Болезни с наследственной предрасположенностью: гены, среда и профилактика

Гипертония, диабет 2-го типа, инфаркт, астма, болезнь Альцгеймера — эти болезни «бывают в семье», но не наследуются по законам Менделя. У ребёнка двух больных родителей болезнь может не развиться никогда, а у человека без больных родственников — появиться. Причина в том, что наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней, которая складывается из действия многих генов и условий жизни. Именно такие болезни — главные причины болезней и смерти взрослых людей.

Это седьмая статья серии «Генетика человека». В ней — чем болезни с наследственной предрасположенностью отличаются от генных; модель порога и почему риск зависит от числа и степени родства больных родственников; как ищут гены предрасположенности и что такое полигенный риск; разбор диабета, ишемической болезни сердца, болезни Альцгеймера, рака, пороков развития, психических болезней; взаимодействие генов и среды и профилактика; задания ЕГЭ и олимпиад.

• 1. Что такое болезни с наследственной предрасположенностью
• 2. Модель порога: как наследуется предрасположенность
• 3. От Гальтона до полногеномных исследований
• 4. Как ищут гены предрасположенности
• 5. Сахарный диабет
• 6. Ишемическая болезнь сердца и гипертония
• 7. Ожирение
• 8. Болезнь Альцгеймера
• 9. Рак и наследственность
• 10. Аутоиммунные болезни и гены HLA
• 11. Врождённые пороки развития
• 12. Психические болезни
• 13. Астма, аллергия и атопический дерматит
• 14. Близорукость, глаукома, остеопороз
• 15. Гены и среда: взаимодействие
• 16. Профилактика болезней с наследственной предрасположенностью
• 17. Предрасположенность, которая складывается до рождения
• 18. Три консультации: как оценивают риск в семье
• 19. Три группы наследственных болезней: сравнение
• 20. Долголетие: «гены долгожителей»
• 21. Итог: что важно знать
• 22. Частые ошибки
• 23. Интересные факты
• 24. Частые вопросы
• 25. ЕГЭ
• 26. Для олимпиад
• 27. Задания с разбором
• Литература

1. Что такое болезни с наследственной предрасположенностью

В отличие от генных болезней, где решающую роль играет мутация одного гена, здесь вклад каждого отдельного гена невелик. Каждый из сотен и тысяч вариантов ДНК лишь немного повышает или понижает риск. А решающим часто становится внешний фактор: питание, курение, инфекция, стресс, недостаток физической активности.

Примеры

• Болезни взрослых: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, бронхиальная астма, язвенная болезнь, ревматоидный артрит, псориаз, подагра, болезнь Альцгеймера, большинство форм рака.
• Психические болезни: шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, аутизм.
• Аутоиммунные болезни детей и молодых людей: сахарный диабет 1-го типа, целиакия, рассеянный склероз.
• Врождённые пороки развития: расщелина губы и нёба, дефекты нервной трубки (расщелина позвоночника), большинство врождённых пороков сердца, косолапость, врождённый вывих бедра, пилоростеноз (сужение выхода из желудка).

Эти болезни вместе затрагивают большинство людей: по оценкам, к старости больше половины людей страдает хотя бы одной болезнью, в развитии которой существенную роль играет наследственная предрасположенность.

Болезни на границе

Деление на «моногенные» и «мультифакториальные» болезни условно. Внутри почти каждой частой болезни есть небольшая доля моногенных форм. Например, около 1–2 % случаев диабета — моногенный диабет MODY с доминантным наследованием; часть случаев ишемической болезни сердца — семейная гиперхолестеринемия; 5–10 % случаев рака молочной железы связаны с мутациями BRCA1 и BRCA2; около 1 % случаев болезни Альцгеймера — ранние доминантные формы. Важная задача врача — узнать такие формы, потому что риск для родственников у них гораздо выше, а лечение и профилактика могут отличаться.

2. Модель порога: как наследуется предрасположенность

Как может наследоваться признак, который либо есть, либо нет (болезнь), если на него влияют сотни генов? Ответ дала модель порога, которую в 1965 г. развил шотландский генетик Дуглас Фалконер [1].

Суть модели

1. У каждого человека есть невидимая предрасположенность к болезни — сумма вкладов многих генов и факторов среды. Как и рост, предрасположенность распределена в популяции по нормальному закону («колоколом»): у большинства она средняя, у немногих — очень низкая или очень высокая.
2. Существует порог: если предрасположенность его превышает, болезнь развивается. Люди, у которых предрасположенность «за порогом», — больные.
3. Родственники больного в среднем имеют больше «неблагоприятных» аллелей, чем случайные люди, поэтому их распределение предрасположенности сдвинуто ближе к порогу, и доля больных среди них выше.

Модель хорошо объясняет закономерности, которые наблюдают при этих болезнях.

Закономерности риска для родственников

• Риск выше у близких родственников и быстро падает с отдалением родства. Например, при расщелине губы с нёбом или без него частота в популяции около 1 на 1000, у сибсов больного — около 4 %, у его двоюродных братьев и сестёр — около 0,3 %. При моногенных болезнях риск с отдалением родства падает вдвое на каждую степень; при мультифакториальных — гораздо круче.
• Риск выше, если больных родственников несколько. Если в семье уже двое больных детей, риск для третьего выше, чем если болен один, — семья, видимо, несёт больше аллелей предрасположенности. При моногенных болезнях риск, напротив, не зависит от числа больных детей (25 % для каждого).
• Риск выше, если болезнь у родственника тяжелее. Двусторонняя расщелина губы и нёба указывает на более высокую предрасположенность семьи, чем односторонняя расщелина губы, — и риск для сибсов при ней выше.
• Если болезнь чаще у одного пола, больные «редкого» пола передают более высокий риск. Пилоростеноз у мальчиков встречается примерно в пять раз чаще, чем у девочек: для девочки порог выше. Значит, больная девочка несёт больше аллелей предрасположенности, и у её детей риск выше, чем у детей больного мальчика. Эту закономерность описал британский генетик Седрик Картер; её называют эффектом Картера.
• Риск для родственников приближается к квадратному корню из частоты болезни в популяции. Это эмпирическое правило Эдвардса работает при наследуемости предрасположенности около 60–80 %: при частоте 1/1000 риск для сибсов — около 1/30, то есть 3 %.

Эмпирический риск

Поскольку точно рассчитать риск по законам Менделя нельзя, врачи-генетики используют эмпирический риск — данные наблюдений за большими группами семей: какой доли родственников больного оказалась больна сама. Например:

Эти риски выше среднего в популяции, но гораздо ниже моногенных 25–50 %. Для семьи это важное и обычно обнадёживающее знание.

3. От Гальтона до полногеномных исследований

Мысль о том, что частые болезни «передаются в семьях», очень стара: врачи давно замечали, что подагра, «апоплексия» (инсульт), чахотка, «меланхолия» чаще встречаются у родственников. Но понять, как именно они наследуются, удалось только в XX в.

