Генеалогический метод: анализ родословных

Человека нельзя скрестить по плану экспериментатора, у него мало детей и долгая жизнь. Поэтому главный способ узнать, как наследуется признак у людей, — проследить его в нескольких поколениях одной семьи. Так устроен генеалогический метод: родословная превращается в «природный эксперимент», по которому можно определить тип наследования признака и вероятность его появления у будущих детей.

Эта статья открывает разбор методов генетики человека в серии «Генетика человека». Здесь — условные обозначения родословных, признаки каждого типа наследования, пошаговый алгоритм анализа, расчёт вероятностей, «ловушки» вроде неполной пенетрантности и новых мутаций, знаменитые родословные (гемофилия у потомков королевы Виктории, «габсбургская губа») и разбор заданий линии 28 ЕГЭ.

• 1. Что такое генеалогический метод
• 2. Основные понятия
• 3. Условные обозначения родословных
• 4. Как составляют родословную
• 5. Аутосомно-доминантный тип наследования
• 6. Аутосомно-рецессивный тип наследования
• 7. X-сцепленный рецессивный тип наследования
• 8. X-сцепленный доминантный тип наследования
• 9. Голандрический (Y-сцепленный) тип наследования
• 10. Митохондриальное (цитоплазматическое) наследование
• 11. Типы наследования: сводная таблица
• 12. Алгоритм анализа родословной
• 13. Почему родословные бывают «неправильными»
• 14. Расчёт вероятностей по родословной
• 15. Знаменитые родословные
• 16. Нормальные признаки человека в родословных
• 17. Разбор родословных шаг за шагом
• 18. Значение метода сегодня
• 19. Итог: что важно знать
• 20. Частые ошибки
• 21. Интересные факты
• 22. Частые вопросы
• 23. ЕГЭ
• 24. Для олимпиад
• 25. Задания с разбором
• Литература

1. Что такое генеалогический метод

Слово «генеалогия» по-гречески означает «родословие». Сам метод — один из самых старых в генетике человека. Ещё в XIX в. английский учёный Фрэнсис Гальтон собирал родословные выдающихся людей, пытаясь понять, наследуются ли способности. Его выводы о наследовании одарённости оказались упрощёнными — он недооценил влияние среды и воспитания, — но сам подход оказался плодотворным. После переоткрытия законов Менделя в 1900 г. стало ясно, что родословная позволяет проверить менделевские закономерности на человеке.

Первые же проверки увенчались успехом. В 1902 г. английский врач Арчибальд Гаррод, изучая семьи больных алкаптонурией (при этой болезни моча темнеет на воздухе), заметил, что болезнь чаще встречается у детей от браков двоюродных братьев и сестёр, и предположил, что она наследуется как рецессивный менделевский признак [1]. В 1905 г. американец Уильям Фараби описал семью, в которой в нескольких поколениях встречалась брахидактилия — укорочение пальцев, — и показал, что она наследуется доминантно. Это были первые признаки человека, для которых доказали менделевское наследование.

Генеалогический метод позволяет:

• установить, наследуется ли признак (а не возник случайно или под действием среды);
• определить тип наследования: доминантный или рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом, митохондриальный;
• определить генотипы членов семьи — точно или с некоторой вероятностью;
• рассчитать вероятность рождения ребёнка с признаком (болезнью) — это основа медико-генетического консультирования;
• оценить пенетрантность гена и сцепление генов (при анализе многих семей).

Достоинство метода — простота и доступность: нужны только сведения о родственниках. Недостатки — малое число детей в человеческих семьях, неточность сведений о дальних родственниках (а иногда и о родстве), трудность изучения признаков, сильно зависящих от среды. Поэтому сегодня генеалогический метод почти всегда дополняют лабораторными: цитогенетическими и молекулярно-генетическими.

2. Основные понятия

• Пробанд — человек, с которого начинают составление родословной; обычно это больной или человек, обратившийся к врачу-генетику. На схеме его отмечают стрелкой.
• Сибсы — родные братья и сёстры (дети одной родительской пары). Сибсы пробанда — его братья и сёстры.
• Полусибсы — дети, у которых общий только один из родителей.
• Близкородственный (кровнородственный) брак — брак между родственниками, имеющими общих предков, например двоюродными братом и сестрой.
• Поколение — все члены родословной, находящиеся на одном уровне по происхождению. Поколения обозначают римскими цифрами сверху вниз, а людей в поколении — арабскими цифрами слева направо: II-3 — третий человек во втором поколении.
• Легенда родословной — краткое описание обозначений и сведений о членах семьи, сопровождающее схему.

Признак, наследование которого изучают, может быть любым: болезнь, группа крови, форма мочки уха, способность сворачивать язык трубочкой. Но учебные задачи чаще всего связаны с болезнями, потому что именно для них генеалогический анализ нужен на практике.

3. Условные обозначения родословных

Чтобы родословную, составленную одним врачом, мог прочитать любой другой, обозначения стандартизированы. Международные рекомендации подготовило Национальное общество генетических консультантов США [2]; в 2022 г. они обновлены [3]. В школьных пособиях и в ЕГЭ используется упрощённый набор знаков.

При чтении родословной важно внимательно смотреть на линии: брачная линия соединяет супругов, а линия потомства идёт вниз от середины брачной линии. Человек, вошедший в семью через брак, не имеет линии вверх — его родители обычно на схеме не показаны. Если в задании о таком человеке ничего не сказано, принято считать, что он не несёт изучаемого аллеля (особенно если признак редкий).

4. Как составляют родословную

1. Начинают с пробанда. Его изображают в нужном поколении и отмечают стрелкой.
2. Добавляют ближайших родственников — родителей, сибсов, детей — затем бабушек и дедушек, дядей и тёток, двоюродных братьев и сестёр. Хорошая родословная охватывает три-четыре поколения.
3. Отмечают для каждого наличие или отсутствие признака, возраст (или возраст смерти), иногда — причину смерти, выкидыши и мертворождения, близнецов, близкородственные браки.
4. Сибсов располагают по порядку рождения слева направо.
5. Нумеруют поколения и людей, составляют легенду.
6. Проверяют сведения: по возможности осматривают родственников и проводят лабораторные исследования. Сведения «со слов» нередко неточны: люди путают болезни, не знают о родственниках, умерших в детстве.

На практике составление родословной — первый шаг медико-генетического консультирования. Врач-генетик спрашивает о болезнях не только у пробанда, но и у всех его родственников, потому что для определения типа наследования важны и больные, и здоровые члены семьи.

Важное правило: анализировать надо всю родословную, а не одну семью из неё. Тип наследования, который подходит к одной паре «родители — дети», может противоречить другой паре. Именно поэтому в заданиях ЕГЭ родословная обычно содержит три поколения и несколько браков.

5. Аутосомно-доминантный тип наследования

Ген лежит в аутосоме, и для проявления признака достаточно одного аллеля: признак есть у гетерозигот Aa и у гомозигот AA. Поскольку большинство доминантных болезней редки, почти все больные — гетерозиготы, а их супруги, как правило, здоровы (aa).

