Ограничения электрофильного замещения

Где реакция ломается

В уроках 180 и 184 мы встретили несколько случаев, когда электрофильное замещение не идёт или даёт не тот продукт. Соберём их вместе. Знание того, где реакция не идёт или идёт не так, экономит стадии синтеза и объясняет, зачем нужны защитные группы, о которых пойдёт речь во второй части урока.

Как распознать ограничения \(S_EAr\)

1. Реакция Фриделя — Крафтса не идёт, если в кольце есть группы \(\ce{-NO2}\), \(\ce{-SO3H}\), \(\ce{-CN}\) или C=O, а также с аминами: группы \(\ce{-NH2}\), \(\ce{-NHR}\) и \(\ce{-NR2}\) связывают \(\ce{AlCl3}\). Галогенбензолы реагируют, но медленнее бензола.
2. Анилин в нитрующей смеси протонируется, и группа \(\ce{-NH3+}\) направляет нитрование в мета-положение; кроме того, азотная кислота окисляет анилин.
3. Анилин и фенол с бромной водой сразу дают 2,4,6-трибромпроизводные.
4. Алкилирование сопровождается перегруппировками и полиалкилированием.

Примеры

1. Анилин и бромная вода. Аминогруппа активирует кольцо так сильно, что бром без катализатора замещает все три свободных орто- и пара-положения: выпадает белый осадок 2,4,6-триброманилина.

2. Анилин в нитрующей смеси. В кислоте аминогруппа протонируется, и группа \(\ce{NH3+}\) становится сильным акцептором и мета-ориентантом; вдобавок азотная кислота окисляет анилин. Получается много 3-нитроанилина и смолы.

3. Ацетофенон и реакция Фриделя — Крафтса. Карбонильная группа дезактивирует кольцо, и ни алкилирование, ни ацилирование не идут.

ацетофенон: в реакцию Фриделя — Крафтса не вступает

Защита аминогруппы

Аминогруппа из первой части урока слишком активна, а в кислоте превращается в акцептор. Её активность временно снижают ацетилированием: пара азота в ацетанилиде частично отдана карбонильной группе, и ацетамидная группа становится умеренным орто/пара-активатором.

Как защитить аминогруппу

1. Анилин ацилируют уксусным ангидридом и получают ацетанилид. Неподелённая пара азота в нём частично отдана карбонильной группе, и ацетамидная группа становится умеренным орто/пара-активатором.
2. Замещение идёт один раз и в основном в пара-положение: объёмная ацетамидная группа затрудняет орто-атаку.
3. Гидролиз в кислоте или щёлочи снимает ацетильную группу, и получается замещённый анилин.

анилин

ацетанилид: (CH₃CO)₂O

пара-нитроацетанилид: HNO₃, H₂SO₄

пара-нитроанилин: гидролиз

Примеры

1. 4-Броманилин. Анилин ацетилируют, бромируют (бром вступает в пара-положение, потому что объёмная ацетамидная группа затрудняет орто-атаку) и гидролизом снимают ацетил.

2. 4-Метил-2-нитроанилин. пара-Толуидин ацетилируют, нитруют (нитрогруппа вступает в орто-положение к ацетамидной группе, потому что пара-положение занято метилом) и снимают ацетил гидролизом.