Спор менделистов и биометриков

После переоткрытия законов Менделя в 1900 г. генетики изучали признаки, которые чётко делятся на классы: жёлтые и зелёные горошины, нормальные и укороченные пальцы. А последователи Фрэнсиса Гальтона — биометрики — изучали непрерывные признаки (рост, интеллект, продолжительность жизни) и считали, что законы Менделя к ним неприменимы. Спор длился почти двадцать лет.

Решение подсказали опыты шведского селекционера Германа Нильсона-Эле с пшеницей: окраска зерна определялась несколькими генами, каждый «плюс»-аллель добавлял немного красного пигмента, и во втором поколении получался почти непрерывный ряд оттенков. Это явление называют полимерией; подробно оно разобрано в статье «Полимерия и наследование количественных признаков». В 1918 г. английский статистик Рональд Фишер математически показал, что если на признак влияет много менделевских генов с малыми эффектами плюс среда, распределение признака будет нормальным, а сходство родственников — таким, как наблюдали биометрики. Так родилась количественная генетика.

От роста к болезням

Оставалось понять, как непрерывная изменчивость приводит к качественному признаку — болезни. Это объяснила модель порога. Ещё в 1930-х гг. американский генетик Сьюэл Райт применил её к числу пальцев у морских свинок, а в 1960-х гг. британские генетики Седрик Картер и Дуглас Фалконер — к порокам развития и частым болезням человека.

Полвека семей и близнецов

С 1950-х до 2000-х гг. сведения о мультифакториальных болезнях получали в основном генеалогическим, близнецовым и популяционно-статистическим методами. Они показали, что наследственность важна почти для всех частых болезней, но не позволили найти конкретные гены. Попытки «угадать» гены-кандидаты по их функции давали противоречивые результаты: большинство таких находок не подтвердились при повторных исследованиях.

Эпоха геномики

После программы «Геном человека» и проекта HapMap, описавшего частые варианты генома, стали возможны полногеномные исследования. Первое крупное исследование 2007 г. изучило семь частых болезней на 17 тысячах человек и нашло десятки надёжных ассоциаций. Сегодня в исследованиях участвуют миллионы людей, а для многих болезней известны сотни и тысячи вариантов риска. Спустя сто лет после спора менделистов и биометриков стало ясно: правы были обе стороны — частые болезни зависят от множества менделевских генов, но каждый из них вносит лишь малую долю.

4. Как ищут гены предрасположенности

От семей к популяциям

Анализ сцепления в семьях, так хорошо работавший для моногенных болезней, для мультифакториальных почти не давал результатов: каждый ген вносит слишком малый вклад, и в семьях он не «виден». Прорыв произошёл в 2005–2007 гг., когда появились генотипирующие микрочипы и стал возможен полногеномный поиск ассоциаций.

Идея проста: у десятков и сотен тысяч больных и здоровых людей определяют генотип по сотням тысяч — миллионам однонуклеотидных вариантов по всему геному и сравнивают частоты аллелей. Если какой-то аллель у больных встречается чаще, он (или вариант рядом с ним) связан с болезнью. Поскольку сравнений миллионы, порог значимости делают очень строгим, чтобы отсеять случайные совпадения.

За первые 10 лет таким способом нашли более 10 тысяч устойчивых ассоциаций с сотнями болезней и признаков [2]. Например, для шизофрении уже в 2014 г. нашли 108 участков генома [3], а сейчас — несколько сотен.

Что показали полногеномные исследования

• Эффекты маленькие. Типичный вариант повышает риск в 1,05–1,2 раза. Сильных «генов болезни» среди частых вариантов почти нет; исключения — например, аллель ε4 гена APOE при болезни Альцгеймера.
• Вариантов очень много. На рост или шизофрению влияют тысячи вариантов, рассеянных по всему геному. Отсюда и непрерывное распределение предрасположенности.
• Большинство вариантов лежит вне генов — в регуляторных участках. Они меняют не строение белка, а то, сколько белка образуется, в какой ткани и когда.
• Неожиданные пути. Для болезни Крона нашли гены, связанные с аутофагией и распознаванием бактерий, для диабета 2-го типа — гены работы бета-клеток поджелудочной железы, для шизофрении — гены иммунной системы и синапсов. Это открыло новые направления поиска лекарств.

Полигенный риск

Если сложить влияния всех найденных вариантов с учётом их силы, получается полигенная оценка риска. Исследование 2018 г. показало, что у 8 % людей полигенная оценка указывает на риск ишемической болезни сердца, втрое превышающий средний, — столь же высокий, как у носителей мутаций при семейной гиперхолестеринемии, хотя таких людей в 20 раз больше [4].

Но у полигенных оценок есть важные ограничения. Они дают вероятность, а не прогноз: у большинства людей с высокой оценкой болезнь не разовьётся, а у многих с низкой — разовьётся. Они хуже работают у людей, чьё происхождение мало представлено в исследованиях (большинство данных получено от людей европейского происхождения). И они не учитывают образ жизни, который нередко влияет сильнее. Поэтому сегодня полигенные оценки используют главным образом в исследованиях и лишь начинают применять в медицине — в сочетании с обычными факторами риска.

Редкие варианты с сильным эффектом

Кроме тысяч частых вариантов со слабыми эффектами, при многих болезнях есть и редкие варианты с сильными эффектами — их находят секвенированием экзома у тысяч больных. Например, при аутизме и шизофрении значительная доля риска у части больных связана с новыми мутациями и микроделециями, а при ишемической болезни сердца — с редкими мутациями генов обмена липидов. Изучение защитных вариантов тоже дало результат: у людей с выключенным геном PCSK9 очень низкий холестерин и мало инфарктов, и это привело к созданию нового класса лекарств, снижающих холестерин.

5. Сахарный диабет

Сахарный диабет — повышенная концентрация глюкозы в крови из-за недостатка инсулина или нечувствительности к нему тканей. Это не одна болезнь, а группа болезней с разными причинами.

Диабет 1-го типа

Иммунная система разрушает бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Болезнь начинается чаще в детстве и юности, и больным нужен инсулин на всю жизнь. Около половины генетической предрасположенности связано с генами главного комплекса гистосовместимости (HLA) на 6-й хромосоме, которые определяют, какие фрагменты белков иммунная система «показывает» лимфоцитам. Определённые сочетания аллелей HLA повышают риск в десятки раз, другие защищают. Но конкордантность однояйцевых близнецов лишь 30–50 %, значит, нужны и внешние факторы; среди них обсуждают вирусные инфекции и особенности кишечной микрофлоры.

Диабет 2-го типа

Самая частая форма — около 90 % случаев. Ткани становятся менее чувствительны к инсулину, а бета-клетки со временем не справляются с повышенной нагрузкой. Главные внешние факторы — избыточная масса тела, малоподвижный образ жизни, питание. Найдено более 500 участков генома, связанных с риском; самый сильный из частых — вариант гена TCF7L2, найденный в 2006 г. исландскими генетиками и повышающий риск примерно в 1,4 раза на каждую копию [5].

Яркий пример роли среды — индейцы пима в Аризоне: в XX в., после перехода от традиционного земледелия к пище с высоким содержанием жиров и сахара и малоподвижной жизни, у взрослых пима частота диабета 2-го типа достигла почти 50 % — одна из самых высоких в мире. У родственных им пима в горах Мексики, сохранивших традиционный образ жизни, диабет встречается в несколько раз реже. Генетически они очень похожи, но условия жизни разные.

