Близнецовый и популяционно-статистический методы генетики человека

Почему один человек высокий, а другой низкий, один болеет диабетом, а другой нет? Что здесь от генов, а что от условий жизни? Ответить на этот вопрос помогают два метода генетики человека. Близнецовый метод сравнивает однояйцевых и разнояйцевых близнецов, а популяционно-статистический изучает частоты аллелей и признаков в больших группах людей.

Это третья статья серии «Генетика человека». Здесь разобрано, как появляются близнецы и как определить их зиготность; что такое конкордантность и наследуемость и как их считать; что показали исследования близнецов, разлучённых при рождении; закон Харди — Вайнберга в медицинской генетике; почему в разных странах частота наследственных болезней различается и как связаны серповидноклеточная анемия и малярия. В конце — задания ЕГЭ и олимпиад с решениями.

• 1. «Природа или воспитание»: зачем нужны эти методы
• 2. Как появились эти методы
• 3. Откуда берутся близнецы
• 4. Регистры близнецов и этика исследований
• 5. Близнецовый метод: суть
• 6. Наследуемость: что она означает и чего не означает
• 7. Близнецы, разлучённые при рождении
• 8. Почему однояйцевые близнецы всё же различаются
• 9. Что близнецы рассказали о болезнях
• 10. Возможности и ограничения близнецового метода
• 11. Популяционно-статистический метод: суть
• 12. Закон Харди — Вайнберга в генетике человека
• 13. География наследственных болезней
• 14. Наследственные болезни в популяциях России
• 15. Близкородственные браки в популяциях
• 16. Популяционный подход сегодня: биобанки и полногеномный поиск
• 17. Популяционная генетика и история человечества
• 18. Как проводят близнецовое исследование: пример
• 19. Методы генетики человека: сравнение
• 20. Итог: что важно знать
• 21. Частые ошибки
• 22. Интересные факты
• 23. Частые вопросы
• 24. ЕГЭ
• 25. Для олимпиад
• 26. Задания с разбором
• Литература

1. «Природа или воспитание»: зачем нужны эти методы

Почти любой признак человека — результат взаимодействия генотипа и среды. Даже рост, который явно передаётся в семьях, зависит от питания: средний рост в европейских странах за XX в. увеличился более чем на 10 см, хотя гены за это время почти не изменились. С другой стороны, при одинаковом питании дети разных родителей растут по-разному. Задача генетики — оценить, какая доля различий между людьми объясняется различиями в генах, а какая — различиями в среде.

Генеалогический метод для этого плохо подходит: родственники похожи и по генам, и по условиям жизни. Члены семьи едят одну пищу, говорят на одном языке, получают похожее образование. Сходство детей с родителями может объясняться и тем и другим. Чтобы разделить эти влияния, нужны «природные эксперименты», где генетическое сходство и сходство среды различаются. Лучший такой эксперимент — близнецы.

Другой подход — изучать не отдельные семьи, а целые популяции: насколько часто встречается признак или аллель, как его частота меняется от страны к стране, от поколения к поколению, в зависимости от условий жизни. Это задача популяционно-статистического метода.

2. Как появились эти методы

Идею использовать близнецов для изучения наследственности предложил в 1875 г. Фрэнсис Гальтон — тот же учёный, что собирал родословные выдающихся людей. Он заметил, что одни близнецы похожи «как две капли воды», а другие — не больше, чем обычные братья и сёстры, и предположил, что сравнение этих двух групп позволит отделить влияние «природы» от влияния «воспитания». Само выражение «nature and nurture» («природа и воспитание») ввёл именно Гальтон.

Научный близнецовый метод в современном виде появился в 1920-х гг.: немецкий дерматолог Герман Вернер Сименс в 1924 г. предложил сравнивать однояйцевых и разнояйцевых близнецов одного пола и разработал способы определять их тип по многим признакам. Примерно тогда же исследования близнецов начали проводиться в СССР: в 1930-х гг. в Медико-генетическом институте в Москве под руководством С. Г. Левита изучали сотни пар близнецов. В 1937 г. институт был закрыт, а его руководитель расстрелян в 1938 г. — генетика человека в СССР была разгромлена ещё до сессии ВАСХНИЛ 1948 г.

Основа популяционно-статистического метода — закон, сформулированный в 1908 г. независимо английским математиком Годфри Харди [1] и немецким врачом Вильгельмом Вайнбергом. Харди написал свою короткую заметку в ответ на недоумение биологов: почему доминантный признак не вытесняет постепенно рецессивный? Он показал, что в большой популяции при случайных браках частоты аллелей сами по себе не меняются из поколения в поколение. Вайнберг применил тот же подход к наследованию у человека — и, кстати, первым предложил способ оценивать долю однояйцевых близнецов по соотношению однополых и разнополых пар.

3. Откуда берутся близнецы

Близнецы бывают двух типов, и их происхождение принципиально различается.

Частота разнояйцевых близнецов самая высокая у народа йоруба в Нигерии — около 4 % родов, а самая низкая — в странах Восточной Азии. Она зависит от уровня гормона, стимулирующего созревание фолликулов: при его высоком уровне чаще созревают сразу две яйцеклетки. Поэтому склонность к рождению разнояйцевых близнецов передаётся в семьях по женской линии и растёт с возрастом матери до 35–39 лет. Применение вспомогательных репродуктивных технологий в последние десятилетия заметно увеличило число двоен.

Однояйцевые близнецы возникают в результате «сбоя» в раннем развитии, причины которого до сих пор не вполне понятны. От того, когда разделилась зигота, зависит, как устроены оболочки близнецов:

• разделение в первые 3 дня (до образования бластоцисты) — у каждого близнеца своя плацента и свой плодный пузырь (около трети однояйцевых двоен);
• на 4–8-й день — общая плацента (общий хорион), но разные амниотические пузыри (около двух третей);
• на 8–12-й день — общая плацента и общий амниотический пузырь (около 1 %);
• после 13-го дня разделение бывает неполным, и рождаются сросшиеся близнецы.

Общая плацента означает и общее кровообращение: у однояйцевых близнецов с общим хорионом сосуды плаценты соединены, что иногда приводит к опасному синдрому фето-фетальной трансфузии, когда кровь перетекает от одного близнеца к другому.

Как определить тип близнецов

Если близнецы разного пола — они разнояйцевые. Если одного пола, нужно доказать, однояйцевые ли они. Раньше для этого сравнивали много признаков, почти не зависящих от среды: цвет глаз и волос, форму ушей, узоры на пальцах, группы крови. Если близнецы различались хотя бы по одному надёжному наследственному признаку, их считали разнояйцевыми. Это так называемый метод полисимптомного сходства.

Сегодня зиготность определяют анализом ДНК — по десяткам высокоизменчивых маркеров (коротких тандемных повторов), как при установлении родства. Если по всем маркерам генотипы совпадают, близнецы однояйцевые с вероятностью, близкой к 100 %. Строение плаценты помогает лишь отчасти: одна плацента с общим хорионом говорит об однояйцевости, но две отдельные плаценты бывают и у однояйцевых, и у разнояйцевых близнецов.