Признаки аутосомно-доминантного наследования

• Признак встречается в каждом поколении («передаётся по вертикали»).
• Больной ребёнок имеет хотя бы одного больного родителя.
• У больного родителя и здорового супруга вероятность рождения больного ребёнка — 50 % (Aa × aa → 1/2 Aa : 1/2 aa).
• Мужчины и женщины болеют одинаково часто.
• Признак передаётся от отца к сыну — это исключает сцепление с X-хромосомой (сын получает от отца Y, а не X).
• Здоровые дети больных родителей (aa) имеют здоровых потомков, если их супруги здоровы.
• Два больных родителя могут иметь здорового ребёнка (Aa × Aa → 1/4 aa) — это решающий признак доминантности.

Примеры

Болезнь Гентингтона — особенно поучительный пример. Её описал американский врач Джордж Гентингтон в 1872 г., проследив болезнь в нескольких поколениях семей с Лонг-Айленда, и уже тогда отметил, что она не «пропускает» поколений: если ребёнок больного родителя остался здоров, его потомки тоже здоровы. Ген болезни нашли в 1993 г. после многолетнего изучения огромной родословной из деревень на берегу озера Маракайбо в Венесуэле, где живут тысячи потомков одной больной женщины [4]. Причина болезни — увеличение числа повторов CAG в гене HTT.

Почему доминантные болезни часто начинаются поздно

Тяжёлая доминантная болезнь, проявляющаяся в детстве, мешает больному оставить потомство, и мутантный аллель исчезает из популяции за одно-два поколения. Такие болезни встречаются в основном как новые мутации (например, ахондроплазия). А болезнь, начинающаяся после 30–40 лет, не мешает иметь детей, поэтому аллель передаётся из поколения в поколение. Так, при болезни Гентингтона многие больные узнают о диагнозе, когда у них уже есть дети.

Гомозиготы по доминантному аллелю

Если оба родителя больны (Aa × Aa), четверть детей окажется гомозиготами AA. При многих доминантных болезнях гомозиготы болеют гораздо тяжелее гетерозигот. Так, гомозиготная ахондроплазия смертельна в раннем возрасте, а при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии инфаркт может случиться ещё в детстве. В задачах это иногда учитывают словами «гомозиготы по доминантному аллелю погибают» — тогда расщепление у детей двух больных родителей становится 2 : 1, а не 3 : 1.

6. Аутосомно-рецессивный тип наследования

Ген лежит в аутосоме, признак проявляется только у рецессивных гомозигот aa. Гетерозиготы Aa здоровы, но несут аллель и могут передать его детям — их называют носителями.

Признаки аутосомно-рецессивного наследования

• Признак проявляется не в каждом поколении, часто «по горизонтали» — у сибсов одного поколения.
• Больные дети нередко рождаются у здоровых родителей (Aa × Aa) — это решающий признак рецессивности.
• У двух гетерозиготных родителей вероятность рождения больного ребёнка — 25 %; здоровые дети такой пары с вероятностью 2/3 являются носителями.
• Мужчины и женщины болеют одинаково часто.
• Если оба родителя больны (aa × aa), все дети больны.
• Частота признака повышена в близкородственных браках: у родственников больше шансов нести один и тот же редкий аллель, полученный от общего предка.

Примеры

Рецессивные болезни особенно часты в изолятах — небольших группах людей, длительное время вступавших в браки преимущественно между собой: в горных сёлах, на островах, в религиозных общинах. Например, в общине амишей в США часты некоторые редкие рецессивные болезни, а среди финнов — особый набор «финских» наследственных болезней. Это следствие эффекта основателя: все носители получили аллель от немногих общих предков.

7. X-сцепленный рецессивный тип наследования

Ген лежит в X-хромосоме, на участке, у которого нет пары в Y-хромосоме. У мужчины одна X-хромосома, и рецессивный аллель проявляется у него сразу (X^aY) — мужчина гемизиготен. Женщине для проявления нужны два рецессивных аллеля (X^aX^a), а гетерозиготная женщина X^AX^a обычно здорова и является носительницей.

Признаки X-сцепленного рецессивного наследования

• Болеют в основном мужчины; больные женщины редки.
• Больные мужчины обычно рождаются у здоровых матерей-носительниц.
• У матери-носительницы и здорового отца: половина сыновей больны, половина дочерей — носительницы.
• Больной отец никогда не передаёт признак сыну, но все его дочери — носительницы.
• Признак часто передаётся «через поколение» — от деда через здоровую дочь к внуку.
• Женщина, как правило, больна, только если болен её отец, а мать — носительница или больна.

Примеры

• Гемофилия A и B — несвёртываемость крови из-за недостатка фактора VIII или IX.
• Дальтонизм (красно-зелёная цветовая слепота) — около 8 % мужчин европейского происхождения и менее 1 % женщин.
• Миодистрофия Дюшенна — прогрессирующая гибель мышечных волокон, начинается в раннем детстве.
• Недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — разрушение эритроцитов при приёме некоторых лекарств и бобов.
• Синдром ломкой X-хромосомы — частая наследственная причина нарушений интеллекта (наследуется сложнее, чем обычный рецессивный признак).

Подробно наследование, сцепленное с полом, и задачи на него разобраны в статьях «Наследование, сцепленное с полом» и «Задачи на сцепленное с полом наследование».

Почему у женщин-носительниц иногда бывают симптомы

В каждой клетке женщины одна из двух X-хромосом инактивирована, причём выбор случаен. Обычно в половине клеток работает X с нормальным аллелем, в половине — с мутантным, и нормальных клеток хватает. Но иногда случайно в большинстве клеток инактивируется нормальная X-хромосома, и у носительницы появляются лёгкие симптомы болезни — например, повышенная кровоточивость у носительниц гемофилии.

8. X-сцепленный доминантный тип наследования

Ген лежит в X-хромосоме, признак проявляется и у гетерозиготных женщин X^AX^a, и у мужчин X^AY.

Признаки X-сцепленного доминантного наследования

• Признак встречается в каждом поколении, как при аутосомно-доминантном.
• Женщины болеют примерно вдвое чаще мужчин (у женщины две X-хромосомы, и шанс получить мутантную вдвое выше).
• Больной отец передаёт признак всем дочерям и ни одному сыну — это главный отличительный признак.
• Больная гетерозиготная мать передаёт признак половине сыновей и половине дочерей.
• У женщин болезнь обычно протекает мягче, чем у мужчин (из-за инактивации X).

Пример — гипофосфатемический рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина D): из-за мутации гена PHEX почки теряют фосфат. Другой пример — тёмная эмаль зубов при некоторых формах несовершенного амелогенеза. Есть и X-сцепленные доминантные болезни, смертельные для мужских зародышей: их видят почти только у женщин, а в родословных у больных женщин заметно больше выкидышей и меньше сыновей.

Как отличить X-сцепленный доминантный тип от аутосомно-доминантного

Решает одно наблюдение: что происходит с детьми больного мужчины. При аутосомном наследовании больны в среднем половина его сыновей и половина дочерей. При X-сцепленном — все дочери и ни одного сына. Если в родословной есть хотя бы один больной сын больного отца (при здоровой матери), X-сцепленный доминантный тип исключён.

9. Голандрический (Y-сцепленный) тип наследования

Ген лежит в той части Y-хромосомы, которой нет в X. Тогда признак есть только у мужчин и передаётся от отца всем сыновьям, а дочерям не передаётся никогда. Название происходит от греческих слов «целиком» и «мужчина».