Похожая история повторилась во многих странах: за последние десятилетия частота диабета 2-го типа в мире выросла в несколько раз. Гены за это время не изменились — изменился образ жизни. Это ещё одно доказательство того, что высокая наследуемость не означает неизбежность: профилактика (снижение массы тела, физическая активность) снижает риск диабета у людей с предрасположенностью более чем наполовину.

6. Ишемическая болезнь сердца и гипертония

Ишемическая болезнь сердца — нарушение кровоснабжения сердечной мышцы из-за атеросклероза коронарных артерий; её крайнее проявление — инфаркт миокарда. Это главная причина смерти в мире.

Наследственная предрасположенность значительна: если у родителя или брата был ранний инфаркт (у мужчин до 55 лет, у женщин до 65), риск у человека повышен примерно вдвое. По данным близнецов, наследуемость смерти от ишемической болезни сердца — около 40–60 %, причём особенно велика при раннем начале.

• Моногенные формы. Семейная гиперхолестеринемия (около 1 на 250) — самая важная: её раннее выявление и лечение статинами предотвращает инфаркты.
• Липопротеин(a). Его уровень почти полностью определяется генотипом по гену LPA; у примерно пятой части людей он повышен, и это независимый фактор риска.
• Частые варианты. Найдено более 200 участков; один из первых — участок хромосомы 9p21, где каждая копия рискового аллеля повышает риск примерно на 25–30 %.
• Среда: курение, высокое давление, высокий холестерин, диабет, ожирение, малоподвижность — эти факторы объясняют большую часть различий риска между людьми и поддаются изменению.

Гипертоническая болезнь — стойкое повышение артериального давления — встречается у трети взрослых. Наследуемость давления — 30–50 %; найдены сотни вариантов, каждый из которых меняет давление на доли миллиметра ртутного столба. Огромную роль играют соль в пище, масса тела, алкоголь, физическая активность.

7. Ожирение

Ожирение — избыточное накопление жировой ткани, повышающее риск диабета 2-го типа, болезней сердца, суставов, некоторых видов рака. Масса тела — классический мультифакториальный признак: по данным близнецов и приёмных детей, её наследуемость 40–70 %. Приёмные дети по массе тела похожи на биологических родителей больше, чем на приёмных, хотя питаются вместе с приёмными. Но частота ожирения в мире за 40 лет выросла в несколько раз — опять гены не изменились, изменились питание и образ жизни.

Моногенные формы

Самые яркие открытия касаются редких моногенных форм. В 1997 г. британские исследователи описали двух двоюродных детей из семьи с близкородственным браком, у которых с первых месяцев жизни развивалось тяжёлое ожирение. У них не работал ген гормона лептина, который вырабатывается жировыми клетками и сообщает мозгу о запасах жира [6]. Без лептина мозг «думает», что организм голодает, и вызывает постоянный голод. Ежедневные инъекции лептина привели к резкому снижению массы тела — редчайший пример полного излечения генетической формы ожирения.

Гораздо чаще встречаются мутации гена рецептора меланокортина 4-го типа (MC4R), передающего сигнал о сытости в гипоталамусе: их находят у 2–5 % людей с тяжёлым ожирением с детства. Изучение этих форм показало, что главный «регулятор» массы тела — мозг, а не обмен веществ в жировой ткани. Для таких больных созданы препараты, действующие на этот путь.

Частые варианты

Первым геном, связанным с массой тела в полногеномном исследовании, стал FTO (2007) [7]. Носители двух рисковых аллелей (около 16 % европейцев) весят в среднем на 3 кг больше, чем гомозиготы по другому аллелю. Сейчас известно больше тысячи вариантов, влияющих на индекс массы тела; большинство из них работает в мозге, в участках, регулирующих аппетит и пищевое поведение. Это подтверждает: генетическая предрасположенность к ожирению — прежде всего предрасположенность к повышенному аппетиту и меньшему чувству сытости в среде, где еда доступна всегда.

Гипотеза «экономного генотипа»

Почему аллели, способствующие накоплению жира, так распространены? В 1962 г. американский генетик Джеймс Нил предположил, что в прошлом, при чередовании голода и изобилия, они давали преимущество: их носители лучше переживали голодные периоды. В современной среде с постоянным избытком пищи те же аллели стали вредны. Гипотеза популярна, но спорна: прямых доказательств сильного отбора на эти аллели мало, и, возможно, они просто не подвергались отбору. Но сама идея о «несоответствии» генотипа, сложившегося в прошлом, и современной среды важна для понимания многих болезней.

Подагра

Ещё одна классическая «семейная» болезнь — подагра: отложение кристаллов мочевой кислоты в суставах. Её предрасположенность во многом определяется генами транспортёров мочевой кислоты в почках и кишечнике (например, SLC2A9 и ABCG2), а внешние факторы — мясо, алкоголь, сладкие напитки с фруктозой, ожирение. У человека и человекообразных обезьян, в отличие от большинства млекопитающих, ген фермента уриказы, разрушающего мочевую кислоту, утрачен миллионы лет назад; поэтому мочевой кислоты в нашей крови много, и подагра вообще возможна.

8. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — самая частая причина деменции у пожилых людей: в мозге накапливаются бляшки из белка β-амилоида и клубки из изменённого белка тау, нейроны гибнут, нарушаются память и мышление. По данным шведского регистра близнецов, наследуемость болезни — 60–80 % [8].

• Ранние моногенные формы (около 1 %) начинаются в 30–60 лет и наследуются аутосомно-доминантно. Их вызывают мутации трёх генов: APP (белок-предшественник амилоида, 21-я хромосома), PSEN1 и PSEN2 (части фермента, разрезающего этот белок). Все они увеличивают образование «липкой» формы β-амилоида — это главный довод в пользу того, что амилоид играет ключевую роль в болезни.
• Поздние формы — мультифакториальные. Самый сильный генетический фактор — ген APOE, кодирующий белок-переносчик липидов. У него три частых аллеля: ε2, ε3 и ε4. Одна копия ε4 повышает риск примерно в 3 раза, две — в 8–12 раз, причём болезнь начинается в среднем раньше [9]. Аллель ε2, напротив, защищает.

Важно понимать: APOE ε4 — не «ген болезни Альцгеймера», а фактор риска. Многие гомозиготы ε4 доживают до глубокой старости без деменции, а большинство больных не являются гомозиготами. Поэтому тестировать здоровых людей на APOE без медицинских показаний не рекомендуют: результат пугает, но не даёт способа предотвратить болезнь. Снижают риск физическая и умственная активность, контроль давления, отказ от курения, лечение нарушений слуха.

9. Рак и наследственность

Рак — болезнь генов, но в большинстве случаев не наследственная: мутации, превращающие клетку в опухолевую, возникают в соматических клетках в течение жизни. Наследственные опухолевые синдромы составляют около 5–10 % всех случаев рака.