Иногда в популяционных исследованиях пользуются простым правилом Вайнберга. У разнояйцевых близнецов однополые и разнополые пары встречаются примерно одинаково часто, а у однояйцевых все пары однополые. Значит, число разнояйцевых пар примерно в два раза больше числа разнополых пар, а остальные однополые пары — однояйцевые. Например, если среди 1000 двоен 330 разнополых, то разнояйцевых около 660, а однояйцевых — около 340.

4. Регистры близнецов и этика исследований

Чтобы близнецовый метод давал надёжные результаты, нужны тысячи пар, собранные без отбора. Если набирать близнецов по объявлениям или в клиниках, в исследование чаще попадут пары, где оба больны, — они заметнее и охотнее откликаются. Это завышает конкордантность. Поэтому основой современных исследований стали национальные регистры близнецов, где учтены все двойни, родившиеся в стране за много десятилетий.

Первым был Датский регистр близнецов, основанный в 1954 г.; затем появились шведский, финский, норвежский, нидерландский, австралийский регистры. В Скандинавии у каждого жителя есть личный номер, по которому можно связать регистр близнецов с регистрами рождений, болезней и причин смерти. Это позволяет проследить здоровье сотен тысяч близнецов на протяжении всей жизни и сравнивать однояйцевых и разнояйцевых по десяткам болезней. Например, по шведскому регистру показали, что если однояйцевый близнец мужчины умер от ишемической болезни сердца до 55 лет, риск такой смерти у второго близнеца возрастает примерно в 8 раз, а у разнояйцевого — примерно в 4 раза [2].

Близнецовые исследования проводят и в России: в Москве, Санкт-Петербурге, Новосибирске изучают, например, развитие способностей и успеваемость школьников-близнецов.

Тёмная страница: эксперименты над близнецами

История близнецовых исследований включает и одно из самых страшных преступлений XX в. В нацистском лагере смерти Освенцим врач СС Йозеф Менгеле проводил бесчеловечные «эксперименты» над узниками-близнецами, в основном детьми: им вводили вещества, заражали болезнями, проводили операции без обезболивания, а затем убивали, чтобы сравнить органы на вскрытии. Через его руки прошли сотни пар близнецов; выжили немногие. Научной ценности эти «опыты» не имели.

После войны преступления нацистских врачей стали основой для выработки правил медицинских исследований: Нюрнбергского кодекса (1947) и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964). Главные принципы:

• добровольное информированное согласие: участник знает цель, методы и риски и может в любой момент отказаться;
• польза превышает риск, а благополучие участника важнее интересов науки;
• независимая этическая экспертиза каждого исследования;
• конфиденциальность сведений об участниках, особенно генетических.

Есть и другая, менее известная история: в США в 1960-х гг. несколько пар близнецов, отданных на усыновление, намеренно разлучили и передали в разные семьи, чтобы наблюдать за их развитием; ни приёмные родители, ни сами дети не знали, что у них есть брат или сестра-близнец. Когда это стало известно, история вызвала громкое осуждение. Сегодня такое исследование было бы невозможно: оно нарушает право человека знать о своём происхождении и право давать согласие на участие.

Поэтому современные исследования близнецов — это наблюдения, а не эксперименты. Учёные изучают близнецов, которые сами согласились участвовать, сравнивают их здоровье и образ жизни и никогда не создают специально различия в их условиях.

5. Близнецовый метод: суть

Логика метода проста. Однояйцевые близнецы имеют одинаковые генотипы, разнояйцевые — в среднем половину общих аллелей, как обычные сибсы. Если те и другие растут в одной семье, условия жизни у них сходны примерно одинаково. Тогда:

• если однояйцевые близнецы по признаку похожи гораздо сильнее, чем разнояйцевые, — значит, в различиях по этому признаку велика роль генов;
• если однояйцевые и разнояйцевые похожи примерно одинаково — различия определяются в основном средой;
• если однояйцевые близнецы различаются по признаку, это различие наверняка вызвано средой (или случайными событиями развития), а не генами.

Конкордантность и дискордантность

Для качественных признаков (болезнь есть или нет) рассчитывают конкордантность — долю пар, в которых признак есть у обоих близнецов, среди всех пар, где он есть хотя бы у одного. Если признак есть лишь у одного близнеца из пары, пару называют дискордантной.

Конкордантность выражают в процентах. Пусть среди 100 пар однояйцевых близнецов, в которых хотя бы один болен, оба больны в 60 парах, — конкордантность однояйцевых равна 60 %. Если у разнояйцевых при таком же подсчёте она 15 %, роль наследственности в развитии болезни значительна, но не абсолютна: 40 % однояйцевых пар дискордантны, значит, важны и негенетические факторы.

Числа в таблице — ориентировочные: в разных исследованиях они различаются в зависимости от страны, способа набора близнецов и критериев диагноза. Но принцип сравнения от этого не меняется.

Формула Хольцингера

Чтобы выразить долю влияния наследственности одним числом, в учебниках используют формулу Хольцингера (американский статистик Карл Хольцингер, 1929):

H = (C_МЗ − C_ДЗ) / (100 − C_ДЗ), где C_МЗ и C_ДЗ — конкордантность однояйцевых и разнояйцевых близнецов в процентах.

Долю влияния среды тогда принимают равной E = 1 − H. Например, для шизофрении при C_МЗ = 46 % и C_ДЗ = 14 %: H = (46 − 14) / (100 − 14) = 32 / 86 ≈ 0,37. Для кори при 95 % и 90 %: H = 5 / 10 = 0,5 — и это показывает слабость формулы: корью при контакте заболевают почти все, а формула «насчитала» бы заметную роль генов. Поэтому формулу Хольцингера используют в школьных задачах, а в науке — более строгие модели.

Количественные признаки и формула Фалконера

Для признаков, которые измеряют числом (рост, масса тела, артериальное давление, результаты тестов), вычисляют коэффициент корреляции r между близнецами в паре: r = 1 означает полное сходство, r = 0 — отсутствие связи. Шотландский генетик Дуглас Фалконер предложил оценивать наследуемость по разнице корреляций:

h² = 2 (r_МЗ − r_ДЗ).

Множитель 2 появляется потому, что однояйцевые близнецы имеют общих генов вдвое больше, чем разнояйцевые. Например, для роста взрослых r_МЗ ≈ 0,90 и r_ДЗ ≈ 0,50, откуда h² ≈ 0,8. Это значит, что около 80 % различий в росте между людьми в изученных популяциях связано с различиями в генотипах.

6. Наследуемость: что она означает и чего не означает

Наследуемость — одно из самых неправильно понимаемых понятий генетики [3]. Разберём его подробно.

• Наследуемость относится к популяции, а не к человеку. Наследуемость роста 0,8 не значит, что 80 % роста конкретного человека «от генов», а 20 % — «от питания». Она означает, что 80 % различий в росте между людьми этой популяции связаны с различиями в генах.
• Наследуемость зависит от среды. Если все люди живут в одинаковых условиях, различия между ними определяются почти только генами, и наследуемость высока. Если условия сильно различаются (одни голодают, другие нет), доля средовых различий растёт, и наследуемость снижается. Поэтому наследуемость одного и того же признака в разных странах и в разные эпохи может быть разной.
• Высокая наследуемость не означает неизменность. Рост имеет высокую наследуемость, но средний рост за век вырос на 10 см благодаря улучшению питания. Фенилкетонурия — полностью наследственная болезнь, но диета предотвращает её тяжёлые последствия.
• Наследуемость признака, одинакового у всех, равна нулю. Число пальцев на руке определено генами развития, но у здоровых людей оно одинаково, и различия (вызванные в основном травмами) почти не связаны с генами. Наследуемость числа пальцев низкая, хотя «программа» пальцев целиком генетическая.
• Наследуемость внутри групп ничего не говорит о различиях между группами. Различия средних значений между популяциями могут быть полностью вызваны средой, даже если внутри каждой популяции наследуемость высока.