В школьных пособиях классическим примером служит гипертрихоз — оволосение края ушной раковины. Однако современные исследования этого не подтверждают: в семьях с таким признаком наследование не всегда подходит под Y-сцепление, и сейчас гипертрихоз ушной раковины не считается надёжно доказанным голандрическим признаком. Надёжно доказаны Y-сцепленные варианты, связанные с мужской плодовитостью: делеции районов AZF длинного плеча Y-хромосомы вызывают нарушение сперматогенеза. Так как такие мужчины обычно бесплодны, передаются эти делеции редко — главным образом сыновьям, родившимся с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

В задачах ЕГЭ голандрическое наследование распознают легко: признак есть только у мужчин, у всех сыновей больного отца и у всех мужчин по мужской линии.

10. Митохондриальное (цитоплазматическое) наследование

Митохондрии передаются ребёнку почти исключительно с цитоплазмой яйцеклетки, поэтому мутации митохондриальной ДНК передаются только от матери — всем её детям, и сыновьям, и дочерям. Больной мужчина болезнь не передаёт.

Первая митохондриальная болезнь, для которой нашли мутацию, — наследственная оптическая нейропатия Лебера: быстрая потеря центрального зрения у молодых людей, чаще у мужчин [5]. Характерная особенность митохондриальных болезней — разная тяжесть у детей одной матери. В клетке сотни копий митохондриальной ДНК, и при образовании яйцеклеток доля мутантных копий (гетероплазмия) может сильно меняться. Подробнее — в статье «Внеядерная наследственность и изменчивость».

11. Типы наследования: сводная таблица

12. Алгоритм анализа родословной

Чтобы не ошибиться, полезно идти по шагам и на каждом шаге исключать невозможные типы наследования. Определить тип — значит найти тот, который не противоречит ни одной семье в родословной.

1. Есть ли признак только у одного пола? Только у мужчин и передаётся всем сыновьям — Y-сцепленный тип. Если признак есть у обоих полов, Y-сцепление исключено.
2. Доминантный или рецессивный? Найдите пару здоровых родителей с больным ребёнком: если она есть, признак рецессивный (родители — носители). Найдите пару больных родителей со здоровым ребёнком: если она есть, признак доминантный. Если ни той, ни другой пары нет, смотрите на распределение по поколениям: признак в каждом поколении у многих — вероятнее доминантный; редкий, с «пропусками» — вероятнее рецессивный.
3. Аутосомный или сцепленный с X?
   • Для рецессивного признака: если больна дочь, а её отец здоров — признак аутосомный (при X-сцеплении больная дочь X^aX^a получила бы X^a от отца, и он был бы болен). Если у больной женщины есть здоровый сын — тоже аутосомный (при X-сцеплении все её сыновья получили бы X^a). Если болеют почти только мужчины, а их матери здоровы — вероятно, X-сцепленный.
   • Для доминантного признака: если больной отец передал признак сыну или у больного отца есть здоровая дочь — признак аутосомный. Если у больного отца все дочери больны, а все сыновья здоровы — вероятно, X-сцепленный.
4. Проверьте митохондриальный тип, если признак передаётся всем детям больных женщин и никогда — от мужчин.
5. Определите генотипы всех членов родословной: сначала тех, у кого генотип однозначен (больные рецессивные — aa; здоровые при доминантном — aa; мужчины при сцеплении с X), затем остальных — по родителям и детям.
6. Рассчитайте вероятность, если её спрашивают.

В ответе ЕГЭ важно не только назвать тип наследования, но и обосновать его: указать, какая именно семья в родословной на это указывает. Ответ «признак рецессивный, так как проявляется не во всех поколениях» считается слабым: «пропуск» поколения может быть и при неполной пенетрантности. Сильное обоснование: «у здоровых родителей II-3 и II-4 родился больной сын III-2, значит, родители гетерозиготны, а признак рецессивный».

Когда тип нельзя определить однозначно

В маленьких родословных иногда подходят сразу несколько типов. Например, если больны только трое мужчин в трёх поколениях по мужской линии, это может быть и Y-сцеплённое, и аутосомно-доминантное наследование. Если больны отец и сын, а мать здорова, подходят аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный (при гетерозиготной матери) типы. В задачах ЕГЭ родословные подбирают так, чтобы ответ был единственным; но в реальной медицинской практике неопределённость — обычное дело, и тогда генетик опирается на сведения о самой болезни и на анализ ДНК.

13. Почему родословные бывают «неправильными»

Реальные родословные часто отличаются от учебных схем. Знать основные причины полезно и для олимпиад, и для понимания того, почему врачи-генетики не ограничиваются рисунком.

Неполная пенетрантность

Пенетрантность — доля носителей определённого генотипа, у которых признак проявляется. Если она меньше 100 %, доминантный признак может «перепрыгнуть» поколение: человек унаследовал аллель, но остался здоров, а у его ребёнка болезнь проявилась. Так бывает, например, при некоторых формах полидактилии и при наследственном раке молочной железы с мутациями BRCA1: риск рака у носительниц высок, но не 100 %. Пенетрантность может зависеть от возраста: при болезни Гентингтона она почти полная, но только к пожилому возрасту, и молодой носитель ещё здоров.

Разная экспрессивность

Экспрессивность — степень выраженности признака. При синдроме Марфана у одного члена семьи может быть тяжёлое поражение аорты, а у другого — только высокий рост и близорукость. Человек с лёгкими проявлениями может считать себя здоровым, и в родословной он будет отмечен неправильно.

Новые мутации

Больной ребёнок с доминантной болезнью может родиться у здоровых родителей, если мутация возникла заново в половой клетке одного из них. Тогда в родословной будет казаться, что признак рецессивный. Так, большинство детей с ахондроплазией рождаются у родителей нормального роста. Новые мутации чаще возникают в сперматогенезе и учащаются с возрастом отца.

Гонадный мозаицизм

Иногда мутация возникает у родителя не в одной половой клетке, а в части клеток-предшественниц гамет. Сам родитель здоров, но может родить двух и более больных детей. Если генетик решит, что у ребёнка новая мутация, он может недооценить риск повторения: при гонадном мозаицизме он составляет несколько процентов, а не практически ноль.

Фенокопии

Фенокопия — изменение, вызванное средой и похожее на наследственный признак. Например, глухота может быть наследственной, а может — следствием краснухи у матери во время беременности или приёма некоторых антибиотиков. Если в родословной один из «больных» — фенокопия, тип наследования определяется неправильно.

Генетическая гетерогенность

Одна и та же болезнь может вызываться мутациями разных генов. Классический пример — врождённая глухота: известно больше сотни генов, мутации которых её вызывают. Двое глухих родителей с рецессивной глухотой могут иметь только слышащих детей, если у них мутации в разных генах (aaBB × AAbb → все дети AaBb, здоровы). Это пример комплементации, о которой рассказано в статье «Взаимодействие неаллельных генов: комплементарность и эпистаз».

Антиципация

При некоторых болезнях, вызванных увеличением числа повторов нуклеотидов (болезнь Гентингтона, миотоническая дистрофия, синдром ломкой X-хромосомы), число повторов растёт при передаче потомкам. Поэтому в каждом следующем поколении болезнь начинается раньше и протекает тяжелее. Это явление называют антиципацией («предвосхищением»). Долгое время врачи считали его статистической иллюзией, пока в 1990-х гг. не нашли его молекулярную причину.

