Стереохимия реакций
Стереоспецифичность и стереоселективность
По продукту стереоспецифической реакции можно установить, каким был исходный алкен, цис или транс: механизм оставляет в продукте стереохимический признак — син- или анти-присоединение, обращение конфигурации или рацемизацию. Реакцию называют стереоселективной, если из одного исходного вещества преимущественно образуется один из возможных стереоизомеров (в реакции E2 образуется больше транс-алкена). Реакцию называют стереоспецифической, если стереоизомерные исходные вещества дают стереоизомерные продукты. Любая стереоспецифическая реакция стереоселективна, но не наоборот.
scienceСтереохимия основных реакций
- \(\ce{CH3-CH=CH-CH3 + Br2 -> CH3-CH(Br)-CH(Br)-CH3}\) — анти-присоединение через бромониевый ион: цис-бут-2-ен даёт рацемат (R,R)+(S,S), транс-изомер — мезо-форму.
- \(\ce{CH3-CH=CH-CH3 + H2 ->[Pd] CH3-CH2-CH2-CH3}\) — оба атома водорода подходят с поверхности металла с одной стороны: син-присоединение; из 1,2-дизамещённых циклоалкенов образуются цис-продукты.
- Син-присоединение происходит также при гидроборировании, дигидроксилировании с помощью \(\ce{OsO4}\) и холодного раствора \(\ce{KMnO4}\), эпоксидировании надкислотами, циклопропанировании карбенами и в реакции Дильса–Альдера: цис-алкен даёт цис-продукт.
- Анти-присоединение происходит при галогенировании, образовании галогенгидринов, раскрытии эпоксидов и оксимеркурировании: цис-алкен даёт транс-продукт.
- \(S_N2\): нуклеофил атакует с тыла, и конфигурация обращается (обращение Вальдена); (R)-2-бромбутан при действии \(\ce{OH-}\) даёт (S)-бутан-2-ол.
- \(S_N1\): плоский карбокатион атакуется с обеих сторон, и происходит рацемизация (часто неполная).
- \(E2\): уходящая группа и атом водорода расположены анти-перипланарно, поэтому из (1R,2R)-1-бром-1,2-дифенилпропана образуется один геометрический изомер алкена, а из (1R,2S)-изомера — другой.
- \(\ce{RCH=CHR ->[1) O3; 2) Zn, H2O] 2RCHO}\) — озонолиз уничтожает стереохимическую информацию: цис- и транс-алкены дают одни и те же альдегиды.
boltСтереохимические признаки в условии задачи
Указание «получен только мезо-продукт» означает анти-присоединение к транс-алкену (или син-присоединение к цис-алкену). Указание «оптическая активность сохранилась, но знак вращения изменился» означает обращение конфигурации в реакции \(S_N2\). Указание «продукт оптически неактивен» означает рацемизацию через карбокатион или образование мезо-формы.
edit_noteРазбор задачи: циклогексен и два диола
Холодный раствор \(\ce{KMnO4}\) или \(\ce{OsO4}\) (син-присоединение) даёт цис-циклогексан-1,2-диол, мезо-форму. Надкислота, а затем вода в присутствии кислоты (образование эпоксида и его анти-раскрытие) дают транс-диол, рацемат (R,R)+(S,S). Одной формуле \(\ce{C6H12O2}\) соответствуют два разных вещества, и выбор между ними определяется реагентом.
errorСин-присоединение к цис-алкену не всегда даёт «цис-продукт»
Син-присоединение к цис-алкену с открытой цепью даёт не цис-продукт (для соединений с открытой цепью такого понятия нет), а определённый диастереомер: например, син-дигидроксилирование цис-бут-2-ена даёт мезо-бутан-2,3-диол. Продукт следует изображать с клиньями или в проекции Фишера; слова «цис» и «транс» для открытых цепей смысла не имеют.
history_eduБромониевый ион
В 1937 году Ирвинг Робертс и Джордж Кимбалл объяснили анти-присоединение брома к алкенам мостиковым бромониевым ионом. Стереохимия продуктов стала доводом в пользу промежуточной частицы, которую удалось наблюдать лишь десятилетия спустя.
Откуда берётся один энантиомер
Синтетическая молочная кислота оптически неактивна, а кислота мышечной ткани существует только в виде (S)-изомера. Если стереоцентр возникает из ахиральных реагентов в ахиральных условиях, переходные состояния, ведущие к (R)- и (S)-изомерам, зеркальны и одинаковы по энергии, поэтому образуется рацемат. Для получения одного энантиомера необходим источник хиральности. Таких путей три.
- Разделение рацемата (расщепление). Пастер разделял кристаллы вручную, что является редкой удачей. Обычный способ — превратить энантиомеры в диастереомеры с помощью хирального реагента: рацемическую кислоту обрабатывают одним энантиомером хирального амина (бруцин, хинин, α-фенилэтиламин), а рацемический амин — винной кислотой; диастереомерные соли различаются растворимостью, их разделяют кристаллизацией, а затем выделяют кислоту. Другие способы — кинетическое расщепление ферментами (липазы ацилируют один энантиомер быстрее) и хроматография на хиральных сорбентах.