Что показали полвека исследований близнецов

В 2015 г. вышел анализ результатов почти всех исследований близнецов за 50 лет — более 2700 работ, охвативших около 14,5 миллиона пар близнецов и 17 804 признака [4]. Средняя наследуемость по всем изученным признакам оказалась около 49 %: половина различий между людьми в среднем связана с генами, половина — со средой. Ни один признак не оказался ни полностью наследственным, ни полностью средовым. Для большинства признаков сходство близнецов хорошо объяснялось простой моделью, в которой гены действуют аддитивно, то есть их вклады складываются.

Интересная особенность: наследуемость результатов тестов интеллекта растёт с возрастом — у маленьких детей она около 0,2–0,4, у взрослых — выше. Объясняют это тем, что с возрастом люди всё больше сами выбирают себе среду — книги, занятия, друзей — в соответствии со своими склонностями, и генетические различия «усиливаются» средой.

А для рака исследование 200 тысяч близнецов из Скандинавских стран показало: если у одного однояйцевого близнеца рак, вероятность рака у второго выше, чем у разнояйцевого, но в целом наследуемость рака около 0,33 [5]. Это значит, что для большинства людей главные факторы — внешние воздействия, образ жизни и случайные мутации в делящихся клетках.

7. Близнецы, разлучённые при рождении

Слабое место классического близнецового метода — предположение, что однояйцевые и разнояйцевые близнецы живут в одинаково сходных условиях. Критики возражали: однояйцевых близнецов чаще одинаково одевают, им чаще дают одинаковые занятия, их путают учителя. Возможно, их большее сходство отчасти вызвано этим?

Ответ дают редкие случаи, когда однояйцевые близнецы с раннего детства росли в разных семьях — например, после усыновления разными родителями. Их сходство нельзя объяснить общей средой после рождения. Самое известное исследование такого рода — Миннесотское исследование близнецов, выросших раздельно, которое с 1979 г. проводил американский психолог Томас Бушар. В 1990 г. он с коллегами описал более ста пар близнецов, разлучённых в детстве и встретившихся уже взрослыми [6]. Оказалось, что по росту, отпечаткам пальцев, частоте сердечных сокращений, а также по результатам тестов интеллекта и многим чертам личности близнецы, выросшие раздельно, похожи почти так же, как выросшие вместе. Около 70 % различий в результатах тестов интеллекта в этой выборке объяснялись генетическими различиями.

Журналисты любили истории о поразительных совпадениях: разлучённые братья выбрали одинаковые профессии, назвали детей одинаковыми именами, курили одну марку сигарет. Учёные относятся к таким историям осторожно: среди сотен пар случайные совпадения неизбежны, а запоминаются именно они. Научный вывод основан на статистике, а не на отдельных случаях.

У исследований разлучённых близнецов есть свои ограничения. Таких пар мало. Их часто разлучали не сразу после рождения, и до этого они месяцы жили вместе. Приёмные семьи нередко были похожи по социальному положению, а сами близнецы провели вместе девять месяцев в утробе матери. Поэтому их результаты сопоставляют с другими данными — исследованиями усыновлённых детей (сходство с биологическими и приёмными родителями) и сравнением генотипов неродственных людей.

8. Почему однояйцевые близнецы всё же различаются

Однояйцевые близнецы — не полные копии. Различия между ними — ценный источник знаний о том, как среда и случай влияют на развитие.

• Эпигенетические различия. Испанские исследователи в 2005 г. сравнили метилирование ДНК и модификации гистонов у однояйцевых близнецов разного возраста [7]. У маленьких близнецов эпигенетические «пометки» почти не различались, а у пожилых — заметно, особенно если близнецы долго жили врозь и вели разный образ жизни. Эпигенетический рисунок постепенно «расходится» с возрастом.
• Новые мутации. После разделения зародыша в клетках каждого близнеца возникают собственные мутации. По оценкам, однояйцевые близнецы различаются в среднем несколькими мутациями, возникшими на самых ранних стадиях развития, а в отдельных клетках — гораздо больше.
• Инактивация X-хромосомы у женщин. У однояйцевых близнецов-девочек в разных тканях могут быть инактивированы разные X-хромосомы. Если одна из них несёт мутацию, например гена дальтонизма или миодистрофии Дюшенна, одна сестра может оказаться здоровой, а другая — с проявлениями болезни.
• Условия внутриутробного развития. Близнецы с общей плацентой получают кровь неравномерно; масса при рождении у них может различаться на сотни граммов.
• Случайность развития. Даже узоры на пальцах у однояйцевых близнецов похожи, но не одинаковы: они зависят от мелких различий положения в матке и давления на подушечки пальцев плода.

Яркий пример изучения различий — исследование NASA: в 2015–2016 гг. астронавт Скотт Келли провёл почти год на Международной космической станции, а его однояйцевый брат-близнец Марк оставался на Земле [8]. Сравнение показало у Скотта изменения активности генов, эпигенетические сдвиги и неожиданное удлинение теломер в клетках крови во время полёта. После возвращения большинство изменений исчезло. Одна пара — это не статистика, но исследование показало, как близнецы помогают изучать влияние условий среды на организм.

Дискордантные пары — ключ к поиску причин

Особенно ценны однояйцевые пары, дискордантные по болезни: если один близнец болен, а другой нет, различия в их образе жизни, перенесённых инфекциях, эпигенетических пометках или соматических мутациях указывают на средовые причины болезни. Так изучают, например, рассеянный склероз, диабет 1-го типа, аутизм и шизофрению.

9. Что близнецы рассказали о болезнях

Самый важный вклад близнецового метода в медицину — понимание того, что многие частые болезни не являются ни «чисто наследственными», ни «чисто приобретёнными». Наследуется не болезнь, а предрасположенность — повышенный риск, который реализуется при определённых условиях.

Из этих данных следуют практические выводы. Если болезнь в значительной мере зависит от среды, её можно предупреждать: при диабете 2-го типа — правильным питанием и физической активностью, при ишемической болезни сердца — отказом от курения и контролем давления и холестерина. Человек с семейной предрасположенностью получает больше пользы от профилактики.

Поведение и привычки

Близнецовые исследования показали, что генетические различия влияют даже на поведение, связанное со здоровьем: на склонность к курению, количество потребляемого алкоголя, физическую активность. Это не значит, что существует «ген курения»: гены влияют на то, как человек реагирует на никотин или алкоголь, насколько ему приятны или неприятны их эффекты. А начнёт ли человек курить, зависит от окружения, моды, цен, запретов. Близнецы, выросшие вместе, часто похожи по тому, когда они начали курить (общая среда — друзья, семья), а по тому, станут ли они курить много, — больше по генам.