Геномный импринтинг

Для некоторых генов важно, от кого получен аллель: от матери или от отца. Одинаковая делеция участка 15-й хромосомы вызывает разные болезни — синдром Прадера — Вилли, если делеция в хромосоме, полученной от отца, и синдром Ангельмана, если в хромосоме, полученной от матери. В родословных это выглядит как признак, проявляющийся только при передаче по одной из линий.

Псевдодоминирование

Если рецессивный аллель в популяции част, больной человек (aa) нередко вступает в брак с носителем (Aa). Тогда половина детей больна, и признак появляется в двух поколениях подряд, словно доминантный. Такую картину называют псевдодоминированием. Она встречается в изолятах и в близкородственных браках, а также для частых рецессивных признаков — например, для сухой ушной серы или нечувствительности к горечи фенилтиокарбамида.

Однородительская дисомия

Иногда ребёнок получает обе копии хромосомы от одного родителя, а от другого — ни одной. Это однородительская дисомия; обычно она возникает, когда зигота с трисомией «исправляется», теряя лишнюю хромосому. Если обе копии — одинаковые копии хромосомы родителя-носителя, ребёнок может заболеть рецессивной болезнью, хотя второй родитель не носитель. Так были найдены первые подобные случаи: ребёнок с муковисцидозом, у которого носительницей была только мать, а обе 7-е хромосомы оказались материнскими. В родословной это выглядит как нарушение законов Менделя.

Неточные сведения о родстве

Иногда биологический отец ребёнка не тот, кто указан в родословной, ребёнок усыновлён или использовалась донорская яйцеклетка или сперма. Это обнаруживается при анализе ДНК и требует от генетика деликатности.

Малое число детей

Расщепления 1 : 1 или 3 : 1 — это вероятности, а в семье с двумя-тремя детьми фактическое соотношение может быть любым. У двух гетерозиготных родителей могут родиться три больных ребёнка подряд (вероятность (1/4)³ = 1/64) или пятеро здоровых. Поэтому выводы о типе наследования делают по многим семьям, а в одной семье — с осторожностью.

14. Расчёт вероятностей по родословной

Главный практический вопрос, который задают генетику: какова вероятность, что ребёнок будет болен? Для ответа нужно определить генотипы родителей (точно или с вероятностью) и применить законы Менделя.

Простые случаи

• Аутосомно-доминантный признак, больной родитель Aa и здоровый aa: риск для каждого ребёнка — 1/2.
• Аутосомно-рецессивный, оба родителя — носители Aa: риск — 1/4.
• Аутосомно-рецессивный, больной aa и носитель Aa: риск — 1/2.
• X-сцепленный рецессивный, мать-носительница и здоровый отец: риск для сына — 1/2, для дочери — 0 (но дочь с вероятностью 1/2 носительница); для ребёнка, пол которого неизвестен, — 1/4.
• X-сцепленный рецессивный, больной отец и мать без мутантного аллеля: все дети здоровы, все дочери — носительницы.

Важно: вероятность относится к каждому ребёнку отдельно. Если у пары носителей первый ребёнок болен, риск для второго по-прежнему 1/4 — «очередь» не переходит к здоровым детям.

Когда генотип родителя неизвестен

Самая частая ситуация в консультировании — здоровый брат или сестра больного рецессивной болезнью хочет узнать, может ли он быть носителем. Его родители — носители (Aa × Aa), дети такой пары распределяются как 1 AA : 2 Aa : 1 aa. Человек здоров, значит, он не aa. Среди оставшихся вариантов носителей — 2 из 3. Итак, здоровый сибс больного рецессивной болезнью — носитель с вероятностью 2/3.

Если этот человек вступает в брак с носителем (Aa), вероятность рождения больного ребёнка: 2/3 (что он носитель) × 1/4 (что у двух носителей ребёнок aa) = 1/6. Если супруг из общей популяции, нужно знать частоту носительства в популяции. Например, при муковисцидозе среди европейцев носитель — примерно каждый 25-й. Тогда риск: 2/3 × 1/25 × 1/4 = 1/150.

Правило произведения и правило суммы

Для независимых событий вероятности перемножают: вероятность, что у пары носителей двое детей подряд будут больны, — 1/4 × 1/4 = 1/16. Для несовместимых событий — складывают: вероятность, что ребёнок пары Aa × Aa будет иметь генотип AA или aa, — 1/4 + 1/4 = 1/2. Вероятность, что из двух детей ровно один болен, — 2 × (1/4 × 3/4) = 3/8: болен может быть первый или второй.

Близкородственный брак

Двоюродные брат и сестра имеют общих дедушку и бабушку и, следовательно, около 1/8 общих генов, полученных от них. Если один из общих предков нёс редкий рецессивный аллель, шанс, что его получат оба супруга, гораздо выше, чем у неродственных людей. Вероятность того, что ребёнок двоюродных брата и сестры получит две копии одного и того же аллеля общего предка (коэффициент инбридинга), равна 1/16. На практике риск рождения ребёнка с какой-либо тяжёлой наследственной болезнью в браках двоюродных родственников выше среднего примерно на 2–3 процентных пункта: около 4–6 % вместо 2–3 % в среднем по популяции.

Учёт пенетрантности

Если пенетрантность доминантного аллеля 80 %, риск для ребёнка больного гетерозиготного родителя и здорового супруга — не 1/2, а 1/2 × 0,8 = 0,4. А здоровый ребёнок такого родителя всё ещё может быть носителем: из «непроявившихся» он носитель с вероятностью (0,5 × 0,2) / (0,5 × 0,2 + 0,5) = 1/6. Такие расчёты с учётом новой информации делают по формуле Байеса; на олимпиадах они встречаются нередко.

15. Знаменитые родословные

«Королевская болезнь»: гемофилия у потомков королевы Виктории

Самая известная родословная в генетике — родословная британской королевы Виктории (1819–1901). Её сын Леопольд страдал гемофилией и умер от кровоизлияния после падения. Две дочери, Алиса и Беатриса, оказались носительницами и через браки с европейскими царствующими домами передали болезнь в Германию, Испанию и Россию. Внучка Виктории, дочь Алисы, Александра Фёдоровна, стала женой Николая II, и их единственный сын, цесаревич Алексей, родился больным гемофилией.

Родословная идеально иллюстрирует X-сцепленное рецессивное наследование: болели только мужчины, болезнь передавалась через здоровых женщин-носительниц, больные мужчины не передавали её сыновьям. У предков Виктории гемофилии не было, поэтому считается, что мутация возникла заново — в половой клетке одного из её родителей (вероятно, отца, герцога Кентского, которому при её рождении было больше 50 лет).

Долго считалось, что это гемофилия A — самая частая форма. Но в 2009 г. группа генетиков под руководством Евгения Рогаева исследовала ДНК из останков царской семьи, найденных под Екатеринбургом, и установила, что у цесаревича Алексея была мутация в гене фактора IX — то есть гемофилия B [6]. Носительницами той же мутации оказались императрица Александра Фёдоровна и одна из её дочерей. Так генеалогический метод через сто лет дополнился молекулярным.

