Защитные группы в синтезе
Когда и чем защищать
Защитная группа — временная «крышка» на группе, которая иначе пострадает на одной из стадий. Каждая защита — две лишние стадии, поэтому её ставят только там, где без неё нельзя.
Как спланировать защиту
- Выпишите реагенты каждой стадии и все группы молекулы.
- Найдите конфликты: RMgX и RLi — с кислыми H (OH, NH, COOH, ≡C–H) и с C=O; гидриды — с C=O и сложными эфирами; окислители — с OH, CHO и аминами; кислоты — с ацеталями, Boc и трет-бутиловыми эфирами.
- Выберите защиту, устойчивую в условиях опасной стадии (таблица).
- Снимайте защиту в условиях, которые не трогают остальную молекулу; ставьте её как можно позже, снимайте как можно раньше.
| Группа | Защита | Устойчива к | Снятие |
|---|---|---|---|
| альдегид, кетон | циклический ацеталь (этиленгликоль, TsOH) | RMgX, гидридам, основаниям | \(\ce{H3O+}\) |
| спирт | TBS-эфир (TBSCl, имидазол) | RMgX, основаниям, окислителям | \(\ce{Bu4NF}\) или кислота |
| спирт | бензиловый эфир (NaH, BnBr) | кислотам, основаниям, окислителям | \(\ce{H2}\), Pd/C |
| амин | Boc (ди-трет-бутилдикарбонат) | основаниям, \(\ce{H2}\) | трифторуксусная кислота |
| кислота | трет-бутиловый эфир | основаниям, нуклеофилам | трифторуксусная кислота |
| концевой алкин | \(\ce{Me3Si}\) | RMgX, RLi | \(\ce{K2CO3}\) в MeOH или \(\ce{F^-}\) |
Примеры
1. 4-Бромбензальдегид → 4-формилбензойная кислота. Без защиты арилмагнийбромид атаковал бы альдегид соседней молекулы. Ацеталь переживает Mg и \(\ce{CO2}\), а кислотная обработка снимает его и заодно протонирует карбоксилат.
2. Этил-4-оксопентаноат → 5-гидроксипентан-2-он: кетон активнее сложного эфира, поэтому его закрывают ацеталем, \(\ce{LiAlH4}\) восстанавливает эфир, \(\ce{H3O+}\) снимает защиту.
errorАцеталь боится кислоты
Ацеталь устойчив к основаниям, гидридам и металлоорганике, но гидролизуется разбавленной кислотой. Если на следующей стадии нужна кислота, возьмите другую защиту (например, 1,3-дитиан).
edit_noteПопробуйте сами
Почему 4-бромфенол нельзя сразу превратить в реактив Гриньяра?
expand_moreПоказать решение
Кислый H фенола разрушит RMgX: \(\ce{ArMgBr + ArOH -> ArH + ArOMgBr}\). Группу OH сначала защищают, например TBS-эфиром.
Ортогональные защиты и хемоселективность
Когда одинаковых групп несколько, их различают по доступности, а защиты подбирают так, чтобы снимать их по одной.
Как работать с несколькими группами
- Одинаковые группы различайте по пространственной доступности: объёмные TBSCl и TrCl (тритилхлорид) защищают первичный OH в присутствии вторичного; ангидрид ацилирует амин быстрее спирта.
- Ортогональные защиты снимаются разными реагентами: TBS — \(\ce{F^-}\), Bn и Cbz — \(\ce{H2}\) и Pd, ацетат — \(\ce{K2CO3}\) в MeOH, Boc и трет-бутиловый эфир — трифторуксусная кислота, Fmoc — пиперидин, ацеталь — \(\ce{H3O+}\).
- 1,2- и 1,3-диолы защищают одной стадией — ацетонидом (ацетон или 2,2-диметоксипропан, кислота).
- Прежде чем ставить защиту, поищите хемоселективный реагент: \(\ce{NaBH4}\) восстанавливает кетон, не трогая сложный эфир; \(\ce{LiAlH(OtBu)3}\) — хлорангидрид до альдегида; цинк- и медьорганика не трогают эфиры и нитрилы; PCC окисляет спирт, не трогая C=C.
Примеры
1. Гексан-1,5-диол → 6-гидроксигексан-2-он: TBSCl защищает первичный OH, PCC окисляет вторичный, \(\ce{Bu4NF}\) снимает защиту.
2. В синтезе пептидов α-аминогруппу закрывают Fmoc, боковую аминогруппу лизина — Boc: пиперидин на каждом цикле снимает только Fmoc, трифторуксусная кислота в конце — Boc.
3. Глицерин + ацетон (\(\ce{H+}\)) → ацетонид 1,2-диольного фрагмента (солкеталь): свободным остаётся один первичный OH.
errorВодород снимает не только защиту
\(\ce{H2}\) на Pd снимает Bn и Cbz, но заодно гидрирует C=C и C≡C и восстанавливает нитрогруппу. Если такие группы нужно сохранить, бензильная защита не подходит.
edit_noteПопробуйте сами
Как защитить только первичный OH в бутан-1,3-диоле?
expand_moreПоказать решение
TBSCl (или TrCl) с имидазолом: объёмный реагент реагирует с менее затруднённым первичным OH.
push_pinГлавное
Защита нужна, когда реагент стадии атакует группу, которую надо сохранить: RMgX и RLi — кислые H (OH, NH, COOH, ≡C–H) и карбонил; гидриды — карбонил и сложные эфиры; окислители — спирты, альдегиды и амины. Альдегид и кетон защищают циклическим ацеталем (этиленгликоль, TsOH; снимают \(\ce{H3O+}\)), спирт — TBS-эфиром (снимают \(\ce{Bu4NF}\)), бензиловым эфиром (\(\ce{H2}\), Pd), THP (кислота) или ацетатом (основание), амин — Boc (кислота), Cbz (\(\ce{H2}\), Pd) или Fmoc (пиперидин), кислоту — метиловым, трет-бутиловым или бензиловым эфиром, концевой алкин — триметилсилилом. Ортогональные защиты снимаются разными реагентами по одной. Защиту часто заменяет хемоселективный реагент: \(\ce{NaBH4}\) вместо \(\ce{LiAlH4}\), цинк- и медьорганика вместо реактива Гриньяра.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.