Долголетие

Насколько наследуется продолжительность жизни? Исследования скандинавских близнецов дают наследуемость около 0,2–0,3, а более поздние работы на больших родословных — ещё меньше. Значит, продолжительность жизни зависит главным образом от образа жизни, условий среды и случайности. Роль генов заметнее у людей, доживших до очень преклонного возраста — 100 лет и больше: их родственники тоже чаще живут долго.

10. Возможности и ограничения близнецового метода

Что позволяет метод

• Оценить относительную роль наследственности и среды в развитии признака или болезни.
• Выявить болезни с наследственной предрасположенностью и оценить её силу.
• Изучить влияние конкретных факторов среды — образа жизни, питания, лекарств — на дискордантных однояйцевых близнецах.
• Изучить эффективность профилактики и лечения: один близнец служит «контролем» для другого.

Ограничения

• Предположение о равенстве среды. Метод исходит из того, что однояйцевые и разнояйцевые близнецы одинаково сходны по условиям жизни. На деле однояйцевые проводят вместе больше времени. Проверки показывают, что это лишь немного завышает оценки наследуемости, но учитывать это нужно.
• Общая внутриутробная среда. Близнецы делят одну матку, и её условия у них сходнее, чем у обычных сибсов.
• Близнецы немного отличаются от одиночно рождённых: чаще рождаются раньше срока и с меньшей массой. Выводы, полученные на близнецах, переносят на всех людей с осторожностью.
• Нужны большие выборки — особенно для редких болезней. Поэтому крупные исследования ведут по национальным регистрам близнецов (в Швеции, Дании, Финляндии, Нидерландах, Австралии).
• Метод не указывает, какие именно гены влияют на признак, — для этого нужны молекулярные методы.
• Оценка относится к конкретной популяции и времени, как и любая оценка наследуемости.

11. Популяционно-статистический метод: суть

Если генеалогический метод изучает одну семью, а близнецовый — пары близнецов, то популяционно-статистический изучает тысячи и миллионы людей. Он позволяет:

• определить частоту наследственных болезней и признаков в популяции, в разных странах и этнических группах;
• рассчитать частоты аллелей и генотипов, в том числе частоту гетерозиготных носителей рецессивных болезней, которых нельзя распознать по фенотипу;
• изучить генетическую структуру популяции: влияние браков между родственниками, изоляции, миграций;
• выявить действие естественного отбора на аллели человека;
• оценить влияние среды на частоту мутаций и болезней (например, после аварий на атомных станциях);
• планировать медико-генетическую помощь: сколько нужно тестов для скрининга новорождённых, сколько больных будет нуждаться в лечении.

Основной инструмент метода — закон Харди — Вайнберга, описывающий связь между частотами аллелей и генотипов в популяции. Подробно закон, его вывод и задачи на него разобраны в статье «Популяция и закон Харди — Вайнберга»; ниже — то, что особенно важно для генетики человека.

12. Закон Харди — Вайнберга в генетике человека

Пусть ген имеет два аллеля, A и a, с частотами p и q (p + q = 1). Если в популяции браки случайны по этому гену, нет отбора, мутаций, миграций и популяция велика, то частоты генотипов в каждом поколении:

AA = p², Aa = 2pq, aa = q², причём p² + 2pq + q² = 1.

Для медицинской генетики главное следствие такое: по частоте больных рецессивной болезнью можно рассчитать частоту носителей, которых иначе не обнаружить без анализа ДНК.

Пример: фенилкетонурия

Пусть фенилкетонурией болеет один новорождённый из 10 000. Тогда q² = 1/10 000, q = 1/100 = 0,01, p = 0,99. Частота носителей 2pq = 2 × 0,99 × 0,01 ≈ 0,02, то есть примерно один человек из пятидесяти — носитель. Обратите внимание: носителей в 200 раз больше, чем больных. Подавляющее большинство рецессивных аллелей в популяции «спрятано» в гетерозиготах.

Отсюда важный практический вывод: отбор против больных рецессивной болезнью (если они не оставляют потомства) почти не меняет частоту аллеля, ведь почти все аллели — у здоровых носителей. Поэтому бессмысленны и жестоки попытки «очистить генофонд», предпринимавшиеся евгениками в начале XX в.: даже полный запрет больным иметь детей снизил бы частоту редкого аллеля лишь за десятки поколений.

Пример: признак, сцепленный с X

Для X-сцепленного гена частота признака у мужчин равна частоте аллеля q (у мужчин одна X), а у женщин — q². Если дальтонизмом страдает 8 % мужчин, q = 0,08, и среди женщин дальтоников 0,08² ≈ 0,0064, то есть около 0,6 %, а носительниц — 2pq = 2 × 0,92 × 0,08 ≈ 0,15, то есть почти каждая седьмая. Для гемофилии A (около 1 больного на 5000 мальчиков) q ≈ 0,0002, и больные женщины практически не встречаются.

Когда закон «нарушается»

Отклонения от расчётных частот — тоже ценная информация. Они указывают на действие факторов, меняющих генетическую структуру популяции:

• Близкородственные браки увеличивают долю гомозигот (и больных рецессивными болезнями) по сравнению с p² и q².
• Отбор — например, гибель или бесплодие больных, преимущество гетерозигот.
• Миграции — смешение популяций с разными частотами аллелей.
• Дрейф генов — случайные изменения частот в малых популяциях.
• Ассортативные браки — когда люди выбирают супругов, похожих на себя по признаку (например, по росту или по глухоте: глухие люди часто вступают в браки друг с другом).

Порядок решения задач

1. Определите, какая частота дана: доля рецессивных гомозигот (больных) — это q²; доля людей с доминантным признаком — это p² + 2pq = 1 − q².
2. Найдите q как корень из q², затем p = 1 − q.
3. Вычислите нужные частоты генотипов: p², 2pq, q².
4. Для численности умножьте частоту на число людей.

Например: в городе 400 000 жителей, 16 % из них резус-отрицательны (dd). Тогда q² = 0,16, q = 0,4, p = 0,6; гомозигот DD — 0,36 (144 000 человек), гетерозигот Dd — 0,48 (192 000), резус-отрицательных — 0,16 (64 000).

13. География наследственных болезней

Один из самых наглядных результатов популяционно-статистического метода — открытие того, что частоты наследственных болезней в разных частях мира различаются в десятки и сотни раз.

Серповидноклеточная анемия и малярия

Классический пример — серповидноклеточная анемия. У гомозигот по аллелю HbS эритроциты при недостатке кислорода принимают форму серпа, закупоривают мелкие сосуды и разрушаются; без лечения такие дети часто погибали в раннем возрасте. Казалось бы, отбор должен был давно устранить этот аллель. Но в некоторых районах Африки носителями являются до 20–30 % людей.

Объяснение нашёл в 1954 г. британский врач Энтони Аллисон, изучавший детей в Восточной Африке [10]. Он заметил, что карта распространения аллеля HbS совпадает с картой тропической малярии, и показал, что у гетерозигот (HbA/HbS) паразитов в крови меньше, а тяжёлая малярия встречается реже. Гетерозиготы получают преимущество: они почти не страдают от анемии и лучше защищены от малярии. В результате в малярийных районах сохраняется равновесие, при котором аллель HbS часто встречается, несмотря на гибель гомозигот. Это явление называют сбалансированным полиморфизмом.