«Габсбургская губа» и вымирание испанской династии

Испанская ветвь Габсбургов в XVI–XVII вв. заключала много близкородственных браков: дяди женились на племянницах, двоюродные родственники — друг на друге. Последний король этой ветви, Карл II (1661–1700), был тяжело болен, бесплоден и умер, не оставив наследника. Исследователи рассчитали его коэффициент инбридинга по родословной в 16 поколений: около 0,25 — как у ребёнка от брака родных брата и сестры, хотя его родители были дядей и племянницей [7]. Высокая детская смертность в династии также оказалась связана с инбридингом.

Характерная черта многих Габсбургов — выступающая нижняя челюсть и толстая нижняя губа («габсбургская губа»). Анализ портретов показал, что степень этой особенности связана с коэффициентом инбридинга: чем ближе родство родителей, тем она сильнее [8]. Это согласуется с рецессивным характером одного из влиявших на неё аллелей.

Деревни Маракайбо и болезнь Гентингтона

Огромная родословная семей с болезнью Гентингтона в Венесуэле, о которой говорилось выше, включает больше 18 тысяч человек в десяти поколениях. Американский генетик Нэнси Уэкслер (её мать умерла от этой болезни) возглавила многолетнюю экспедицию, которая собирала сведения о родстве и образцы крови. Анализ этой родословной позволил в 1983 г. найти маркер на 4-й хромосоме, сцепленный с болезнью, а в 1993 г. — сам ген. Это классический пример того, как родословная служит основой для поиска генов.

Семья Бах и наследование способностей

В роду композитора Иоганна Себастьяна Баха за несколько поколений было больше двадцати профессиональных музыкантов. Эту родословную часто приводят как пример наследования музыкальных способностей. Но она показывает и ограничение метода: в семье Бахов из поколения в поколение передавалась не только ДНК, но и профессия, музыкальное образование, круг общения. Разделить влияние генов и среды по одной родословной невозможно — для этого нужны близнецовый метод и другие подходы.

16. Нормальные признаки человека в родословных

Генеалогический метод изучает не только болезни. Многие нормальные признаки людей тоже наследуются по Менделю, и на них удобно учиться анализу родословных. Но здесь много мифов: часть «классических» школьных примеров при проверке оказалась сложнее.

Последние две строки особенно важны. Долгое время в учебниках писали, что карий цвет глаз просто доминирует над голубым, а способность сворачивать язык — доминантный признак. Обе схемы оказались упрощением. Например, сам автор «гипотезы о языке» американский генетик Альфред Стёртевант позже отмечал, что однояйцевые близнецы иногда различаются по этому признаку, а значит, простая менделевская модель неверна. В задачах ЕГЭ эти признаки ещё встречаются в упрощённом виде — тогда решайте задачу по условию, но помните, что в реальности всё сложнее.

Группы крови в родословных

Группы крови — удобный «маркер» для проверки родства, которым пользовались задолго до анализа ДНК. Если у матери группа 0 (ii), а у ребёнка AB (I^AI^B), то такой ребёнок у неё родиться не мог — это указывает на ошибку (например, перепутанных в роддоме детей). Если у матери группа A, у ребёнка — 0, то отец не может иметь группу AB: ребёнок ii должен получить аллель i от каждого родителя, а у отца AB его нет.

Важно, что по группам крови можно лишь исключить родство, но не доказать его: группу 0 имеют около 40 % людей, и совпадение мало о чём говорит. Сегодня родство устанавливают по ДНК-маркерам — десяткам коротких тандемных повторов, для которых вероятность случайного совпадения у неродственных людей ничтожна.

Наследование резус-фактора и резус-конфликт

Резус-отрицательная женщина (dd), вынашивающая резус-положительного ребёнка (Dd), может выработать антитела против его эритроцитов. Обычно это происходит после первых родов, когда эритроциты плода попадают в кровь матери, поэтому опасность угрожает следующим беременностям. Родословная помогает оценить риск: если отец гомозиготен (DD), все дети резус-положительны; если гетерозиготен (Dd) — половина. Сегодня резус-конфликт предупреждают введением антирезусного иммуноглобулина после родов, а резус-фактор плода определяют по его ДНК в крови матери.

17. Разбор родословных шаг за шагом

Ниже — три родословные, описанные словами (так их удобно читать и на телефоне). Попробуйте сначала определить тип наследования сами, а потом сверьтесь с разбором.

Родословная 1

I поколение: здоровые мужчина I-1 и женщина I-2. II поколение: их дети — здоровый сын II-1, больная дочь II-2 и здоровый сын II-3. Больная дочь II-2 вышла замуж за здорового мужчину II-4, у них двое здоровых детей — сын III-1 и дочь III-2.

Разбор. 1) У здоровых родителей I-1 и I-2 родилась больная дочь — признак рецессивный. 2) Больна дочь при здоровом отце — при X-сцеплении отец был бы X^aY и болен, значит, признак аутосомный. Тип — аутосомно-рецессивный. 3) Генотипы: I-1 и I-2 — Aa; II-2 — aa; II-1 и II-3 — AA или Aa (носители с вероятностью 2/3); II-4 — скорее всего AA (признак редкий); III-1 и III-2 — Aa (получили a от матери).

Родословная 2

I поколение: больной мужчина I-1 и здоровая женщина I-2. II поколение: больная дочь II-1, больная дочь II-2, здоровый сын II-3. Больная дочь II-1 замужем за здоровым мужчиной; у них больной сын III-1, здоровая дочь III-2 и больная дочь III-3. Здоровый сын II-3 женат на здоровой женщине; у них здоровые сын и дочь.

Разбор. 1) Признак в каждом поколении, у больного человека больной родитель — вероятно, доминантный. Рецессивный тип не исключён полностью, но маловероятен для редкого признака. 2) Больной отец I-1 передал признак обеим дочерям и не передал сыну — это характерно для X-сцепленного доминантного типа. 3) Проверка: больная дочь II-1 (X^AX^a) передала признак половине детей обоих полов — так и есть. Здоровый сын II-3 (X^aY) не имеет больных детей — тоже согласуется. Аутосомно-доминантный тип по этой родословной полностью исключить нельзя (при нём тоже могут случайно заболеть обе дочери и не заболеть сын), но X-сцепленный доминантный объясняет её лучше. В задании ЕГЭ в таком случае обычно есть дополнительное указание или большая родословная.

Родословная 3

I поколение: здоровый мужчина I-1 и здоровая женщина I-2. II поколение: больной сын II-1, здоровая дочь II-2, здоровый сын II-3. Здоровая дочь II-2 вышла замуж за здорового мужчину; у них больной сын III-1, здоровый сын III-2 и здоровая дочь III-3. Здоровый сын II-3 женат на здоровой женщине; у них трое здоровых детей.

Разбор. 1) У здоровых родителей больной сын — признак рецессивный. 2) Болеют только мужчины, признак передаётся через здоровую женщину II-2 к её сыну — вероятно, X-сцепленный рецессивный. 3) Генотипы: I-1 — X^AY; I-2 — X^AX^a (носительница); II-1 — X^aY; II-2 — X^AX^a (носительница, так как у неё больной сын); II-3 — X^AY; III-1 — X^aY; III-3 — X^AX^A или X^AX^a (по 1/2). 4) Вероятность рождения больного ребёнка у III-3 и здорового мужчины: 1/2 (что она носительница) × 1/4 = 1/8; больного сына — 1/2 × 1/2 = 1/4 среди сыновей.

