Нуклеофильное ароматическое замещение

Присоединение — отщепление

Во всех реакциях уроков 177–190 кольцо было нуклеофилом: его π-электроны атаковали электрофил. Арилгалогениды не вступают ни в \(S_N1\), ни в \(S_N2\) (урок 92). Однако кольцо, обеднённое электронами из-за акцепторных заместителей, само становится электрофилом: нуклеофил присоединяется к нему, образуется анион, делокализованный по кольцу и акцепторам (урок 26), а затем галогенид уходит. Это нуклеофильное ароматическое замещение, \(S_NAr\), по механизму присоединения — отщепления.

Как предсказать \(S_NAr\)

1. Нужны уходящая группа (обычно галоген) и акцептор в орто- или пара-положении к ней.
2. Нуклеофил атакует атом, связанный с галогеном; это медленная стадия. Образуется комплекс Мейзенгеймера: его отрицательный заряд делокализован по орто- и пара-атомам и по акцептору.
3. Галогенид-ион отщепляется в быстрой стадии, и ароматичность восстанавливается.
4. Чем больше акцепторов, тем мягче условия: хлорбензол почти не реагирует, 4-нитрохлорбензол реагирует при 130 °C, а 2,4,6-тринитрохлорбензол — даже с водой.
5. Лучшая уходящая группа здесь — фтор. Медленная стадия — атака нуклеофила, а сильно электроотрицательный фтор делает атом углерода электрофильнее; связь C–F разрывается уже в быстрой стадии.

2,4-динитрохлорбензол

2,4-динитрофенол: Na₂CO₃, вода, 100 °C

дегидробензол: интермедиат с NaNH₂

Примеры

1. 2,4-Динитрохлорбензол и сода. Две нитрогруппы в орто- и пара-положениях к хлору так сильно активируют кольцо, что уже раствор соды в воде при 100 °C замещает хлор на гидроксил: получается 2,4-динитрофенол.

2. 4-Нитрофторбензол и метилат. Одна нитрогруппа в пара-положении: метилат замещает фтор и даёт 4-нитроанизол.

3. Реактив Сэнгера. 1-Фтор-2,4-динитробензол реагирует с аминогруппой аминокислоты и даёт N-(2,4-динитрофенил)аминокислоту; так метят N-концевую аминокислоту пептида.

SNAr в синтезе

Механизм из первой части урока определяет, когда \(S_NAr\) применимо в синтезе: нужны уходящая группа и хотя бы один сильный акцептор в орто- или пара-положении к ней. Нитрогруппа удобна вдвойне: она активирует кольцо, а после замещения её можно восстановить до аминогруппы.

Как использовать \(S_NAr\)

1. Нитрогруппа активирует кольцо для \(S_NAr\), а после замещения её можно восстановить до аминогруппы.
2. Нуклеофилами служат гидроксид- и алкоксид-ионы, тиоляты, аммиак, амины и гидразин.
3. Реактив Сэнгера (1-фтор-2,4-динитробензол) метит N-концевую аминокислоту пептида.

Примеры

1. 2,4-Динитродифениламин. Анилин как нуклеофил замещает хлор в 2,4-динитрохлорбензоле.

2. 4-Нитрофторбензол и пиперидин. Вторичный амин замещает фтор: получается 1-(4-нитрофенил)пиперидин. Фтор уходит легче остальных галогенов, потому что его электроотрицательность делает атакуемый атом углерода более электрофильным.