Наследственный рак молочной железы и яичников

Носительницы патогенных мутаций генов BRCA1 или BRCA2 имеют риск рака молочной железы к 80 годам около 70 % (в общей популяции — около 12 %) и сильно повышенный риск рака яичников. Белки BRCA участвуют в репарации двухцепочечных разрывов ДНК. В России особенно часта мутация BRCA1 5382insC — она распространена у славянских народов, и с неё начинают анализ.

Известность этой теме принесла в 2013 г. американская актриса Анджелина Джоли: у неё нашли мутацию BRCA1, её мать умерла от рака яичников, и Джоли рассказала о своём решении провести профилактическую операцию. После этого число обращений женщин за генетическим консультированием в ряде стран резко выросло — явление назвали «эффектом Анджелины Джоли».

Синдром Линча

Мутации генов репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MLH1, MSH2 и других) повышают риск рака толстой кишки до 40–80 % и риск рака матки. Регулярная колоноскопия у носителей позволяет удалять полипы до их перерождения и резко снижает смертность.

Многофакторная часть

Для большинства случаев рака важны внешние факторы — курение (рак лёгкого, мочевого пузыря), ультрафиолет (меланома), вирусы (вирус папилломы человека — рак шейки матки, вирусы гепатитов B и C — рак печени), алкоголь, ожирение — и случайные мутации при делении стволовых клеток. Частые варианты генома лишь немного меняют риск. Поэтому профилактика рака — это прежде всего отказ от курения, вакцинация от вирусов, защита от солнца и регулярные обследования.

10. Аутоиммунные болезни и гены HLA

При аутоиммунных болезнях иммунная система атакует собственные ткани: бета-клетки поджелудочной железы (диабет 1-го типа), суставы (ревматоидный артрит), миелиновую оболочку нервов (рассеянный склероз), щитовидную железу, кишечник. Почти для всех этих болезней самый сильный генетический фактор — гены главного комплекса гистосовместимости человека, HLA, на коротком плече 6-й хромосомы.

Почему именно HLA

Белки HLA «показывают» Т-лимфоцитам короткие фрагменты белков — свои и чужие. От того, какие аллели HLA у человека, зависит, какие фрагменты будут показаны и насколько прочно. Гены HLA — самые изменчивые в геноме человека: у каждого гена тысячи аллелей. Это выгодно для защиты от инфекций, но некоторые аллели особенно хорошо показывают фрагменты собственных белков, и это повышает риск аутоиммунной реакции.

Целиакия: известен и ген, и фактор среды

Целиакия — пример мультифакториальной болезни, где известен и главный генетический фактор, и внешний «пусковой» фактор. Глютен — белок пшеницы, ржи и ячменя — расщепляется в кишечнике на пептиды, которые после модификации ферментом прочно связываются с белками HLA-DQ2 или DQ8 и запускают воспаление слизистой тонкой кишки. Пожизненная безглютеновая диета приводит к восстановлению слизистой. Целиакией страдает около 1 % людей, но многие не знают о ней.

Почему аутоиммунными болезнями чаще болеют женщины

Женщины болеют аутоиммунными болезнями в несколько раз чаще мужчин — при системной красной волчанке примерно в 9 раз. Причины: влияние половых гормонов на иммунитет, ряд генов иммунной системы на X-хромосоме, часть которых ускользает от инактивации, и, по одной из гипотез, сама РНК XIST, образующая комплексы с белками, к которым вырабатываются аутоантитела.

Факторы среды

Для аутоиммунных болезней важны инфекции (вирус Эпштейна — Барр — для рассеянного склероза), курение (для ревматоидного артрита), состав кишечной микрофлоры, недостаток витамина D. Частота многих аутоиммунных болезней растёт в развитых странах — возможно, по тем же причинам, что и частота аллергии.

11. Врождённые пороки развития

Большинство изолированных врождённых пороков — не хромосомные и не моногенные болезни, а мультифакториальные. Их общая частота — 2–3 % новорождённых.

Дефекты нервной трубки и фолиевая кислота

На 4-й неделе развития зародыша нервная пластинка сворачивается в трубку, из которой развиваются головной и спинной мозг. Если трубка не замыкается, возникает порок: анэнцефалия (отсутствие большей части головного мозга, несовместимое с жизнью) или расщелина позвоночника со спинномозговой грыжей (нарушение движений ног и работы тазовых органов).

Частота этих пороков в разных странах различалась в десятки раз — в некоторых районах Великобритании и Ирландии она доходила до 5–8 на 1000, — и это указывало на роль среды, прежде всего питания. Решающее исследование провёл Британский совет медицинских исследований: в 1991 г. оно показало, что приём фолиевой кислоты женщинами, у которых уже был ребёнок с дефектом нервной трубки, до зачатия и в начале беременности снижает риск повторения примерно на 70 % [10].

Это один из самых ярких примеров профилактики мультифакториальной болезни. Сегодня всем женщинам, планирующим беременность, рекомендуют принимать фолиевую кислоту, а во многих странах (США, Канада, Австралия, Великобритания и другие) ею обогащают муку. После обогащения частота дефектов нервной трубки снизилась на 20–50 %. Наследственная составляющая тоже есть: например, варианты гена фермента обмена фолатов MTHFR немного повышают риск.

Расщелины губы и нёба

Около 1 на 700 новорождённых. Около 70 % случаев — изолированные пороки с мультифакториальной природой, остальные — части синдромов. Факторы риска — курение матери, некоторые лекарства, недостаток фолатов. Риск для сибсов — около 4 %, если один из родителей тоже имеет расщелину — выше. Современные операции позволяют получить хороший косметический и функциональный результат.

Врождённые пороки сердца

Около 8 на 1000 новорождённых — самый частый вид пороков. Часть связана с хромосомными болезнями (синдромы Дауна, Тёрнера, Ди Джорджи) и генными синдромами, но большинство изолированных пороков — мультифакториальные. Среди внешних факторов — сахарный диабет у матери, краснуха во время беременности, некоторые лекарства, алкоголь.

Пилоростеноз

Утолщение мышцы на выходе из желудка, проявляющееся рвотой «фонтаном» в первые недели жизни и излечиваемое простой операцией. Встречается примерно у 2–3 на 1000 новорождённых, у мальчиков в 4–5 раз чаще. Это классический пример эффекта Картера: дети больных матерей болеют чаще, чем дети больных отцов.

12. Психические болезни

Шизофрения встречается примерно у 1 % людей; её наследуемость по данным близнецов — около 0,8. Риск для сибса больного — около 10 %, для однояйцевого близнеца — 40–50 %, для ребёнка двух больных родителей — около 40 %. Полногеномные исследования нашли сотни участков генома, причём среди самых сильных — гены иммунной системы (комплекса HLA и системы комплемента, участвующей в «обрезке» синапсов в подростковом возрасте) и гены синаптических белков [3]. Кроме частых вариантов, у части больных есть редкие микроделеции (например, 22q11.2 — у носителей риск шизофрении около 25 %).

Похожая картина при биполярном расстройстве, аутизме, синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: высокая наследуемость, сотни генов с малыми эффектами, вклад редких мутаций, перекрытие генетических факторов между разными расстройствами. Среда тоже важна: осложнения беременности и родов, употребление каннабиса в подростковом возрасте (для шизофрении), стресс.

