Реакция Манниха

8 заданий

Механизм

Реакция Манниха — альдольная реакция, в которой акцептор — иминиевый ион вместо альдегида.

Как найти продукт Манниха

\(\ce{R2NH + HCHO + H+ -> CH2=NR2+ + H2O}\) — иминиевый ион.
Енол кетона (кислая среда) атакует \(\ce{CH2}\) иминия.
Продукт — β-аминокетон: у α-атома кетона появляется группа \(\ce{CH2NR2}\) (аминометилирование).
Амин — вторичный: первичный аминометилируется повторно, третичный иминия не образует.
Нуклеофил может быть и не кетоном: индол, пиррол, фенолы, терминальные алкины (с солью меди).

Примеры

1. Циклогексанон + HCHO + \(\ce{Me2NH*HCl}\) → 2-[(диметиламино)метил]циклогексанон (из него получают анальгетик трамадол).

2. Индол + HCHO + \(\ce{Me2NH}\) → грамин, 3-[(диметиламино)метил]индол.

3. Ацетон + HCHO + пиперидин·HCl → 4-(пиперидин-1-ил)бутан-2-он.

errorНе альдольный продукт

Группы OH в продукте Манниха нет: атом C из формальдегида связан с азотом, а не с кислородом.

edit_noteПопробуйте сами

Какой иминиевый ион образуют формальдегид и морфолин?

expand_moreПоказать решение

N-Метиленморфолиний-катион: \(\ce{CH2=N^+}\), атом азота входит в кольцо морфолина.

Основания Манниха в синтезе

Группа \(\ce{CH2NR2}\) — «замаскированная» двойная связь.

Как использовать основание Манниха

\(\ce{CH3I}\) кватернизует азот → соль \(\ce{-CH2NMe3+ I-}\).
Основание (\(\ce{Ag2O}\), \(\ce{NaHCO3}\)) или нагревание → отщепление триметиламина → α-метиленкетон (винилкетон).
Винилкетон — акцептор Михаэля (урок 293); его генерируют «на месте» для аннелирования Робинсона (урок 294).
Двойная реакция Манниха строит циклы: синтез тропинона по Робинсону (1917) — янтарный диальдегид, метиламин и ацетондикарбоновая кислота в воде при pH 7.

Примеры

1. 2-[(Диметиламино)метил]циклогексанон + \(\ce{CH3I}\); нагревание → 2-метиленциклогексанон.

2. 3-(Диметиламино)-1-фенилпропан-1-он + \(\ce{CH3I}\); основание → 1-фенилпроп-2-ен-1-он (фенилвинилкетон).

errorОтщепление — по Гофману

Уходит нейтральный триметиламин от четвертичной соли; двойная связь образуется между α-атомом кетона и бывшим атомом C формальдегида.

edit_noteПопробуйте сами

Что даст метиодид 4-(диметиламино)бутан-2-она при нагревании с основанием?

expand_moreПоказать решение

Бут-3-ен-2-он (метилвинилкетон).

push_pinГлавное

Три компонента: енолизуемый кетон (альдегид), формальдегид (или другой альдегид без α-H) и вторичный амин (как гидрохлорид). Амин и формальдегид дают иминиевый ион \(\ce{CH2=NR2+}\) — электрофил; енол кетона атакует его → β-аминокетон (основание Манниха). Нуклеофилом могут быть и электронобогатые гетероциклы и фенолы. Основание Манниха после кватернизации (\(\ce{CH3I}\)) отщепляет триметиламин → α,β-непредельный кетон; так получают акцепторы Михаэля «на месте».

Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.