- Хиральный источник. Природа даёт чистые энантиомеры — аминокислоты, сахара, терпены (так называемый хиральный пул); их превращают в целевые молекулы, сохраняя стереоцентры.
- Асимметрический синтез. Хиральный катализатор направляет атаку на одну грань: гидрирование с родиевыми комплексами и хиральными фосфинами (Ноулз, синтез L-ДОФА, 1968), эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу (1980), гидрирование по Нойори; эти работы отмечены Нобелевской премией 2001 года. Ферменты выполняют то же с энантиомерным избытком, близким к 100 %.
scienceРасщепление рацемата через диастереомеры
- \(\ce{(\pm)-RCOOH + (R)-R'NH2 -> (R)-RCOO^- (R)-R'NH3+ + (S)-RCOO^- (R)-R'NH3+}\) — образуются две диастереомерные соли с разной растворимостью.
- Менее растворимая соль кристаллизуется; \(\ce{(R)-RCOO^- (R)-R'NH3+ + HCl -> (R)-RCOOH + (R)-R'NH3Cl}\) — кислота выделена, амин возвращают в процесс.
- \(\ce{(\pm)-R-CH(OH)-R' + CH2=CH-O-CO-CH3 ->[\text{липаза}] (R)-R-CH(OCOCH3)-R' + (S)-R-CH(OH)-R' + CH3-CHO}\) — кинетическое расщепление: фермент ацилирует один энантиомер, а второй остаётся в виде спирта; винилацетат делает реакцию необратимой.
edit_noteРазбор задачи: почему энантиомеры нельзя разделить перегонкой
Температуры кипения энантиомеров одинаковы, поэтому перегонка, кристаллизация из ахирального растворителя и обычная хроматография их не разделяют. Для солей с (R)-амином это ограничение не действует: (R,R)- и (S,R)-соли являются диастереомерами с разной растворимостью. Идея расщепления состоит в том, чтобы временно превратить энантиомеры в диастереомеры.
errorВыход при кинетическом расщеплении не превышает 50 %
Если фермент превращает только один энантиомер, из рацемата можно получить не более половины массы каждого чистого энантиомера. Чтобы превысить 50 %, необходимо, чтобы ненужный энантиомер быстро рацемизовался непосредственно в ходе реакции (динамическое кинетическое расщепление).
history_eduТалидомид
Снотворное талидомид продавали в 1957–1961 годах в виде рацемата; (R)-энантиомер оказывает седативное действие, а (S)-энантиомер вызывает уродства плода. Трагедия изменила фармацевтику: сегодня для хиральных лекарств изучают каждый энантиомер отдельно, а нередко выпускают только один из них. Впрочем, талидомид рацемизуется в организме, поэтому чистый (R)-изомер не спас бы положения.
boltЧерез диастереомеры
Чтобы разделить энантиомеры, превратите их в диастереомеры (соли с хиральным основанием или кислотой), разделите по растворимости и верните исходное вещество. Диастереомеры, в отличие от энантиомеров, различаются физическими свойствами.
Практика: стереохимия реакций
Задачи на стереохимию реакций решают в определённом порядке: сначала устанавливают механизм, затем его стереохимический признак (син или анти, обращение конфигурации или рацемизация), затем изображают продукт с клиньями и только после этого проверяют, не является ли продукт мезо-формой или рацематом.
edit_noteРазбор задачи: одно обращение из двух стадий
(S)-Октан-2-ол превратили в тозилат, а тозилат обработали иодидом натрия. Образование тозилата не затрагивает связь C–O стереоцентра: конфигурация сохраняется. Замещение тозилата иодид-ионом идёт по \(S_N2\) с обращением. Старшинство (I или OTs > \(\ce{C6H13}\) > \(\ce{CH3}\) > H) не меняется, поэтому продукт — (R)-2-иодоктан.
edit_noteТранс-бут-2-ен и бром
Анти-присоединение: атомы брома располагаются по разные стороны от бывшей плоскости двойной связи. Из транс-алкена образуется (2R,3S)-2,3-дибромбутан — мезо-форма, оптически неактивная и неразделимая. Из цис-алкена образуется пара (2R,3R)/(2S,3S) в равных количествах, то есть рацемат.
boltПодсчёт обращений конфигурации
Каждая стадия \(S_N2\) на стереоцентре — одно обращение; стадия, не затрагивающая стереоцентр, — ни одного. Чётное число обращений возвращает исходную геометрию, нечётное — обращает её. Обозначение R или S может измениться и без обращения конфигурации, если изменилось старшинство заместителей; это проверяют отдельно.
auto_awesomeХиральный катализатор в промышленности
Уильям Ноулз в 1970-х годах применил родиевый катализатор с хиральными лигандами для синтеза L-ДОФА — лекарства от болезни Паркинсона. За асимметрическое каталитическое гидрирование он вместе с Рёдзи Нойори получил Нобелевскую премию 2001 года.
push_pinГлавное
Механизм реакции определяет её стереохимический результат: син- или анти-присоединение, обращение конфигурации или рацемизация, анти-отщепление. Из ахиральных реагентов без участия хирального агента всегда образуется рацемат, а разделить его можно только с помощью другой хиральной молекулы.
Закрепите теорию: 9 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.