Знание о наследственности психических болезней важно и для борьбы с предрассудками: эти болезни — такие же болезни, как диабет или гипертония, с биологическими причинами, а не следствие «слабого характера» или плохого воспитания.

13. Астма, аллергия и атопический дерматит

Атопические болезни — бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая аллергия — связаны со склонностью иммунной системы вырабатывать антитела класса IgE против безвредных веществ: пыльцы, клещей домашней пыли, шерсти животных, пищевых белков. Если оба родителя страдают атопическими болезнями, риск у ребёнка около 50–60 %, если один — около 30 %, если ни один — 10–15 %.

Барьер кожи и ген филаггрина

Одно из важнейших открытий в этой области сделали в 2006 г. британские дерматологи [11]. Они обнаружили, что у многих больных атопическим дерматитом есть мутации гена FLG, кодирующего белок филаггрин. Он нужен для образования плотного рогового слоя кожи. Около 10 % европейцев несут одну из таких мутаций. У носителей кожа хуже удерживает воду и легче пропускает аллергены, и иммунная система «знакомится» с аллергенами через повреждённую кожу. Это объясняет так называемый «атопический марш»: дерматит в младенчестве, затем пищевая аллергия, ринит и астма.

Отсюда новые подходы к профилактике: увлажнение кожи младенцев из группы риска и раннее (а не позднее, как советовали раньше) знакомство с аллергенными продуктами в небольших количествах. Исследования показали, что раннее введение арахиса в питание детей из группы риска снижает частоту аллергии на него в несколько раз.

Астма

Наследуемость астмы — 50–70 %. Найдено больше сотни участков генома; среди самых известных — участок 17q21, влияющий на риск астмы с началом в детстве, особенно у детей, перенёсших вирусные инфекции дыхательных путей и подвергавшихся воздействию табачного дыма. Это ещё один пример взаимодействия генов и среды. Внешние факторы риска — курение матери во время беременности, загрязнение воздуха, плесень в жилище, частые респираторные инфекции; защитные — жизнь на ферме, ранний контакт с животными, грудное вскармливание.

14. Близорукость, глаукома, остеопороз

Близорукость возникает, когда глазное яблоко растёт слишком длинным. Её наследуемость высока (около 0,7–0,8), найдено больше сотни генов, многие из которых участвуют в передаче сигналов в сетчатке и перестройке соединительной ткани склеры. Но рост глаза регулируется светом: дневной свет высвобождает в сетчатке дофамин, тормозящий удлинение глаза. Поэтому дети, проводящие больше времени на улице, реже становятся близорукими. В нескольких странах школьникам ввели дополнительные часы занятий на открытом воздухе, и частота близорукости снизилась.

Глаукома — повреждение зрительного нерва, часто из-за повышенного внутриглазного давления; одна из главных причин необратимой слепоты. У родственников больного первой степени риск повышен в несколько раз. Поскольку болезнь долго протекает незаметно, людям с больными родственниками рекомендуют регулярно проверять внутриглазное давление после 40 лет — простое обследование позволяет вовремя начать лечение и сохранить зрение.

Остеопороз — снижение плотности костей с повышенным риском переломов в пожилом возрасте. Пиковая плотность костей, достигаемая к 25–30 годам, на 60–80 % определяется генами. Но её можно повысить физическими нагрузками в детстве и юности, достаточным количеством кальция и витамина D. Курение, алкоголь, малоподвижность ускоряют потерю костной ткани. Это ещё один пример того, как профилактика в молодости снижает риск, заложенный в генотипе.

15. Гены и среда: взаимодействие

Гены и среда не просто складываются: часто влияние одного зависит от другого. Это называют взаимодействием генотипа и среды.

• Недостаточность α1-антитрипсина. Этот белок защищает лёгкие от разрушения собственными ферментами лейкоцитов. При его наследственной недостаточности у некурящих эмфизема лёгких развивается поздно или не развивается вовсе, а у курящих — в 30–40 лет. Курение разрушает остатки защитного белка. Для носителя этой мутации отказ от курения — главное «лечение».
• Алкоголь и ген ALDH2. У значительной части жителей Восточной Азии есть вариант фермента альдегиддегидрогеназы, плохо разрушающий ацетальдегид — промежуточный продукт распада алкоголя. После небольшой дозы алкоголя у них краснеет лицо, учащается сердцебиение. Такие люди реже злоупотребляют алкоголем, но если всё же пьют много, у них сильно повышается риск рака пищевода.
• Лекарства. Фармакогенетика — частный случай взаимодействия: генотип определяет, полезным или вредным будет конкретное вещество среды — лекарство.
• Солнце и кожа. У людей со светлой кожей и рыжими волосами (варианты гена MC1R) ультрафиолет гораздо сильнее повышает риск меланомы.
• Гигиеническая гипотеза. Частота аллергии и астмы в развитых странах выросла в несколько раз за полвека. Одно из объяснений: в раннем детстве иммунная система, не встречая достаточного разнообразия микробов (жизнь в городе, маленькие семьи, мало контакта с животными), склонна к избыточным реакциям. Дети, выросшие на традиционных фермах, болеют астмой заметно реже, хотя генетически не отличаются.

Отсюда главный практический вывод: знание о своей предрасположенности ценно тогда, когда оно помогает изменить среду — отказаться от курения, следить за давлением и весом, раньше начать обследования.

16. Профилактика болезней с наследственной предрасположенностью

Именно для этих болезней профилактика наиболее эффективна, потому что важная часть причин — внешние факторы.

1. Семейный анамнез. Самый простой и дешёвый «генетический тест» — знать, чем болели родственники. Ранний инфаркт у отца, рак молочной железы у матери в молодом возрасте, диабет у обоих родителей — повод для более раннего и частого обследования.
2. Образ жизни. Отказ от курения, физическая активность, нормальная масса тела, разнообразное питание с ограничением соли, сахара и насыщенных жиров снижают риск ишемической болезни сердца, гипертонии, диабета 2-го типа, многих видов рака — у людей с любой предрасположенностью.
3. Скрининг. Регулярное измерение давления, холестерина и глюкозы крови; у людей с семейной предрасположенностью — раньше и чаще.
4. Выявление моногенных форм. Если болезнь в семье начинается рано или поражает многих родственников, нужно исключить моногенную форму (семейную гиперхолестеринемию, наследственный рак): здесь меры профилактики особые.
5. Профилактика пороков развития: фолиевая кислота до зачатия, отказ от алкоголя и курения во время беременности, вакцинация от краснухи, контроль диабета у беременных.

Для медико-генетического консультирования при этих болезнях используют эмпирический риск, а не законы Менделя. Чаще всего ответ оказывается обнадёживающим: риск выше среднего, но в большинстве случаев болезнь у родственника не повторяется.

17. Предрасположенность, которая складывается до рождения

Предрасположенность к болезням определяется не только генами, полученными от родителей, но и условиями, в которых развивался организм, — особенно до рождения и в первые годы жизни.