У потомков африканцев, живущих в Северной Америке, где малярии нет, частота аллеля HbS ниже, чем в Западной Африке, — частично из-за смешения с другими популяциями, частично из-за того, что преимущество гетерозигот исчезло.

Переносимость молока

Другой пример отбора — способность взрослых переваривать молочный сахар лактозу. У большинства млекопитающих и у большинства людей мира фермент лактаза после детства перестаёт работать. Но у народов Северной Европы, а также у некоторых пастушеских народов Африки и Ближнего Востока большинство взрослых сохраняет лактазу. Это обеспечивают варианты регуляторного участка рядом с геном лактазы, и у разных народов они разные — пример параллельной эволюции. Анализ ДНК показал, что эти варианты распространились очень быстро, за последние несколько тысяч лет, вслед за распространением молочного скотоводства [11]. Это один из самых сильных известных примеров недавнего естественного отбора у человека.

Эффект основателя и изоляты

Если популяция возникла от небольшой группы переселенцев, частоты аллелей в ней определяются случайным набором генов основателей. Редкий аллель, случайно оказавшийся у одного из них, может стать в новой популяции частым. Так, у потомков голландских поселенцев в Южной Африке часта порфирия — её аллель восходит к одной супружеской паре конца XVII в. У амишей в Пенсильвании часта форма карликовости с многопалостью (синдром Эллиса — ван Кревельда), восходящая к одному из немногих основателей общины.

Знание частот в конкретной популяции важно для практики: в Израиле широко проводят скрининг носителей болезни Тея — Сакса, на Кипре и в Сардинии — носителей β-талассемии, в странах Африки — носителей HbS. Такие программы резко снизили рождение больных детей там, где их удалось провести.

14. Наследственные болезни в популяциях России

Россия — страна с большим разнообразием народов, многие из которых долго жили изолированно. Поэтому в разных регионах частоты наследственных болезней сильно различаются, и популяционно-статистические исследования здесь особенно важны.

• Якутия. Народ саха сформировался из относительно небольшой группы предков, и среди якутов необычно часты несколько наследственных болезней: спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (поздняя доминантная болезнь с нарушением координации движений, вызванная увеличением числа повторов CAG), окулофарингеальная миодистрофия (слабость мышц век и глотки), миотоническая дистрофия, редкий рецессивный синдром низкорослости (3-M синдром). Это классический пример эффекта основателя.
• Чувашия. Здесь част врождённый эритроцитоз (полицитемия) — повышенное количество эритроцитов. Причина — мутация R200W в гене VHL, нарушающая работу системы, с помощью которой клетки «чувствуют» недостаток кислорода [12]. Клетки ведут себя так, будто кислорода не хватает, и почки производят избыток гормона эритропоэтина. Болезнь назвали чувашской полицитемией.
• Горные районы Дагестана с давней традицией браков внутри села — изоляты с повышенной частотой ряда рецессивных болезней.
• Фенилкетонурия и муковисцидоз встречаются во всех регионах; их частота у новорождённых в России — порядка 1 на 7000 и 1 на 10 000 соответственно, что учитывается при планировании скрининга новорождённых.

Знание местных частот помогает врачам: в регионах, где болезнь часта, её проверяют первой, а для частой мутации разрабатывают простой и дешёвый тест. Например, у якутов при подозрении на атаксию сразу проверяют длину повтора в гене ATXN1.

Генетический груз

Популяционные исследования позволили оценить, сколько вредных мутаций несёт каждый человек. Каждый из нас — гетерозиготный носитель в среднем нескольких рецессивных аллелей, которые в гомозиготном состоянии вызвали бы тяжёлую болезнь. Обычно это не проявляется, потому что вероятность того, что супруг несёт мутацию в том же гене, мала. Совокупность вредных аллелей популяции называют генетическим грузом. Он поддерживается мутационным процессом, а снижается отбором. Близкородственные браки «выявляют» генетический груз, повышая долю гомозигот.

Неонатальный скрининг — популяционная генетика на практике

Самое массовое применение популяционно-генетических знаний — скрининг новорождённых. В первые дни жизни у каждого ребёнка берут каплю крови из пятки и проверяют на ряд наследственных болезней, которые можно лечить, если начать вовремя. В России с 2023 г. программа расширена до 36 болезней, включая фенилкетонурию, муковисцидоз, галактоземию, врождённый гипотиреоз, спинальную мышечную атрофию и тяжёлые иммунодефициты. Выбор болезней и способов проверки основан именно на данных о частотах: скрининг оправдан, если болезнь встречается достаточно часто, тяжела и поддаётся лечению.

15. Близкородственные браки в популяциях

Популяционно-статистический метод позволил измерить, как близкородственные браки влияют на здоровье потомства в целых популяциях. В некоторых странах Ближнего Востока, Северной Африки и Южной Азии браки двоюродных братьев и сестёр традиционно составляют 20–50 % всех браков, а в Европе и Северной Америке — менее 1 %. Сравнение показало, что в таких браках доля детей с тяжёлыми наследственными болезнями и пороками развития примерно вдвое выше, чем в неродственных, а детская смертность заметно выше.

Почему инбридинг так сильно повышает частоту рецессивных болезней? Сравним вероятность рождения больного ребёнка в неродственном браке и в браке двоюродных сибсов. В неродственном браке ребёнок болен с вероятностью q². В браке двоюродных сибсов к этому добавляется вероятность того, что ребёнок получил две копии одного и того же аллеля общего предка: приблизительно F × q, где F = 1/16. Для редкой болезни с q = 0,001: q² = 0,000001 (один на миллион), а F × q ≈ 0,00006 — в 60 раз больше. Чем реже аллель, тем сильнее относительное влияние инбридинга: поэтому среди больных очень редкими рецессивными болезнями доля детей от родственных браков особенно велика.

Изоляты

Изолят — небольшая популяция, члены которой в течение многих поколений вступают в браки преимущественно внутри неё. Причины изоляции бывают географическими (острова, горные долины), религиозными, языковыми, социальными. В изоляте все люди со временем становятся отдалёнными родственниками, и даже без браков близких родственников частота гомозигот повышается. Изоляты служат «природными лабораториями»: в них легче найти гены редких болезней, потому что у всех больных одна и та же мутация, полученная от общего предка.

16. Популяционный подход сегодня: биобанки и полногеномный поиск

В XXI в. популяционно-статистический метод соединился с молекулярно-генетическим. Появились биобанки — собрания образцов ДНК и медицинских данных сотен тысяч людей. Крупнейшие из них — британский UK Biobank (полмиллиона участников), исландский, финский, японский, американские биобанки. Их используют для полногеномного поиска ассоциаций: у тысяч людей с болезнью и без неё сравнивают сотни тысяч или миллионы однонуклеотидных вариантов по всему геному и ищут варианты, которые у больных встречаются чаще.

Так найдены тысячи вариантов, связанных с ростом, диабетом 2-го типа, ишемической болезнью сердца, шизофренией, воспалительными болезнями кишечника. Обычно каждый вариант повышает риск лишь немного — на несколько процентов. Сложив влияния многих вариантов, получают полигенную оценку риска. Для некоторых болезней она уже помогает выделить людей с повышенным риском, которым полезно раньше начать обследование.