Обратите внимание: аутосомно-рецессивный тип для родословной 3 формально не исключён — у трёх больных мужчин могли быть гетерозиготные родители. Но два больных мужчины в разных поколениях, связанные через здоровую женщину, без единой больной женщины — классическая картина X-сцепления, и именно такой ответ ожидается.

Как записать ответ

1. Тип наследования с обоснованием по конкретным членам родословной.
2. Генотипы указанных в задании людей (с объяснением, почему именно такие).
3. Вероятность, если её спрашивают, — с ходом расчёта.

Проверяющие оценивают каждый элемент отдельно, поэтому даже при сомнениях в одном элементе стоит полностью записать остальные. Больше задач линии 28 на сцепленное с полом наследование — в статье «Задачи на сцепленное с полом наследование», а общие подходы к задачам — в статье «Задачи по генетике: практикум по линии 28».

18. Значение метода сегодня

Может показаться, что в эпоху секвенирования генома родословная устарела. На самом деле всё наоборот: анализ ДНК без родословной часто нельзя правильно истолковать.

• Медико-генетическое консультирование по-прежнему начинается с родословной. Она подсказывает, какую болезнь искать и какие анализы назначить, а затем позволяет оценить риск для родственников.
• Толкование найденных вариантов ДНК. При секвенировании у каждого человека находят тысячи редких вариантов. Чтобы понять, вызывает ли вариант болезнь, проверяют, совпадает ли он с болезнью у родственников: есть ли он у всех больных и нет ли у здоровых. Это и есть генеалогический анализ, только с данными ДНК.
• Поиск генов болезней. Анализ сцепления в больших родословных позволил найти гены болезни Гентингтона, муковисцидоза, миодистрофии Дюшенна и сотен других болезней.
• Каскадное обследование. Если у человека найдена мутация, например в гене BRCA1 или в гене рецептора липопротеинов низкой плотности, по родословной определяют, кого из родственников стоит обследовать, чтобы вовремя начать профилактику.
• Генетическая генеалогия и криминалистика. Сопоставление ДНК с базами данных, в которых люди добровольно разместили свои генотипы, вместе с построением родословных позволяет находить дальних родственников, а иногда — устанавливать личность неизвестных людей.
• Популяционная генетика. Родословные изолятов (например, исландские родословные, охватывающие большую часть населения страны) используют, чтобы изучать частоты аллелей и скорость мутаций.

Как проходит медико-генетическая консультация

Человек приходит к врачу-генетику с вопросом: «Каков риск для моих детей?» Сначала врач собирает родословную, уточняет диагнозы родственников по медицинским документам, при необходимости осматривает членов семьи. Затем он оценивает тип наследования и риск. Риск до 5 % обычно считают низким, 5–10 % — умеренным, выше 10 % — высоким, хотя эти границы условны: для одной семьи 25 % риска тяжёлой болезни — повод отказаться от рождения детей, для другой — нет.

Если возможно, проводят анализ ДНК: определяют мутацию у больного, затем проверяют носительство у родственников. Это превращает вероятностные оценки («носитель с вероятностью 2/3») в точный ответ («носитель» или «не носитель»). Генетик объясняет семье результаты и возможности: пренатальную диагностику, предимплантационное тестирование эмбрионов при экстракорпоральном оплодотворении, использование донорских клеток. Решение принимает сама семья: врач-генетик не указывает, что делать, а помогает понять варианты. Подробнее об этом — в статье серии о медицинской генетике.

Ограничения метода

• Мало детей в семьях — расщепления не проявляются статистически.
• Неполные или неточные сведения о родственниках.
• Трудно изучать признаки, сильно зависящие от среды, и признаки, определяемые многими генами (рост, артериальное давление, способности): для них нет простых менделевских расщеплений.
• Нельзя различить влияние генов и общей семейной среды — для этого нужен близнецовый метод.
• Метод не показывает, какой ген и какая мутация вызывают признак, — только тип наследования.

Поэтому генеалогический метод работает в связке с другими методами генетики человека: близнецовым, цитогенетическим, популяционно-статистическим и молекулярно-генетическим. Им посвящены следующие статьи серии.

19. Итог: что важно знать

• Генеалогический метод — составление и анализ родословных; позволяет установить тип наследования, генотипы членов семьи и риск для потомства.
• Пробанд — человек, с которого начинают родословную; сибсы — родные братья и сёстры; поколения обозначают римскими цифрами.
• Аутосомно-доминантный: признак в каждом поколении, у обоих полов, передача от отца к сыну, у больных родителей может быть здоровый ребёнок.
• Аутосомно-рецессивный: больные дети у здоровых родителей, оба пола, учащается в близкородственных браках.
• X-сцепленный рецессивный: болеют в основном мужчины, через здоровых матерей-носительниц, нет передачи от отца к сыну.
• X-сцепленный доминантный: больной отец — все дочери больны, все сыновья здоровы; женщины болеют вдвое чаще.
• Y-сцепленный: только мужчины, от отца ко всем сыновьям. Митохондриальный: от матери ко всем детям.
• Здоровый сибс больного рецессивной болезнью — носитель с вероятностью 2/3.
• Картину искажают неполная пенетрантность, разная экспрессивность, новые мутации, фенокопии, генетическая гетерогенность, импринтинг и малое число детей.

20. Частые ошибки

• «Признак проявляется не в каждом поколении — значит, рецессивный». Это лишь подсказка, а не доказательство: доминантный признак может «пропустить» поколение при неполной пенетрантности. Доказательство рецессивности — больной ребёнок у здоровых родителей.
• «Болеют в основном мужчины — значит, Y-сцепленный». При Y-сцеплении признак передаётся от отца ко всем сыновьям. Если больные мужчины рождаются у здоровых отцов, это X-сцепленный рецессивный тип.
• «Больной отец может передать X-сцепленную болезнь сыну». Сын получает от отца Y-хромосому, поэтому X-сцепленный аллель от отца к сыну не передаётся.
• «У здоровых родителей не может быть больного ребёнка с доминантной болезнью». Может — при новой мутации или неполной пенетрантности у одного из родителей.
• «Пробанд — первый человек в родословной (предок)». Пробанд — человек, с которого начали составление родословной, обычно больной из младших поколений.
• «Сибсы — все родственники одного поколения». Сибсы — только родные братья и сёстры; двоюродные к ним не относятся.
• «Если первый ребёнок у носителей болен, следующие будут здоровы». Вероятность 1/4 одинакова для каждого ребёнка.
• «Здоровый брат больного рецессивной болезнью — носитель с вероятностью 1/2». С вероятностью 2/3: вариант aa уже исключён, остаются AA, Aa, Aa.
• «Близкородственный брак вызывает мутации». Он не вызывает мутаций, а повышает вероятность встречи двух одинаковых рецессивных аллелей, полученных от общего предка.
• «Человек, вошедший в семью через брак, — носитель, раз у пары больной ребёнок». При рецессивном признаке — да, если ребёнок болен. Но если о нём ничего не сказано и все дети здоровы, его принимают за гомозиготу по нормальному аллелю.
• «При X-сцепленном доминантном типе больная мать передаёт признак только дочерям». Гетерозиготная больная мать передаёт мутантную X-хромосому половине всех детей — и сыновьям, и дочерям. Только больной отец передаёт признак исключительно дочерям.
• «Признак, встречающийся только у мужчин, всегда сцеплен с Y». Признак может быть ограничен полом (проявляться только у мужчин из-за гормонов), а ген при этом лежать в аутосоме; его передают и женщины. Проверка — есть ли больные сыновья у здоровых отцов.

