Защитные группы для аминов
Карбаматы Boc и Cbz
linkОпора
- Урок 307. Анилин: электрофильное замещение и защита аминогруппы — управлять ориентацией через ацетилирование
- Урок 207. Защитные группы для спиртов — защищать и снимать защиту группы OH
Аминогруппу, как и гидроксильную (урок 207), часто приходится временно защищать. Лучшая защита — карбамат, то есть амид угольной кислоты (урок 272): его снимают мягко, потому что при этом уходит \(\ce{CO2}\). Группы Boc и Cbz различаются условиями снятия.
Как защитить аминогруппу и снять защиту
- Группу Boc вводят действием \(\ce{Boc2O}\) с триэтиламином или NaOH: получается \(\ce{RNHCOOC(CH3)3}\).
- Снятие Boc: трифторуксусная кислота или HCl в диоксане даёт трет-бутил-катион (он превращается в изобутилен) и карбаминовую кислоту, а она распадается на \(\ce{RNH3+}\) и \(\ce{CO2}\). К основаниям и гидрированию группа Boc устойчива.
- Группу Cbz (Z) вводят действием бензилхлорформиата \(\ce{PhCH2OCOCl}\) в присутствии основания: получается \(\ce{RNHCOOCH2Ph}\).
- Снятие Cbz: водород на палладии в нейтральной среде даёт толуол, \(\ce{CO2}\) и \(\ce{RNH2}\); можно снять её и HBr в уксусной кислоте. К основаниям и мягким кислотам группа Cbz устойчива.
- Карбамат не основен и почти не нуклеофилен: пара азота сопряжена с группой C=O.
Примеры
1. Boc-глицин. Глицин с \(\ce{Boc2O}\) в присутствии NaOH даёт Boc-глицин.
2. Cbz-защита. Пиперидин с бензилхлорформиатом в присутствии основания даёт бензилпиперидин-1-карбоксилат (Cbz-пиперидин).
errorКарбамат — не обычный амид
В группах Boc и Cbz атом азота связан с группой C=O угольной кислоты: при снятии защиты уходит \(\ce{CO2}\), и амин освобождается без жёсткого гидролиза.
edit_noteПопробуйте сами
Что образуется при снятии Boc с Boc-пиперидина сильной кислотой?
expand_moreПоказать решение
Трифторацетат пиперидиния, \(\ce{CO2}\) и изобутилен.
Fmoc и ортогональность
Если в молекуле несколько аминогрупп, каждой дают защиту из первой части урока, которую снимают своим реагентом. Третья важная группа — Fmoc — снимается основанием. Такой набор «ортогональных» защит позволяет освобождать аминогруппы по одной, и на нём построен твердофазный синтез пептидов.
Как выбрать защиту
- Группу Fmoc (9-флуоренилметоксикарбонил) вводят действием Fmoc-Cl или Fmoc-OSu: получается \(\ce{RNH-Fmoc}\).
- Снятие Fmoc: пиперидин (20 % в ДМФА) вызывает E1cB-отщепление — атом водорода флуоренила кислый, потому что его анион ароматичен, как циклопентадиенил; образуются дибензофульвен, \(\ce{CO2}\) и амин. К кислоте группа Fmoc устойчива.
- Ортогональность: Boc снимают кислотой, Cbz — водородом на палладии, Fmoc — основанием, и каждую можно снять, не трогая другие.
- Амидные защиты: ацетил и бензоил снимают жёстким гидролизом, тозильную группу (TsCl даёт сульфонамид) — натрием в аммиаке или HBr с фенолом, фталимид — гидразином.
- В твердофазном синтезе пептидов растущую цепь защищают группой Fmoc (её снимают пиперидином на каждом шаге), а боковые группы — трет-бутильными группами и Boc (их снимают трифторуксусной кислотой в конце).
Примеры
1. Две защиты на одной молекуле. У производного лизина Cbz-Lys(Boc)-OMe водород (\(\ce{H2}\), Pd) снимает группу Cbz с α-аминогруппы, а группа Boc на боковой цепи остаётся; затем трифторуксусная кислота снимает и её.
2. Тозильная защита. Анилин с тозилхлоридом в пиридине даёт 4-метил-N-фенилбензолсульфонамид.
errorСначала снимают ту группу, которая не затрагивает остальные
Группу Fmoc (основание) можно снять, не задев Boc (кислота), а трифторуксусная кислота снимет Boc и не тронет Fmoc. Порядок снятия планируют заранее.
edit_noteПопробуйте сами
Можно ли снять группу Boc, не затронув Fmoc?
expand_moreПоказать решение
Да: трифторуксусная кислота снимает Boc, а группа Fmoc к кислоте устойчива.
push_pinГлавное
Защитная группа временно превращает амин в карбамат или амид: азот перестаёт быть основанием и нуклеофилом. Boc вводят ди-трет-бутилдикарбонатом (\(\ce{Boc2O}\)), снимают кислотой (TFA, HCl) — уходят \(\ce{CO2}\) и изобутилен; Cbz (бензилхлорформиат) снимают гидрогенолизом (\(\ce{H2}\)/Pd: толуол + \(\ce{CO2}\)) или HBr в уксусной кислоте; Fmoc снимают основанием (пиперидин, E1cB) — дибензофульвен + \(\ce{CO2}\). Ацетил и бензоил снимают жёстким гидролизом, тозил — Na в \(\ce{NH3}\), фталимид — гидразином. Ортогональные группы снимаются в разных условиях — так в пептидном синтезе защищают разные аминогруппы.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.