Полногеномные исследования объяснили и загадку «потерянной наследуемости»: близнецы показывают высокую наследуемость роста (около 0,8), а найденные варианты поначалу объясняли лишь малую её часть. Оказалось, что на рост влияют десятки тысяч вариантов с очень малыми эффектами, и чтобы найти их, нужны выборки в миллионы человек. В 2022 г. исследование более пяти миллионов человек нашло около 12 тысяч вариантов, которые вместе объясняют большую часть наследуемости роста, приходящейся на частые варианты [13].

Осторожность в выводах

• Ассоциация — не причина. Найденный вариант часто лишь лежит рядом с настоящей причиной, и её ещё надо найти.
• Популяционная структура. Если больные и здоровые различаются по происхождению, частоты вариантов будут различаться по причинам, не связанным с болезнью. Поэтому исследователи тщательно учитывают происхождение участников.
• Перенос между популяциями. Большинство исследований проведено на людях европейского происхождения, и полигенные оценки хуже работают у людей другого происхождения.
• Вероятность, а не приговор. Высокая полигенная оценка не означает, что болезнь обязательно разовьётся: среда и образ жизни по-прежнему играют огромную роль.

Подробнее о болезнях, зависящих от многих генов и среды, — в статье серии о болезнях с наследственной предрасположенностью.

17. Популяционная генетика и история человечества

Частоты аллелей в разных популяциях — это не только медицинские данные, но и «летопись» истории человечества. Сравнивая частоты вариантов ДНК у народов мира, генетики восстанавливают пути древних миграций.

• Происхождение из Африки. Генетическое разнообразие людей наибольшее в Африке и уменьшается по мере удаления от неё. Это согласуется с тем, что современные люди возникли в Африке и около 50–70 тысяч лет назад небольшие группы вышли за её пределы: при каждом новом заселении «основатели» уносили лишь часть разнообразия.
• Митохондриальная ДНК и Y-хромосома. Так как они передаются только по одной линии и почти не рекомбинируют, по ним выделяют группы родственных вариантов — гаплогруппы. Их распространение по континентам отражает миграции женских и мужских линий.
• Древняя ДНК. Чтение геномов из костей людей, живших тысячи и десятки тысяч лет назад, показало, что население Европы, Азии и Америки много раз смешивалось: в геномах современных европейцев есть вклад древних охотников-собирателей, первых земледельцев с Ближнего Востока и скотоводов причерноморских степей. За исследования древних геномов и происхождения человека шведский генетик Сванте Паабо получил Нобелевскую премию 2022 г.
• Различия внутри и между группами. Большая часть генетического разнообразия людей (около 85–90 %) приходится на различия между людьми внутри одной популяции и лишь малая — на различия между популяциями. Поэтому генетически двое людей из одной страны могут различаться сильнее, чем люди с разных континентов.

18. Как проводят близнецовое исследование: пример

Представим, что нужно выяснить, наследуется ли предрасположенность к близорукости.

1. Набор близнецов. По регистру отбирают все пары близнецов определённого возраста, например 2000 пар 18–30 лет, а не только тех, кто откликнулся на объявление.
2. Определение зиготности — по анализу ДНК или по надёжной анкете о сходстве близнецов в детстве (её точность около 95 %).
3. Измерение признака у обоих близнецов одинаковым способом и, по возможности, без знания зиготности пары — чтобы исследователь не был предвзят.
4. Расчёт. Для качественного признака (есть близорукость или нет) считают конкордантность в каждой группе; для количественного (величина рефракции в диоптриях) — корреляции.
5. Сравнение. Если r_МЗ = 0,85, а r_ДЗ = 0,45, то по формуле Фалконера h² ≈ 0,8.
6. Проверка на влияние среды. Учитывают, сколько времени близнецы проводят за чтением и на улице: исследования показали, что пребывание на дневном свету снижает риск близорукости у детей, и это важно для профилактики даже при высокой наследуемости.

Этот пример хорошо показывает главную мысль: высокая наследуемость близорукости в одной среде не противоречит тому, что за последние десятилетия близорукость резко участилась у школьников многих стран, особенно в Восточной Азии. Генофонд за это время почти не изменился, а изменились условия жизни детей — больше учёбы и экранов, меньше времени на улице.

19. Методы генетики человека: сравнение

20. Итог: что важно знать

• Однояйцевые близнецы развиваются из одной зиготы и имеют одинаковый генотип; разнояйцевые — из двух зигот и генетически похожи как обычные сибсы.
• Близнецовый метод сравнивает сходство однояйцевых и разнояйцевых близнецов и позволяет оценить роль наследственности и среды.
• Конкордантность — доля пар, где признак есть у обоих близнецов; дискордантность — у одного.
• Формула Хольцингера: H = (C_МЗ − C_ДЗ) / (100 − C_ДЗ); формула Фалконера для количественных признаков: h² = 2 (r_МЗ − r_ДЗ).
• Наследуемость — доля изменчивости признака в популяции, связанная с генетическими различиями; она зависит от среды и не говорит о том, насколько признак можно изменить.
• Различия однояйцевых близнецов вызваны средой, эпигенетическими изменениями, новыми мутациями и случайностью развития.
• Популяционно-статистический метод изучает частоты признаков, аллелей и генотипов в популяциях; основа — закон Харди — Вайнберга.
• По частоте больных рецессивной болезнью (q²) рассчитывают частоту носителей 2pq; носителей обычно в десятки и сотни раз больше, чем больных.
• Частоты наследственных болезней в популяциях различаются из-за отбора (HbS и малярия), эффекта основателя, изоляции и близкородственных браков.

21. Частые ошибки

• «Разнояйцевые близнецы генетически одинаковы, только разного пола». Разнояйцевые близнецы похожи генетически как обычные братья и сёстры и бывают как разнополыми, так и однополыми.
• «Однояйцевые близнецы могут быть разного пола». Нет, у них один генотип и один набор половых хромосом (редкие исключения связаны с утратой хромосомы у одного близнеца).
• «Если у однояйцевых близнецов признак различается, значит, он не наследственный». Различие показывает, что на признак влияет среда, но не исключает роли генов. При конкордантности однояйцевых 50 % влияние генов может быть очень заметным.
• «Наследуемость 0,8 означает, что признак на 80 % определён генами у каждого человека». Наследуемость — характеристика различий в популяции, а не человека.
• «Высокая наследуемость значит, что признак нельзя изменить». Рост сильно наследуем, но средний рост за век вырос благодаря питанию.
• «Закон Харди — Вайнберга означает, что частоты доминантных аллелей увеличиваются». Наоборот: в идеальной популяции частоты аллелей не меняются; доминантность не даёт аллелю преимущества.
• «Частота носителей — это корень из частоты больных». Корень из частоты больных — частота аллеля q; частота носителей — 2pq.
• «Популяционно-статистический метод изучает близнецов в популяции». Он изучает частоты признаков и аллелей в больших группах людей, а близнецов изучает близнецовый метод.
• «Конкордантность считают среди всех пар близнецов». Её считают только среди пар, где признак есть хотя бы у одного близнеца; пары, где оба здоровы, в расчёт не входят.
• «Сходство разнояйцевых близнецов больше, чем у обычных сибсов, потому что у них больше общих генов». Общих генов столько же, сколько у обычных сибсов; большее сходство, если оно есть, связано с общей средой — одинаковым возрастом и условиями роста.