Гипотеза Баркера

В 1980-х гг. английский эпидемиолог Дэвид Баркер сопоставил записи о массе тела младенцев, рождённых в начале XX в. в графстве Хартфордшир, со сведениями о причинах их смерти в зрелом возрасте. Оказалось, что мужчины, родившиеся и выросшие до года с малой массой тела, впоследствии значительно чаще умирали от ишемической болезни сердца [12]. Баркер предположил, что недостаточное питание плода «программирует» его обмен веществ на экономию, а в условиях избытка пищи во взрослой жизни это повышает риск диабета, гипертонии и болезней сердца. Так возникло представление о внутриутробных истоках болезней взрослых.

Голландская «голодная зима»

Зимой 1944–1945 гг. в оккупированных Нидерландах из-за блокады продовольствия несколько месяцев длился жестокий голод: норма питания падала до 400–800 ккал в день. Дети, бывшие в это время в утробе матери, родились в обычной в остальном стране, и за ними наблюдали всю жизнь. Те, чьи матери голодали в начале беременности, во взрослом возрасте чаще страдали ожирением, болезнями сердца и нарушениями обмена жиров; голод во второй половине беременности сильнее влиял на массу при рождении и обмен глюкозы. Через 60 лет у них обнаружили различия в метилировании ДНК некоторых генов, в том числе гена инсулиноподобного фактора роста 2, по сравнению с их братьями и сёстрами, развивавшимися в обычных условиях.

Что это значит

• Внутриутробная среда — питание и здоровье матери, курение, диабет, стресс — влияет на риск болезней ребёнка спустя десятилетия.
• Часть такого «программирования», видимо, связана с эпигенетическими изменениями — метилированием ДНК и модификациями гистонов.
• Вопрос о передаче таких изменений внукам у человека остаётся спорным: большинство эпигенетических меток стирается при образовании половых клеток и в раннем зародыше.
• Для профилактики важна забота о здоровье будущей матери ещё до беременности.

Этот подход называют концепцией «истоков здоровья и болезней в развитии». Он напоминает, что «среда» для генов — это не только образ жизни взрослого человека, но и вся история его развития, начиная с первых дней после зачатия.

18. Три консультации: как оценивают риск в семье

Случай 1. Расщелина губы у первого ребёнка

У здоровых родителей родился ребёнок с изолированной расщелиной губы и нёба; хромосомный анализ и осмотр не выявили синдрома. Родители спрашивают о риске для следующего ребёнка. Генетик опирается на эмпирические данные: риск около 4 %. Если бы расщелина была у одного из родителей, риск был бы выше — около 10–15 %; если бы больных детей было двое — тоже выше. Генетик также советует матери принимать фолиевую кислоту до зачатия и не курить: эти меры снижают риск. И напоминает, что в 96 случаях из 100 следующий ребёнок будет без расщелины.

Случай 2. Шизофрения у брата

Молодая женщина, брат которой болен шизофренией, спрашивает о риске для своих будущих детей. Её собственный риск заболеть — около 10 % (риск для сибса), но ей уже 30 лет, и большая часть «возраста риска» позади, поэтому её риск фактически ниже. Для её детей (племянников больного) эмпирический риск — около 2–3 %, при 1 % в популяции. Генетического теста, который бы точно предсказал болезнь, нет. Консультация обычно успокаивает: риск повышен умеренно.

Случай 3. Ранний инфаркт у отца

У мужчины 35 лет отец перенёс инфаркт в 45 лет, а у деда был инфаркт в 50 лет. Ранние инфаркты у нескольких родственников мужского пола — повод исключить семейную гиперхолестеринемию. Анализ показывает очень высокий холестерин липопротеинов низкой плотности; молекулярно-генетическое исследование находит мутацию гена рецептора. Это уже моногенная форма: каждому ребёнку мужчины она передаётся с вероятностью 50 %, и детей стоит обследовать, а лечение начать рано. Если бы мутации не нашли, речь шла бы о мультифакториальной предрасположенности, и главными мерами остались бы контроль холестерина, давления, отказ от курения.

Во всех случаях видна общая логика: собрать родословную, исключить моногенные и хромосомные формы, затем использовать эмпирический риск и дать советы по профилактике.

19. Три группы наследственных болезней: сравнение

20. Долголетие: «гены долгожителей»

Продолжительность жизни — тоже признак, зависящий от генов и среды, но наследуемость её невелика: по скандинавским близнецам — 20–30 %, а по огромным родословным, собранным в интернете (более 400 миллионов человек), — ещё меньше, около 10 % [13], если учесть, что супруги часто похожи по образу жизни. Значит, большая часть различий в продолжительности жизни определяется условиями жизни, болезнями и случаем.

Иначе обстоит дело с исключительным долголетием. У людей, доживших до 100 лет и больше, братья и сёстры тоже гораздо чаще доживают до глубокой старости, а их дети реже болеют болезнями сердца и диабетом. Среди генетических факторов долголетия самые надёжные — аллели гена APOE (ε2 чаще, ε4 реже у долгожителей) и варианты гена FOXO3, участвующего в ответе клеток на стресс. У многих долгожителей при этом столько же «рисковых» вариантов частых болезней, сколько у обычных людей, — видимо, их защищают другие, ещё не известные факторы.

Эксперименты на модельных организмах — нематодах, дрозофилах, мышах — показали, что изменения отдельных генов, связанных с сигналами инсулина и питания, могут продлить жизнь в разы. У человека таких сильных эффектов не найдено, но эти пути изучают как возможные мишени для замедления старения.

21. Итог: что важно знать

• Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные) развиваются при сочетании действия многих генов и факторов среды; наследуется предрасположенность, а не болезнь.
• К ним относятся гипертония, ишемическая болезнь сердца, диабет, астма, многие психические болезни, большинство видов рака и изолированных пороков развития.
• Они не подчиняются законам Менделя; риск для родственников оценивают эмпирически: он выше общего, но обычно составляет единицы процентов.
• Модель порога: предрасположенность распределена непрерывно, болезнь развивается при превышении порога; риск выше у близких родственников, при нескольких больных в семье, при тяжёлой форме у родственника и у потомков больных «редкого» пола.
• Гены предрасположенности ищут полногеномным поиском ассоциаций; найдены тысячи вариантов с малыми эффектами; их сумма — полигенный риск.
• Внутри частых болезней есть моногенные формы (MODY, семейная гиперхолестеринемия, BRCA1/2, ранние формы болезни Альцгеймера) с высоким риском для родственников.
• Гены и среда взаимодействуют: курение особенно опасно при недостаточности α1-антитрипсина, ультрафиолет — при светлой коже.
• Профилактика — образ жизни, скрининг с учётом семейного анамнеза, фолиевая кислота для предотвращения дефектов нервной трубки.

