Защитные группы для аминов
Карбаматы Boc и Cbz
Карбамат — амид угольной кислоты: снимается мягко, потому что уходит \(\ce{CO2}\).
Как защитить и снять
- Boc: \(\ce{Boc2O}\), \(\ce{Et3N}\) или NaOH → \(\ce{RNHCOOC(CH3)3}\).
- Снятие Boc: TFA или HCl в диоксане → трет-бутил-катион (→ изобутилен) + карбаминовая кислота → \(\ce{RNH3+}\) + \(\ce{CO2}\). К основаниям и гидрированию Boc устойчив.
- Cbz (Z): бензилхлорформиат \(\ce{PhCH2OCOCl}\), основание → \(\ce{RNHCOOCH2Ph}\).
- Снятие Cbz: \(\ce{H2}\), Pd/C → толуол + \(\ce{CO2}\) + \(\ce{RNH2}\) (нейтрально) или HBr в уксусной кислоте. К основаниям и мягким кислотам Cbz устойчив.
- Карбамат не основен и почти не нуклеофилен: пара азота сопряжена с C=O.
Примеры
1. Глицин + \(\ce{Boc2O}\), NaOH → Boc-глицин.
2. Cbz-аланин + \(\ce{H2}\), Pd/C → аланин + толуол + \(\ce{CO2}\).
errorКарбамат — не обычный амид
В Boc и Cbz азот связан с C=O угольной кислоты: при снятии уходит \(\ce{CO2}\), и амин освобождается без жёсткого гидролиза.
edit_noteПопробуйте сами
Что образуется при снятии Boc с Boc-пиперидина трифторуксусной кислотой?
expand_moreПоказать решение
Трифторацетат пиперидиния, \(\ce{CO2}\) и изобутилен.
Fmoc и ортогональность
Если в молекуле несколько аминогрупп, каждой дают защиту, снимаемую «своим ключом».
Как выбрать защиту
- Fmoc (9-флуоренилметоксикарбонил): Fmoc-Cl или Fmoc-OSu → \(\ce{RNH-Fmoc}\).
- Снятие Fmoc: пиперидин (20 % в ДМФА) — E1cB: H флуоренила кислый (его анион ароматичен, как циклопентадиенил) → дибензофульвен + \(\ce{CO2}\) + амин. К кислоте Fmoc устойчив.
- Ортогональность: Boc (кислота), Cbz (\(\ce{H2}\)/Pd), Fmoc (основание) — каждую можно снять, не трогая другие.
- Амидные защиты: ацетил, бензоил (снимают гидролизом, жёстко); тозил (\(\ce{TsCl}\) → сульфонамид; снятие — Na в \(\ce{NH3}\) или HBr с фенолом); фталимид — гидразином.
- В твердофазном пептидном синтезе растущую цепь защищают Fmoc (снимают пиперидином на каждом шаге), боковые группы — трет-бутилом и Boc (снимают TFA в конце) — глава 29.
Примеры
1. Fmoc-Lys(Boc)-OH: пиперидин снимает Fmoc с α-аминогруппы, Boc на боковой цепи остаётся; затем TFA снимает Boc.
2. Анилин + \(\ce{TsCl}\) (пиридин) → 4-метил-N-фенилбензолсульфонамид.
errorСначала — та группа, которая не трогает остальные
Fmoc (основание) можно снять, не задев Boc (кислота); TFA снимет Boc и не тронет Fmoc. Порядок снятия планируют заранее.
edit_noteПопробуйте сами
Можно ли снять Cbz, не затронув Boc?
expand_moreПоказать решение
Да: гидрогенолиз (\(\ce{H2}\), Pd) идёт в нейтральной среде, Boc к нему устойчив.
push_pinГлавное
Защитная группа временно превращает амин в карбамат или амид: азот перестаёт быть основанием и нуклеофилом. Boc вводят ди-трет-бутилдикарбонатом (\(\ce{Boc2O}\)), снимают кислотой (TFA, HCl) — уходят \(\ce{CO2}\) и изобутилен; Cbz (бензилхлорформиат) снимают гидрогенолизом (\(\ce{H2}\)/Pd: толуол + \(\ce{CO2}\)) или HBr в уксусной кислоте; Fmoc снимают основанием (пиперидин, E1cB) — дибензофульвен + \(\ce{CO2}\). Ацетил и бензоил снимают жёстким гидролизом, тозил — Na в \(\ce{NH3}\), фталимид — гидразином. Ортогональные группы снимаются в разных условиях — так в пептидном синтезе защищают разные аминогруппы.
Закрепите теорию: 8 заданий с проверкой и подсказками, урок зачитывается от 70 %.