22. Интересные факты

• Город Кандиньо-Годой в Бразилии и деревня Кодинхи в Индии известны необычно высокой частотой рождения близнецов. Генетики изучают, нет ли там распространённых аллелей, влияющих на созревание яйцеклеток.
• Однояйцевых близнецов невозможно различить по стандартному анализу ДНК, применяемому в криминалистике, но можно — по отпечаткам пальцев. Для различения близнецов по ДНК нужно полное секвенирование генома и поиск немногих мутаций, возникших у каждого из них после разделения зародыша.
• Встречаются «полуоднояйцевые» близнецы: одна яйцеклетка оплодотворяется двумя сперматозоидами, и близнецы получают одинаковый набор генов от матери, но разные — от отца. Описаны лишь единичные случаи.
• Близнецы бывают и от разных отцов: если две яйцеклетки созрели одновременно, а мать имела связь с двумя мужчинами в течение короткого времени, разнояйцевые близнецы могут иметь разных отцов. Это установлено анализом ДНК в ряде судебных дел об установлении отцовства.
• Сросшиеся близнецы встречаются примерно раз на 50–200 тысяч родов. Знаменитые братья Чанг и Энг Банкер из Сиама (XIX в.) прожили 62 года, были женаты на сёстрах и стали отцами 21 ребёнка; от них пошло выражение «сиамские близнецы».
• У броненосцев рождение однояйцевых близнецов — норма: девятипоясный броненосец почти всегда рождает четверых генетически одинаковых детёнышей из одной зиготы.
• Слово «конкордантность» происходит от латинского concordare — «согласовываться, совпадать».
• Годфри Харди гордился «бесполезностью» чистой математики и в автобиографическом эссе «Апология математика» писал, что ничто из сделанного им не имеет практического применения. Закон Харди — Вайнберга, лежащий в основе популяционной генетики и медицинских расчётов, стал самым известным опровержением этих слов.
• Однояйцевые близнецы-женщины могут различаться по цветовому зрению: если обе — носительницы аллеля дальтонизма, у одной из-за случайной инактивации X-хромосомы в сетчатке может быть нарушено различение цветов, а у другой — нет. Подобные пары описаны и для гемофилии, и для миодистрофии Дюшенна.
• Доля двоен среди всех родов в развитых странах с 1980-х гг. выросла почти в полтора раза — в основном за счёт разнояйцевых близнецов, рождающихся после стимуляции овуляции и экстракорпорального оплодотворения, а также из-за роста среднего возраста матерей.

23. Частые вопросы

24. ЕГЭ

Оба метода входят в элемент 3.5 кодификатора [14]: «Методы изучения генетики человека: генеалогический, близнецовый, цитогенетический, популяционно-статистический, молекулярно-генетический». В части 1 чаще всего требуется определить метод по описанию исследования, выбрать верные утверждения о близнецах или о методах, установить соответствие между методом и его возможностями. В части 2 встречаются вопросы о том, почему однояйцевые близнецы различаются, что доказывает конкордантность, как по частоте больных определить частоту носителей.

Как узнать метод по описанию

• «Сравнили частоту болезни у однояйцевых и разнояйцевых близнецов» — близнецовый.
• «Изучили распространение аллеля в разных районах страны», «рассчитали частоту гетерозигот» — популяционно-статистический.
• «Проследили признак в ряду поколений семьи» — генеалогический.
• «Исследовали кариотип», «обнаружили лишнюю хромосому» — цитогенетический.
• «Определили последовательность нуклеотидов гена», «провели ПЦР» — молекулярно-генетический.

Разбор заданий части 1

Задание. Каким методом установлено, что частота носителей аллеля серповидноклеточной анемии выше в районах, где распространена малярия? Ответ: популяционно-статистическим.

Задание. Выберите три верных утверждения об однояйцевых близнецах: 1) развиваются из одной зиготы; 2) могут быть разного пола; 3) имеют одинаковый генотип; 4) генетически похожи как обычные сибсы; 5) различия между ними обусловлены средой; 6) возникают при оплодотворении двух яйцеклеток. Ответ: 135.

Задание. Установите соответствие между исследованием и методом: А) сравнение конкордантности по шизофрении; Б) расчёт частоты носителей муковисцидоза; В) определение типа наследования гемофилии; Г) выявление трисомии 21. 1) генеалогический; 2) близнецовый; 3) цитогенетический; 4) популяционно-статистический. Ответ: А2, Б4, В1, Г3.

Разбор заданий части 2

Задание. Конкордантность по сахарному диабету 1-го типа у однояйцевых близнецов около 40 %, у разнояйцевых — около 7 %. Какой вывод можно сделать? Почему конкордантность однояйцевых не равна 100 %? Ответ. 1) Конкордантность однояйцевых значительно выше — существенную роль играет наследственная предрасположенность. 2) У однояйцевых близнецов одинаковый генотип, но конкордантность меньше 100 % — значит, важны и факторы среды (инфекции, питание и др.). 3) Наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней.

Задание. Частота альбинизма (аутосомно-рецессивный признак) в популяции 1 : 20 000. Определите частоту рецессивного аллеля и долю гетерозиготных носителей. Ответ. 1) q² = 1/20 000 = 0,00005, q ≈ 0,0071. 2) p ≈ 0,9929. 3) 2pq ≈ 2 × 0,9929 × 0,0071 ≈ 0,014, то есть около 1,4 % (примерно один носитель на 70 человек).

25. Для олимпиад

Модель ACE

Современные исследования близнецов раскладывают изменчивость признака на три компонента: A — аддитивные генетические влияния, C — общая среда (одинаковая для близнецов в семье), E — индивидуальная среда и ошибки измерения. Тогда корреляции близнецов: r_МЗ = A + C (у однояйцевых все гены общие), r_ДЗ = A/2 + C (у разнояйцевых — в среднем половина). Отсюда A = 2(r_МЗ − r_ДЗ) (формула Фалконера), C = 2r_ДЗ − r_МЗ, E = 1 − r_МЗ.

Пример: r_МЗ = 0,8, r_ДЗ = 0,5. Тогда A = 0,6, C = 0,2, E = 0,2. Если r_ДЗ меньше половины r_МЗ (например, 0,8 и 0,3), формула даёт отрицательное C — это признак неаддитивных генетических эффектов (доминирования, эпистаза), и модель нужно менять.

Приёмные дети

Для приёмных детей корреляция с приёмными родителями отражает влияние общей среды, а с биологическими (с которыми ребёнок не жил) — генетическое сходство. Так как ребёнок получает от каждого родителя половину генов, при чисто аддитивной модели корреляция с биологическим родителем равна h²/2.

Равновесие при преимуществе гетерозигот

Пусть приспособленность генотипов AA, Aa, aa равна 1 − s, 1, 1 − t. Тогда в равновесии частота аллеля a равна q = s / (s + t). Для серповидноклеточной анемии в малярийных районах: гомозиготы HbS/HbS почти не выживают без лечения (t ≈ 1), гомозиготы HbA/HbA гибнут от малярии чаще гетерозигот (пусть s ≈ 0,15). Тогда q ≈ 0,15 / 1,15 ≈ 0,13, а частота носителей 2pq ≈ 0,23 — близко к тому, что наблюдается в некоторых районах Африки.