22. Частые ошибки

• «Если у родителей диабет, у ребёнка он будет обязательно». Наследуется предрасположенность; при правильном образе жизни болезнь может не развиться.
• «Мультифакториальные болезни наследуются по законам Менделя». Нет: риск для родственников не соответствует 25 % или 50 % и зависит от числа больных родственников и тяжести болезни.
• «Найден ген гипертонии». Найдены сотни вариантов, каждый из которых немного меняет давление; единого «гена гипертонии» нет.
• «Аллель APOE ε4 — это болезнь Альцгеймера». Это фактор риска: многие носители не заболевают, многие больные — не носители.
• «Рак почти всегда наследственный». Наследственные синдромы — около 5–10 % случаев; большинство мутаций в опухоли возникает в течение жизни.
• «Высокая наследуемость шизофрении означает, что дети больных обязательно заболеют». Риск для ребёнка одного больного родителя — около 10 %, то есть девять из десяти детей не заболевают.
• «Пороки развития — всегда наследственные». Многие вызваны внешними факторами во время беременности (краснуха, алкоголь, лекарства) или их сочетанием с предрасположенностью.
• «Наследственную предрасположенность нельзя изменить, значит, профилактика бесполезна». Генотип изменить нельзя, но среда влияет сильно: отказ от курения, физическая активность, питание снижают риск.

23. Интересные факты

• Фрэнсис Гальтон, изучая рост родителей и детей, заметил, что у очень высоких родителей дети в среднем ниже их, а у очень низких — выше. Он назвал это «регрессией к среднему». Явление объясняется многофакторной природой роста: случайно удачное сочетание генов и условий у родителей не повторяется полностью у детей. Отсюда произошёл статистический термин «регрессия».
• Спор о том, как наследуются непрерывные признаки, в начале XX в. разделил биологов на «менделистов» и «биометриков». Примирил их английский статистик и генетик Рональд Фишер, показавший в 1918 г., что непрерывная изменчивость объясняется действием многих менделевских генов с малыми эффектами.
• Исследование детей, рождённых во время голландской «голодной зимы» 1944–1945 гг., показало, что недоедание матери в начале беременности повышает у детей риск ожирения, диабета и болезней сердца в зрелом возрасте. Внутриутробная среда может десятилетиями влиять на предрасположенность к болезням.
• На Сардинии и в Финляндии самая высокая в мире частота диабета 1-го типа у детей — в десятки раз выше, чем в Китае или Венесуэле. Это сочетание генетических особенностей изолированных популяций и, видимо, факторов среды.
• Ген FTO — первый ген, связь которого с ожирением нашли полногеномным поиском (2007). Носители двух рисковых аллелей в среднем весят на 3 кг больше. Позже выяснилось, что вариант действует не на сам ген FTO, а на соседние гены, регулирующие превращение «белого» жира в «бурый», сжигающий энергию.
• Аллель ε4 гена APOE — «предковый»: аллели ε3 и ε2 возникли позже. Есть гипотеза, что ε4 был выгоден в прошлом, при высокой нагрузке паразитами и инфекциями, но стал вредным при долгой жизни.
• По подсчётам, если бы все люди не курили, частота рака лёгкого снизилась бы примерно в 5–10 раз — сильнее, чем могло бы дать любое генетическое вмешательство.
• Близорукость — пример мультифакториального признака, частота которого стремительно растёт: в некоторых городах Восточной Азии ею страдают 80–90 % выпускников школ. Генотипы не изменились за два поколения; изменились чтение, экраны и время, проводимое в помещении.
• В Финляндии в 1970-х гг. смертность от ишемической болезни сердца у мужчин была одной из самых высоких в мире. Программа «Северная Карелия» — снижение потребления соли и животных жиров, борьба с курением — за 40 лет снизила её более чем на 80 %. Генофонд финнов за это время не изменился.
• Лучший «генетический» прогноз роста ребёнка до сих пор даёт простая формула по росту родителей — средний рост отца и матери с поправкой на пол, — а не анализ тысяч вариантов ДНК, хотя полигенные оценки быстро догоняют её по точности.

24. Частые вопросы

25. ЕГЭ

Тема входит в элемент 3.5 кодификатора [14]: «Болезни с наследственной предрасположенностью». На экзамене проверяют умение отличать болезни с наследственной предрасположенностью от генных и хромосомных, называть примеры, объяснять роль среды и значение профилактики, понимать, что наследуется предрасположенность, а не болезнь.

Что обязательно знать к экзамену

• Определение и примеры болезней с наследственной предрасположенностью.
• Отличие от генных и хромосомных болезней.
• Роль среды и профилактики.
• Близнецовый метод как способ оценить вклад наследственности.

Разбор заданий части 1

Задание. Выберите три болезни с наследственной предрасположенностью: 1) гипертоническая болезнь; 2) гемофилия; 3) сахарный диабет 2-го типа; 4) синдром Дауна; 5) бронхиальная астма; 6) фенилкетонурия. Ответ: 135.

Задание. Установите соответствие между болезнью и группой: А) синдром Тёрнера; Б) муковисцидоз; В) ишемическая болезнь сердца; Г) серповидноклеточная анемия; Д) шизофрения. 1) хромосомная; 2) генная; 3) с наследственной предрасположенностью. Ответ: А1, Б2, В3, Г2, Д3.

Разбор заданий части 2

Задание. Почему людям, у которых родители страдали гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа, врачи рекомендуют следить за массой тела и больше двигаться? Ответ. 1) Эти болезни относятся к болезням с наследственной предрасположенностью: человек мог унаследовать от родителей предрасположенность к ним. 2) Болезнь развивается при сочетании предрасположенности с неблагоприятными факторами среды (лишний вес, малоподвижность, питание). 3) Устранение этих факторов снижает вероятность проявления болезни.

Задание. Конкордантность однояйцевых близнецов по бронхиальной астме около 50 %, разнояйцевых — около 20 %. О чём это говорит? Ответ. 1) Конкордантность однояйцевых выше — значит, наследственность играет существенную роль. 2) Конкордантность однояйцевых намного меньше 100 % — значит, важны и факторы среды. 3) Астма — болезнь с наследственной предрасположенностью; наследуется предрасположенность, а проявление зависит от среды (аллергены, инфекции, курение).

Задание. Почему женщинам при планировании беременности рекомендуют принимать фолиевую кислоту? Ответ. 1) Фолиевая кислота нужна для синтеза нуклеотидов и деления клеток в раннем развитии зародыша. 2) Её недостаток повышает риск дефектов нервной трубки — пороков развития головного и спинного мозга с наследственной предрасположенностью. 3) Приём фолиевой кислоты до зачатия и в начале беременности снижает этот риск примерно на 70 %.

26. Для олимпиад

Модель порога в числах

Пусть предрасположенность распределена нормально со средним 0 и стандартным отклонением 1, а болезнь развивается при предрасположенности выше порога T. Если частота болезни 1 %, порог T ≈ 2,33 (2,33 стандартного отклонения выше среднего). У сибсов больного среднее предрасположенности сдвинуто на величину, зависящую от наследуемости и от среднего значения у больных. При наследуемости 0,8 и частоте 1 % расчёт по модели Фалконера даёт риск для сибсов около 8–10 %, что близко к наблюдаемому риску при шизофрении.

Относительный риск сибсов λ_s

Силу семейного накопления болезни выражают отношением λ_s = (риск у сибсов больного) / (риск в популяции). Для шизофрении: 10 % / 1 % = 10. Для диабета 1-го типа: 6 % / 0,4 % ≈ 15. Для муковисцидоза (моногенная болезнь): 25 % / 0,04 % ≈ 600. Чем выше λ_s, тем легче найти гены анализом сцепления в семьях; низкие λ_s мультифакториальных болезней объясняют, почему для них понадобились полногеномные исследования.

