы в синтезе

Когда и чем защищать

Защитная группа — это временная «крышка» на группе, которая иначе пострадает на одной из стадий. Мы уже встречали силиловые эфиры спиртов (урок 207), ацетали (урок 236) и карбаматы аминов (урок 311). Каждая защита добавляет к синтезу две стадии — постановку и снятие, — поэтому её ставят только там, где без неё не обойтись.

Как спланировать защиту

1. Выпишите реагенты каждой стадии и все группы молекулы.
2. Найдите конфликты. Магний- и литийорганические соединения разрушаются кислыми атомами водорода (OH, NH, COOH, концевой C≡C–H) и атакуют группу C=O; гидриды восстанавливают карбонильные группы и сложные эфиры; окислители затрагивают спирты, альдегиды и амины; кислоты снимают ацетали, Boc и трет-бутиловые эфиры.
3. Выберите защиту, устойчивую в условиях опасной стадии (таблица).
4. Снимайте защиту в условиях, которые не затрагивают остальную молекулу; ставьте её как можно позже, а снимайте как можно раньше.

Примеры

1. Альдегид под защитой ацеталя. 4-Бромбензальдегид превращают в 4-формилбензойную кислоту (рисунок выше). Без защиты арилмагнийбромид атаковал бы альдегидную группу соседней молекулы. Ацеталь выдерживает магний и \(\ce{CO2}\), а обработка кислотой снимает его и одновременно протонирует карбоксилат.

2. Спирт под защитой силильной группы. 4-Бромбутан-1-ол сначала превращают в TBS-эфир, затем получают магнийорганическое соединение и присоединяют его к ацетону. Фторид тетрабутиламмония снимает защиту, и образуется 5-метилгексан-1,5-диол.

Ортогональные защиты и хемоселективность

Когда в молекуле несколько одинаковых групп, их различают по доступности, а защиты подбирают так, чтобы снимать их по одной. Защиты, которые снимаются разными реагентами и не мешают друг другу, называют ортогональными. Но лучшая защита — та, которую удалось не ставить: часто достаточно подобрать избирательный реагент.

Как работать с несколькими группами

1. Одинаковые группы различают по пространственной доступности: объёмные TBSCl и тритилхлорид (TrCl) защищают первичную группу OH в присутствии вторичной, а ангидрид ацилирует амин быстрее спирта.
2. Ортогональные защиты снимаются разными реагентами: TBS — фторидом, Bn и Cbz — водородом на палладии, ацетат — карбонатом калия в метаноле, Boc и трет-бутиловый эфир — трифторуксусной кислотой, Fmoc — пиперидином, ацеталь — разбавленной кислотой.
3. 1,2- и 1,3-диолы защищают одной стадией в виде ацетонида (ацетон или 2,2-диметоксипропан и кислота).
4. Прежде чем ставить защиту, поищите хемоселективный реагент: \(\ce{NaBH4}\) восстанавливает кетон, не затрагивая сложный эфир; \(\ce{LiAlH(OtBu)3}\) восстанавливает хлорангидрид до альдегида; цинк- и медьорганические соединения не реагируют со сложными эфирами и нитрилами; PCC окисляет спирт, не затрагивая связь C=C.

Примеры

1. Защищён первичный спирт. Гексан-1,5-диол превращают в 6-гидроксигексан-2-он: TBSCl защищает первичную группу OH, PCC окисляет вторичную, а фторид тетрабутиламмония \(\ce{Bu4NF}\) снимает защиту (рисунок выше).

2. Синтез пептидов. В синтезе пептидов α-аминогруппу закрывают защитой Fmoc, а боковую аминогруппу лизина — защитой Boc. Пиперидин на каждом цикле снимает только Fmoc, а трифторуксусная кислота \(\ce{CF3COOH}\) в конце синтеза снимает Boc.

3. Ацетонид глицерина. Глицерин с ацетоном в присутствии кислоты образует ацетонид по 1,2-диольному фрагменту (солкеталь): свободной остаётся одна первичная группа OH.