Равновесие мутаций и отбора

Для вредного рецессивного аллеля, возникающего с частотой мутаций μ на поколение и полностью устраняемого отбором у гомозигот, равновесная частота q ≈ √μ. При μ = 10⁻⁶ q ≈ 0,001, а частота больных q² ≈ 10⁻⁶. Для доминантного вредного аллеля, полностью устраняемого отбором, частота больных примерно равна 2μ: каждый больной — результат новой мутации. Так оценивают частоту мутаций по частоте доминантных болезней, например ахондроплазии.

Оценка доли однояйцевых двоен

По правилу Вайнберга число разнояйцевых пар ≈ 2 × число разнополых пар. Если в роддоме за год родилось 240 двоен, из них 80 разнополых, то разнояйцевых ≈ 160, однояйцевых ≈ 80, то есть треть.

26. Задания с разбором

Задание 1

Чем однояйцевые близнецы отличаются от разнояйцевых по происхождению и генотипу?

Задание 2

Что такое конкордантность?

Задание 3

Выберите три задачи, которые решает популяционно-статистический метод: 1) определение частоты носителей рецессивных аллелей; 2) определение кариотипа; 3) изучение распространения наследственных болезней в разных регионах; 4) определение типа наследования в семье; 5) оценка действия отбора на аллели; 6) сравнение однояйцевых и разнояйцевых близнецов.

Задание 4

Установите соответствие между фактом и методом его установления: А) у однояйцевых близнецов конкордантность по туберкулёзу выше, чем у разнояйцевых; Б) в Финляндии фенилкетонурия встречается реже, чем в Ирландии; В) у больного 47 хромосом; Г) гемофилия передаётся через женщин-носительниц. 1) близнецовый; 2) популяционно-статистический; 3) цитогенетический; 4) генеалогический.

Задание 5

Конкордантность по признаку у однояйцевых близнецов 90 %, у разнояйцевых — 85 %. Какую роль играет наследственность?

Задание 6

Рассчитайте долю влияния наследственности по формуле Хольцингера, если C_МЗ = 70 %, C_ДЗ = 25 %.

Задание 7

Корреляция по массе тела у однояйцевых близнецов 0,75, у разнояйцевых — 0,40. Оцените наследуемость по формуле Фалконера.

Задание 8

Почему однояйцевые близнецы всегда одного пола?

Задание 9

Назовите три причины различий между однояйцевыми близнецами.

Задание 10

Найдите ошибки. 1) Разнояйцевые близнецы имеют одинаковый генотип. 2) Конкордантность однояйцевых близнецов по группе крови — 100 %. 3) Наследуемость показывает, какая часть признака конкретного человека определяется генами. 4) Частота однояйцевых близнецов мало зависит от страны. 5) Основа популяционно-статистического метода — закон Харди — Вайнберга.

Задание 11

Муковисцидозом болеет один новорождённый из 2500. Найдите частоту аллеля и частоту носителей.

Задание 12

В популяции 9 % людей — резус-отрицательные (dd). Определите долю гетерозигот Dd.

Задание 13

Дальтонизмом страдают 6 % мужчин популяции. Какова доля женщин-дальтоников и женщин-носительниц?

Задание 14

Почему в районах распространения малярии аллель серповидноклеточной анемии встречается часто, хотя гомозиготы тяжело больны?

Задание 15

Почему в изолятах чаще встречаются рецессивные наследственные болезни?

Задание 16

Наследуемость роста около 0,8. Почему средний рост людей за XX в. вырос более чем на 10 см?

Задание 17

Среди 600 двоен 200 разнополых. Оцените число однояйцевых пар.

Задание 18

Однояйцевые близнецы-девочки: одна страдает лёгкой формой миодистрофии Дюшенна, другая здорова. Как это объяснить?

Задание 19 (олимпиадное)

По модели ACE: r_МЗ = 0,7, r_ДЗ = 0,45. Найдите A, C и E.

Задание 20 (олимпиадное)

Приспособленность генотипов HbA/HbA, HbA/HbS и HbS/HbS в малярийном районе равна 0,88; 1; 0,2. Найдите равновесную частоту аллеля HbS.

Литература

1. Hardy G. H. Mendelian proportions in a mixed population // Science. 1908. Vol. 28, № 706. P. 49–50. DOI: 10.1126/science.28.706.49.
2. Marenberg M. E., Risch N., Berkman L. F., Floderus B., de Faire U. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins // New England Journal of Medicine. 1994. Vol. 330, № 15. P. 1041–1046. DOI: 10.1056/NEJM199404143301503.
3. Visscher P. M., Hill W. G., Wray N. R. Heritability in the genomics era — concepts and misconceptions // Nature Reviews Genetics. 2008. Vol. 9, № 4. P. 255–266. DOI: 10.1038/nrg2322.
4. Polderman T. J. C., Benyamin B., de Leeuw C. A. et al. Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies // Nature Genetics. 2015. Vol. 47, № 7. P. 702–709. DOI: 10.1038/ng.3285.
5. Mucci L. A., Hjelmborg J. B., Harris J. R. et al. Familial risk and heritability of cancer among twins in Nordic countries // JAMA. 2016. Vol. 315, № 1. P. 68–76. DOI: 10.1001/jama.2015.17703.
6. Bouchard T. J., Lykken D. T., McGue M., Segal N. L., Tellegen A. Sources of human psychological differences: the Minnesota Study of Twins Reared Apart // Science. 1990. Vol. 250, № 4978. P. 223–228. DOI: 10.1126/science.2218526.
7. Fraga M. F., Ballestar E., Paz M. F. et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins // PNAS. 2005. Vol. 102, № 30. P. 10604–10609. DOI: 10.1073/pnas.0500398102.
8. Garrett-Bakelman F. E., Darshi M., Green S. J. et al. The NASA Twins Study: a multidimensional analysis of a year-long human spaceflight // Science. 2019. Vol. 364, № 6436. eaau8650. DOI: 10.1126/science.aau8650.
9. Gatz M., Reynolds C. A., Fratiglioni L. et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease // Archives of General Psychiatry. 2006. Vol. 63, № 2. P. 168–174. DOI: 10.1001/archpsyc.63.2.168.
10. Allison A. C. Protection afforded by sickle-cell trait against subtertian malarial infection // British Medical Journal. 1954. Vol. 1, № 4857. P. 290–294. DOI: 10.1136/bmj.1.4857.290.
11. Bersaglieri T., Sabeti P. C., Patterson N. et al. Genetic signatures of strong recent positive selection at the lactase gene // American Journal of Human Genetics. 2004. Vol. 74, № 6. P. 1111–1120. DOI: 10.1086/421051.
12. Ang S. O., Chen H., Hirota K. et al. Disruption of oxygen homeostasis underlies congenital Chuvash polycythemia // Nature Genetics. 2002. Vol. 32, № 4. P. 614–621. DOI: 10.1038/ng1019.
13. Yengo L., Vedantam S., Marouli E. et al. A saturated map of common genetic variants associated with human height // Nature. 2022. Vol. 610, № 7933. P. 704–712. DOI: 10.1038/s41586-022-05275-y.
14. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.