21. Интересные факты

• Обычай вести родословные гораздо старше генетики: родословные дворянских родов, священные родословия в Библии, «Бархатная книга» русского дворянства конца XVII в. Генетика лишь нашла им научное применение.
• Арчибальд Гаррод, изучив алкаптонурию, ввёл понятие «врождённые ошибки обмена веществ» — за полвека до того, как стало известно, что гены кодируют ферменты.
• Больной гемофилией сын королевы Виктории Леопольд успел стать отцом. Его дочь Алиса, как и положено дочери больного мужчины, оказалась носительницей, и её сын Руперт умер от кровотечения после автомобильной аварии в 1928 г. — пример передачи X-сцепленной болезни от деда к внуку через дочь.
• В Исландии благодаря сохранившимся записям построены родословные, связывающие большую часть населения страны за тысячу лет. Их сочетание с генотипами десятков тысяч людей позволило точно измерить скорость появления новых мутаций и её зависимость от возраста отца.
• Среди ашкеназских евреев частота носительства болезни Тея — Сакса когда-то была около 1 на 30. Программы добровольного обследования носителей перед браком, начатые в 1970-х гг., привели к тому, что рождение детей с этой болезнью в общине стало крайне редким.
• Первую в истории «генетическую консультацию» в современном смысле часто связывают с американским генетиком Шелдоном Ридом, который в 1947 г. и ввёл термин «генетическое консультирование».
• Родословную Николая II и Александры Фёдоровны использовали и для установления подлинности останков царской семьи: митохондриальную ДНК останков сравнили с ДНК их ныне живущих родственников по женской линии, в том числе принца Филиппа, герцога Эдинбургского.
• Синдром Марфана у многих известных людей «диагностируют» по портретам и описаниям — например, у Авраама Линкольна. Но это лишь гипотезы: без анализа ДНК и тщательного осмотра такой диагноз ставить нельзя.
• Ген муковисцидоза в 1989 г. нашли в основном благодаря анализу сцепления в десятках семей с больными детьми: сначала болезнь «привязали» к маркерам 7-й хромосомы, а затем шаг за шагом сузили район поиска до одного гена. Этот путь назвали позиционным клонированием — ген ищут по его месту на хромосоме, ничего не зная о его белке.
• Слово «пробанд» происходит от латинского probandus — «тот, кого следует испытать, исследовать».
• Мормоны штата Юта (США) веками вели подробные семейные записи. Их генеалогическая база данных, объединённая с медицинскими сведениями, помогла найти гены наследственного рака молочной железы и толстой кишки.

22. Частые вопросы

23. ЕГЭ

Метод входит в элемент 3.5 кодификатора [9]: «Методы изучения генетики человека: генеалогический, близнецовый, цитогенетический, популяционно-статистический, молекулярно-генетический». В части 1 встречаются задания на определение метода по описанию исследования, на термины (пробанд, сибсы), на признаки типов наследования. В части 2 генеалогический метод — основа одного из типов задач линии 28: по родословной требуется определить тип наследования, генотипы указанных членов семьи и вероятность рождения ребёнка с признаком.

Что обязательно знать к экзамену

• Суть генеалогического метода, его возможности и ограничения.
• Условные обозначения родословных.
• Признаки аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного, X-сцепленного (рецессивного и доминантного) и Y-сцепленного наследования.
• Как обосновать тип наследования по конкретным членам родословной.
• Как определять генотипы и рассчитывать вероятности.

Разбор заданий части 1

Задание. Каким методом установлено, что гемофилия у потомков королевы Виктории наследуется сцепленно с X-хромосомой? Ответ: генеалогическим.

Задание. Выберите три признака аутосомно-рецессивного наследования: 1) признак проявляется в каждом поколении; 2) у здоровых родителей рождаются больные дети; 3) болеют в основном мужчины; 4) мужчины и женщины болеют одинаково часто; 5) частота признака повышена в близкородственных браках; 6) больной отец передаёт признак всем дочерям. Ответ: 245.

Задание. Как называют родных братьев и сестёр в генетике человека? Ответ: сибсы.

Разбор задания части 2

Задание. По родословной (описание: здоровые родители I-1 и I-2; их дети — больная дочь II-1 и здоровый сын II-2; здоровый сын II-2 женат на здоровой женщине II-3, их сын III-1 болен) определите тип наследования признака, генотипы родителей I поколения, II-2, II-3 и III-1. Какова вероятность рождения следующего больного ребёнка у II-2 и II-3? Ответ. 1) Тип аутосомно-рецессивный: у здоровых родителей I-1 и I-2 больная дочь II-1, значит, признак рецессивный; так как дочь больна, а отец здоров, признак не сцеплен с X. 2) Генотипы: I-1 и I-2 — Aa; II-2 — Aa (у него больной сын); II-3 — Aa (у неё больной сын); III-1 — aa. 3) Вероятность рождения больного ребёнка у II-2 и II-3 — 1/4 (25 %).

24. Для олимпиад

Формула Байеса в родословных

Формула Байеса позволяет уточнить вероятность генотипа с учётом дополнительной информации — например, числа здоровых детей. Пусть женщина — дочь матери-носительницы гемофилии; её априорная вероятность быть носительницей — 1/2. У неё родились трое здоровых сыновей. Если она носительница, вероятность этого — (1/2)³ = 1/8; если нет — 1. Апостериорная вероятность носительства:

P = (1/2 × 1/8) / (1/2 × 1/8 + 1/2 × 1) = (1/16) / (9/16) = 1/9.

Три здоровых сына сильно снизили вероятность носительства — с 1/2 до 1/9. Риск для её следующего сына — 1/9 × 1/2 = 1/18. Такие расчёты применяют в настоящем консультировании, когда анализ ДНК невозможен.

Коэффициент инбридинга по родословной

Коэффициент инбридинга F — вероятность того, что два аллеля одного гена у человека — копии одного и того же аллеля общего предка. Его считают по путям в родословной: для каждого общего предка считают число звеньев n в цепочке «один родитель — общий предок — другой родитель» и складывают (1/2)ⁿ⁺¹ (если сам предок не инбредный). Для детей двоюродных сибсов два общих предка, в каждой цепочке n = 4 звена (супруг — его родитель — общий предок — родитель второго супруга — второй супруг), то есть F = 2 × (1/2)⁵ = 1/16. Для детей родных брата и сестры F = 2 × (1/2)³ = 1/4; для детей дяди и племянницы — 1/8.

Сколько поколений нужно, чтобы различить типы

Если доминантный признак передаётся через трёх мужчин подряд (дед — отец — сын), Y-сцепленный и аутосомно-доминантный типы различить нельзя. Как только у больного мужчины появляется больная дочь или здоровый сын, Y-сцепление исключено. Полезное упражнение — для каждого из шести типов наследования найти минимальную родословную, которая его однозначно доказывает.

