Реакция Манниха
Механизм
linkОпора
- Урок 238. Имины и енамины — предсказывать продукт реакции с первичным и вторичным амином
- Урок 282. Альдольная реакция — рисовать механизм и продукт альдольного присоединения
Реакция Манниха — это альдольная реакция (урок 282), в которой акцептором служит не альдегид, а иминиевый ион (урок 238). Иминиевый ион образуется из формальдегида и вторичного амина, а енол кетона атакует его атом углерода. Продукт — β-аминокетон, или основание Манниха.
Как найти продукт реакции Манниха
- Вторичный амин с формальдегидом в кислой среде даёт иминиевый ион: \(\ce{R2NH + HCHO + H+ -> CH2=NR2+ + H2O}\).
- Енол кетона атакует группу \(\ce{CH2}\) иминиевого иона.
- Получается β-аминокетон: у α-атома кетона появляется группа \(\ce{CH2NR2}\) (аминометилирование).
- Амин должен быть вторичным: первичный аминометилируется повторно, а третичный иминиевого иона не образует.
- Нуклеофилом может быть не только кетон, но и индол, пиррол, фенолы и концевые алкины (с солью меди).
Примеры
1. Циклогексанон. Циклогексанон с формальдегидом и гидрохлоридом диметиламина даёт 2-[(диметиламино)метил]циклогексанон; из него получают анальгетик трамадол.
2. Индол. Индол с формальдегидом и диметиламином даёт грамин — 3-[(диметиламино)метил]индол.
errorГруппы OH в продукте нет
Атом углерода из формальдегида связан в продукте с атомом азота, а не с кислородом, поэтому основание Манниха — не альдоль.
edit_noteПопробуйте сами
Какой иминиевый ион образуют формальдегид и морфолин?
expand_moreПоказать решение
N-Метиленморфолиний-катион: группа \(\ce{CH2=N+}\), атом азота которой входит в кольцо морфолина.
Основания Манниха в синтезе
Группа \(\ce{CH2NR2}\) основания Манниха из первой части урока — это скрытая двойная связь. После кватернизации азота триметиламин легко отщепляется, и получается винилкетон. Винилкетоны неустойчивы, поэтому их удобно получать прямо в колбе из оснований Манниха.
Как использовать основание Манниха
- Иодметан кватернизует атом азота, и получается соль \(\ce{-CH2NMe3+ I-}\).
- Основание (\(\ce{Ag2O}\), \(\ce{NaHCO3}\)) или нагревание вызывает отщепление триметиламина, и образуется α-метиленкетон (винилкетон).
- Винилкетон — акцептор Михаэля (урок 293); его получают прямо в колбе для аннелирования по Робинсону (урок 294).
- Двойная реакция Манниха строит циклы: в 1917 году Робинсон синтезировал тропинон из янтарного диальдегида, метиламина и ацетондикарбоновой кислоты в воде при pH 7.
Примеры
1. 2-Метиленциклогексанон. 2-[(Диметиламино)метил]циклогексанон с иодметаном, а затем при нагревании даёт 2-метиленциклогексанон.
2. Замещённый винилкетон. Основание Манниха из пропиофенона — 3-(диметиламино)-2-метил-1-фенилпропан-1-он — с иодметаном и гидрокарбонатом натрия при нагревании даёт 2-метил-1-фенилпроп-2-ен-1-он.
errorОтщепление идёт по Гофману
От четвертичной соли уходит нейтральный триметиламин, и двойная связь образуется между α-атомом кетона и бывшим атомом углерода формальдегида.
edit_noteПопробуйте сами
Почему винилкетоны удобнее получать из оснований Манниха прямо в колбе, а не хранить готовыми?
expand_moreПоказать решение
Винилкетоны легко полимеризуются, а основание Манниха устойчиво и даёт винилкетон только при нагревании, когда он сразу вступает в реакцию.
push_pinГлавное
Три компонента: енолизуемый кетон (альдегид), формальдегид (или другой альдегид без α-H) и вторичный амин (как гидрохлорид). Амин и формальдегид дают иминиевый ион \(\ce{CH2=NR2+}\) — электрофил; енол кетона атакует его → β-аминокетон (основание Манниха). Нуклеофилом могут быть и электронобогатые гетероциклы и фенолы. Основание Манниха после кватернизации (\(\ce{CH3I}\)) отщепляет триметиламин → α,β-непредельный кетон; так получают акцепторы Михаэля «на месте».
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.