Отношение шансов

В полногеномных исследованиях силу ассоциации выражают отношением шансов (OR): отношение шансов носить аллель у больных к шансам у здоровых. Пусть аллель встречается у 40 % хромосом больных и у 30 % хромосом здоровых. Шансы: 0,4/0,6 ≈ 0,667 и 0,3/0,7 ≈ 0,429; OR ≈ 1,56. Для типичного варианта OR — 1,05–1,2, и чтобы надёжно выявить такую разницу частот, нужны десятки тысяч участников.

Аддитивная модель полигенного признака

Пусть признак определяется n независимыми генами, у каждого «плюс»-аллель с частотой 1/2 добавляет одну единицу. Число «плюс»-аллелей у человека (из 2n) распределено биномиально, а при большом n — почти нормально. Доля людей с крайними значениями (все 2n аллелей «плюс») — (1/2)²ⁿ: при n = 10 это меньше одного на миллион. Поэтому очень высокая предрасположенность редка, и болезнь, требующая превышения высокого порога, тоже редка.

Менделевская рандомизация

Как узнать, вызывает ли, например, повышенный холестерин инфаркт или они просто связаны? Аллели распределяются при образовании гамет случайно, как в рандомизированном испытании. Если люди, у которых варианты генов «случайно» повышают холестерин, чаще болеют, — значит, холестерин действительно причина. Такой подход называют менделевской рандомизацией. С его помощью подтвердили причинную роль холестерина липопротеинов низкой плотности и показали, что повышенный холестерин липопротеинов высокой плотности, вероятно, не защищает от инфаркта сам по себе.

27. Задания с разбором

Задание 1

Что такое болезни с наследственной предрасположенностью?

Задание 2

Выберите три верных утверждения: 1) мультифакториальные болезни наследуются по законам Менделя; 2) на их развитие влияют факторы среды; 3) к ним относится гипертоническая болезнь; 4) их можно выявить цитогенетическим методом; 5) риск для родственников больного выше, чем в популяции; 6) их вызывает мутация одного гена.

Задание 3

Установите соответствие между болезнью и группой: А) сахарный диабет 2-го типа; Б) гемофилия; В) синдром Клайнфельтера; Г) расщелина губы (изолированная); Д) альбинизм. 1) генная; 2) хромосомная; 3) с наследственной предрасположенностью.

Задание 4

Почему при мультифакториальных болезнях риск для родственников зависит от числа больных в семье, а при моногенных — нет?

Задание 5

Приведите три примера взаимодействия генотипа и среды.

Задание 6

Найдите ошибки. 1) Ишемическая болезнь сердца — болезнь с наследственной предрасположенностью. 2) Ген APOE ε4 обязательно вызывает болезнь Альцгеймера. 3) Фолиевая кислота снижает риск дефектов нервной трубки. 4) Рак в большинстве случаев наследуется от родителей. 5) Пилоростеноз чаще встречается у мальчиков.

Задание 7

Конкордантность однояйцевых близнецов по болезни 60 %, разнояйцевых — 10 %. Рассчитайте долю влияния наследственности по формуле Хольцингера.

Задание 8

Почему частота диабета 2-го типа за последние десятилетия выросла в несколько раз?

Задание 9

Как модель порога объясняет, что больная пилоростенозом девочка имеет больший риск больных детей, чем больной мальчик?

Задание 10

Почему не рекомендуют тестировать здоровых людей на аллель APOE ε4?

Задание 11

Почему болезни с наследственной предрасположенностью нельзя выявить цитогенетическим методом?

Задание 12

Что такое эмпирический риск?

Задание 13

Почему дети фермеров реже болеют астмой и аллергией?

Задание 14

Какие профилактические меры снижают риск ишемической болезни сердца у человека с отягощённой наследственностью?

Задание 15

Чем отличается риск для сибсов при муковисцидозе и при расщелине губы?

Задание 16

Почему при раннем начале болезни (например, инфаркта в 40 лет) у родственника врач подозревает моногенную форму?

Задание 17

Объясните, почему наследуемость шизофрении около 0,8, а риск для ребёнка одного больного родителя — всего около 10 %.

Задание 18

Почему индейцы пима в Аризоне болеют диабетом 2-го типа гораздо чаще, чем родственные им пима в горах Мексики?

Задание 19 (олимпиадное)

Аллель встречается у 25 % хромосом больных и 20 % хромосом здоровых. Найдите отношение шансов.

Задание 20 (олимпиадное)

Частота болезни в популяции 1/400, риск для сибсов больного 5 %. Найдите λ_s и сравните с правилом Эдвардса.

Литература

1. Falconer D. S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives // Annals of Human Genetics. 1965. Vol. 29, № 1. P. 51–76. DOI: 10.1111/j.1469-1809.1965.tb00500.x.
2. Visscher P. M., Wray N. R., Zhang Q. et al. 10 years of GWAS discovery: biology, function, and translation // American Journal of Human Genetics. 2017. Vol. 101, № 1. P. 5–22. DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.06.005.
3. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci // Nature. 2014. Vol. 511, № 7510. P. 421–427. DOI: 10.1038/nature13595.
4. Khera A. V., Chaffin M., Aragam K. G. et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations // Nature Genetics. 2018. Vol. 50, № 9. P. 1219–1224. DOI: 10.1038/s41588-018-0183-z.
5. Grant S. F. A., Thorleifsson G., Reynisdottir I. et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes // Nature Genetics. 2006. Vol. 38, № 3. P. 320–323. DOI: 10.1038/ng1732.
6. Montague C. T., Farooqi I. S., Whitehead J. P. et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans // Nature. 1997. Vol. 387, № 6636. P. 903–908. DOI: 10.1038/43185.
7. Frayling T. M., Timpson N. J., Weedon M. N. et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity // Science. 2007. Vol. 316, № 5826. P. 889–894. DOI: 10.1126/science.1141634.
8. Gatz M., Reynolds C. A., Fratiglioni L. et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease // Archives of General Psychiatry. 2006. Vol. 63, № 2. P. 168–174. DOI: 10.1001/archpsyc.63.2.168.
9. Corder E. H., Saunders A. M., Strittmatter W. J. et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families // Science. 1993. Vol. 261, № 5123. P. 921–923. DOI: 10.1126/science.8346443.
10. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study // The Lancet. 1991. Vol. 338, № 8760. P. 131–137. DOI: 10.1016/0140-6736(91)90133-A.
11. Palmer C. N. A., Irvine A. D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nature Genetics. 2006. Vol. 38, № 4. P. 441–446. DOI: 10.1038/ng1767.
12. Barker D. J. P., Osmond C., Winter P. D., Margetts B., Simmonds S. J. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease // The Lancet. 1989. Vol. 334, № 8663. P. 577–580. DOI: 10.1016/S0140-6736(89)90710-1.
13. Ruby J. G., Wright K. M., Rand K. A. et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating // Genetics. 2018. Vol. 210, № 3. P. 1109–1124. DOI: 10.1534/genetics.118.301613.
14. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.