Сложение рисков при гетерогенности

Если болезнь может быть вызвана рецессивными мутациями в двух разных генах, то у двух больных родителей может родиться здоровый ребёнок (aaBB × AAbb → AaBb). На олимпиадах такую ситуацию предлагают для проверки понимания комплементации: «Двое глухих родителей имеют только слышащих детей. Как это объяснить?»

Частота болезни в популяции и риск по родословной

Если частота рецессивной болезни в популяции 1/10 000, то по закону Харди — Вайнберга q = 1/100, а частота носителей 2pq ≈ 1/50. Тогда риск для здорового сибса больного (носитель с вероятностью 2/3), вступившего в брак с неродственным человеком: 2/3 × 1/50 × 1/4 = 1/300. Если же он женится на двоюродной сестре, её вероятность носительства уже не 1/50, а примерно 1/4 (она внучка тех же дедушки и бабушки, один из которых точно носитель), и риск возрастает в десятки раз. Подробнее о законе Харди — Вайнберга — в статье серии о популяционно-статистическом методе.

Анализ сцепления и LOD-балл

Чтобы выяснить, лежит ли ген болезни рядом с ДНК-маркером, в родословных подсчитывают, как часто болезнь и определённый аллель маркера передаются вместе. Мерой служит LOD-балл — десятичный логарифм отношения двух вероятностей: вероятности наблюдаемой родословной при сцеплении (с частотой рекомбинации θ) и её вероятности при независимом наследовании (θ = 0,5). Например, если в семье с известной фазой у 10 детей ни разу не произошло рекомбинации между болезнью и маркером, при θ = 0 вероятность этого равна 1, а при независимом наследовании — (1/2)¹⁰; LOD = lg 2¹⁰ ≈ 3,0. Значение LOD ≥ 3 (шансы 1000 : 1 в пользу сцепления) традиционно считают доказательством сцепления. Баллы разных семей складывают — так доказательство накапливают по многим небольшим семьям.

25. Задания с разбором

Задание 1

Как называется человек, с которого начинают составление родословной?

Задание 2

Что обозначают на родословной квадрат, круг и двойная горизонтальная линия между супругами?

Задание 3

Выберите три признака X-сцепленного рецессивного наследования: 1) болеют в основном мужчины; 2) больной отец передаёт признак сыновьям; 3) больные сыновья рождаются у здоровых матерей; 4) признак в каждом поколении у обоих полов; 5) все дочери больного отца — носительницы; 6) у двух больных родителей рождаются здоровые дети.

Задание 4

Установите соответствие между признаком родословной и типом наследования: А) больной отец — все дочери больны, сыновья здоровы; Б) признак у всех сыновей больного отца, у женщин не бывает; В) у здоровых родителей больная дочь; Г) у двух больных родителей здоровый ребёнок. 1) аутосомно-доминантный; 2) аутосомно-рецессивный; 3) X-сцепленный доминантный; 4) Y-сцепленный.

Задание 5

Почему больная дочь у здорового отца доказывает, что рецессивный признак не сцеплен с X-хромосомой?

Задание 6

У здоровых родителей родился ребёнок с фенилкетонурией (аутосомно-рецессивная болезнь). Какова вероятность, что следующий ребёнок будет болен? Что его здоровый сибс — носитель?

Задание 7

Мужчина с аутосомно-доминантной болезнью (гетерозиготен) женат на здоровой женщине. Какова вероятность рождения у них здорового ребёнка? Двух больных детей подряд?

Задание 8

Мать — носительница дальтонизма, отец различает цвета нормально. Каковы вероятности рождения сына-дальтоника и дочери-дальтоника?

Задание 9

Почему в браках двоюродных братьев и сестёр чаще рождаются дети с рецессивными болезнями?

Задание 10

Найдите ошибки. 1) Пробанд — общий предок всех членов родословной. 2) Сибсы — родные братья и сёстры. 3) При аутосомно-доминантном типе признак встречается в каждом поколении. 4) Больной гемофилией отец передаёт болезнь сыновьям. 5) Митохондриальные болезни передаются от матери.

Задание 11

Назовите три ограничения генеалогического метода.

Задание 12

Что такое пенетрантность и как неполная пенетрантность искажает родословную?

Задание 13

В семье здоровых родителей родился ребёнок с ахондроплазией (аутосомно-доминантная болезнь с полной пенетрантностью). Как это объяснить? Каков риск для следующего ребёнка?

Задание 14

Женщина с X-сцепленным доминантным рахитом (гетерозиготна) вышла замуж за здорового мужчину. Какова доля больных среди сыновей и среди дочерей?

Задание 15

Мужчина с X-сцепленным доминантным рахитом женат на здоровой женщине. Какова доля больных среди сыновей и среди дочерей?

Задание 16

По родословной: больной мужчина I-1 и здоровая женщина I-2; их сын II-1 болен, дочь II-2 больна, сын II-3 здоров. Сын II-1 женат на здоровой женщине, у них больной сын III-1. Какой тип наследования наиболее вероятен? Какой исключён и почему?

Задание 17

Почему в родословной королевы Виктории гемофилией болели только мужчины?

Задание 18

Объясните, почему у двух глухих родителей все дети могут оказаться слышащими.

Задание 19 (олимпиадное)

Мать женщины — носительница гемофилии, отец здоров. У женщины двое здоровых сыновей. Какова вероятность, что она носительница? Какова вероятность, что её третий сын будет болен?

Задание 20 (олимпиадное)

Частота муковисцидоза в популяции 1/2500. Здоровый брат больного женится на неродственной здоровой женщине. Какова вероятность рождения у них больного ребёнка?

Литература

1. Garrod A. E. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality // The Lancet. 1902. Vol. 160, № 4137. P. 1616–1620. DOI: 10.1016/S0140-6736(01)41972-6.
2. Bennett R. L., French K. S., Resta R. G., Doyle D. L. Standardized human pedigree nomenclature: update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors // Journal of Genetic Counseling. 2008. Vol. 17, № 5. P. 424–433. DOI: 10.1007/s10897-008-9169-9.
3. Bennett R. L., French K. S., Resta R. G., Austin J. Practice resource-focused revision: Standardized pedigree nomenclature update centered on sex and gender inclusivity // Journal of Genetic Counseling. 2022. Vol. 31, № 6. P. 1238–1248. DOI: 10.1002/jgc4.1621.
4. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes // Cell. 1993. Vol. 72, № 6. P. 971–983. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90585-E.
5. Wallace D. C., Singh G., Lott M. T. et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy // Science. 1988. Vol. 242, № 4884. P. 1427–1430. DOI: 10.1126/science.3201231.
6. Rogaev E. I., Grigorenko A. P., Faskhutdinova G. et al. Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease” // Science. 2009. Vol. 326, № 5954. P. 817. DOI: 10.1126/science.1180660.
7. Alvarez G., Ceballos F. C., Quinteiro C. The role of inbreeding in the extinction of a European royal dynasty // PLoS ONE. 2009. Vol. 4, № 4. e5174. DOI: 10.1371/journal.pone.0005174.
8. Vilas R., Ceballos F. C., Al-Soufi L. et al. Is the “Habsburg jaw” related to inbreeding? // Annals of Human Biology. 2019. Vol. 46, № 7–8. P. 553–561. DOI: 10.1080/03014460.2019.1687752.
9. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.