Синтезы на основе ацетоуксусного эфира

8 заданий

Схема синтеза

linkОпора

Урок 288. Сложноэфирная конденсация Кляйзена — получать β-кетоэфиры
Урок 281. Алкилирование енолятов — алкилировать кетоны и эфиры по α-атому

Ацетоуксусный эфир — продукт конденсации Кляйзена из урока 288 — можно считать ацетоном со «съёмной ручкой». Сложноэфирная группа делает атомы водорода группы \(\ce{CH2}\) кислыми, и их легко заменить на алкильные группы (урок 281), а потом эта группа уходит в виде \(\ce{CO2}\) (урок 270). В итоге получается метилкетон с нужным заместителем.

Как получить метилкетон

Этилат натрия (1 экв.) нацело превращает ацетоуксусный эфир в енолят (\(pK_a\) 11).
Алкилгалогенид (метил-, первичный, аллил- или бензилгалогенид) алкилирует группу \(\ce{CH2}\) между группами C=O.
Для второго заместителя повторяют обработку этилатом натрия и вторым алкилгалогенидом.
Кислота при нагревании (или разбавленная щёлочь, затем кислота и нагревание) гидролизует эфир; β-кетокислота теряет \(\ce{CO2}\), и получается метилкетон.
Обратная задача: в кетоне \(\ce{CH3CO-CH2-R}\) фрагмент \(\ce{CH3COCH2}\) приходит из ацетоуксусного эфира, а R — из алкилгалогенида RX.

Ацетоуксусный эфир с 1-бромпропаном даёт гексан-2-он

Примеры

1. Два заместителя. Ацетоуксусный эфир последовательно алкилируют бромэтаном и бензилбромидом (каждый раз с этилатом натрия), а гидролиз и декарбоксилирование дают 3-бензилпентан-2-он.

2. Цикл. Ацетоуксусный эфир с двумя эквивалентами этилата натрия и 1,4-дибромбутаном даёт этил-1-ацетилциклопентанкарбоксилат, а гидролиз и декарбоксилирование — 1-циклопентилэтанон.

errorТолько метилкетоны

Ацетоуксусный синтез всегда даёт кетон с группой \(\ce{CH3CO\bond{-}}\): метильная группа при C=O — это бывшая ацетильная группа. Пентан-3-он или ацетофенон так не получить.

edit_noteПопробуйте сами

Какой галогенид нужен, чтобы получить ацетоуксусным синтезом 4-циклогексилбутан-2-он?

expand_moreПоказать решение

(Бромметил)циклогексан: R = \(\ce{CH2C6H11}\).

Другие электрофилы и дианион

Енолят ацетоуксусного эфира из первой части урока алкилируется не только простыми алкилгалогенидами. α-Галогенкетоны и α-галогенэфиры дают 1,4-дикарбонильные соединения, а дигалогеналканы — циклы. Если же получить дианион, второй заряд окажется на концевой метильной группе, и алкилируется именно она.

Как расширить схему

α-Галогенкетон \(\ce{BrCH2COR}\) после декарбоксилирования даёт 1,4-дикетон; из 1,4-дикетонов замыкают пятичленные гетероциклы.
α-Галогенэфир (\(\ce{BrCH2COOEt}\), \(\ce{CH3CHBrCOOEt}\)) даёт γ-кетокислоту.
Дигалогеналкан с двумя эквивалентами основания даёт циклоалкилметилкетон (циклы из 3–6 атомов).
Ацилхлорид даёт 2-ацилпроизводное, а после декарбоксилирования — 1,3-дикетон.
Дианион (гидрид натрия, затем бутиллитий) несёт второй заряд на концевой группе \(\ce{CH3}\), и алкилгалогенид алкилирует именно её, давая \(\ce{RCH2COCH2COOEt}\).

\[\ce{CH3COCH2COOEt + RX ->[NaOEt] CH3COCHRCOOEt}\]

Примеры

1. 1,4-Дикетон. Ацетоуксусный эфир с 2-бром-1-фенилэтаноном в присутствии этилата натрия, а затем гидролиз и декарбоксилирование дают 1-фенилпентан-1,4-дион.

2. γ-Кетокислота. Ацетоуксусный эфир с этилбромацетатом даёт после гидролиза и декарбоксилирования 4-оксопентановую (левулиновую) кислоту.

3. Дианион. Дианион ацетоуксусного эфира с иодметаном даёт этил-3-оксопентаноат: алкилируется концевой атом углерода.

errorДианион реагирует концевым атомом

Во втором еноляте заряд на концевом атоме углерода стабилизирован только одной группой C=O: этот центр основнее и нуклеофильнее, и алкилгалогенид присоединяется к нему, а не к центральному атому.

edit_noteПопробуйте сами

Что даст дианион ацетоуксусного эфира с бензилбромидом?

expand_moreПоказать решение

Этил-3-оксо-5-фенилпентаноат.

push_pinГлавное

Ацетоуксусный эфир (\(pK_a\) 11) нацело депротонируется этилатом; енолят алкилируется по атому C между C=O (метил-, первичные, аллил-, бензилгалогениды; можно дважды). Кислотный гидролиз с нагреванием даёт β-кетокислоту, которая теряет \(\ce{CO2}\), — получается метилкетон \(\ce{CH3COCH2R}\) (или с двумя заместителями у α-атома). План: в целевом метилкетоне α-атом с другой стороны от метила был \(\ce{CH2}\) ацетоуксусного эфира, его заместители пришли из RX. С α-галогенкетонами получаются 1,4-дикетоны, с α-галогенэфирами — γ-кетокислоты, с дигалогеналканами — циклоалкилметилкетоны; дианион алкилируется по концевому \(\ce{CH3}\).

Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.