Генные болезни человека: от мутации к болезни и лечению

Замена одного нуклеотида из трёх миллиардов — и ребёнок не может переварить белок молока, у подростка начинают рваться мышечные волокна, у взрослого человека гибнут нейроны. Генные болезни — самая многочисленная группа наследственных болезней: их известно больше шести тысяч. Каждая из них редка, но вместе они затрагивают миллионы людей. И именно на них медицина впервые научилась исправлять последствия мутаций — от диеты до редактирования генома.

Это пятая статья серии «Генетика человека». Здесь — классификация наследственных болезней; как мутация через белок приводит к болезни; подробный разбор фенилкетонурии, муковисцидоза, серповидноклеточной анемии, гемофилии, миодистрофии Дюшенна, спинальной мышечной атрофии, болезни Гентингтона и других; болезни «экспансии повторов»; способы лечения от диеты до генной терапии; задания ЕГЭ и олимпиад.

• 1. Какие бывают наследственные болезни
• 2. От мутации к болезни: как это происходит
• 3. Как находили гены болезней
• 4. Болезни обмена веществ: фенилкетонурия и её «родственники»
• 5. Муковисцидоз
• 6. Серповидноклеточная анемия — первая «молекулярная болезнь»
• 7. Гемофилия
• 8. Миодистрофия Дюшенна
• 9. Спинальная мышечная атрофия
• 10. Наследственные иммунодефициты
• 11. Доминантные генные болезни
• 12. Болезни экспансии повторов
• 13. Как лечат генные болезни
• 14. Профилактика генных болезней
• 15. Ещё несколько важных генных болезней
• 16. Генные болезни в задачах линии 28
• 17. Почему генные болезни не исчезают
• 18. Генные болезни: сводная таблица
• 19. Как отличить генную болезнь от хромосомной
• 20. Итог: что важно знать
• 21. Частые ошибки
• 22. Интересные факты
• 23. Частые вопросы
• 24. ЕГЭ
• 25. Для олимпиад
• 26. Задания с разбором
• Литература

1. Какие бывают наследственные болезни

По типу мутации наследственные болезни делят на группы:

Важно отличать наследственные болезни от врождённых. Врождённая болезнь — та, что есть с рождения. Она может быть наследственной (синдром Дауна), а может быть вызвана внешним воздействием во время беременности — краснухой у матери, алкоголем, некоторыми лекарствами (так, приём талидомида беременными в 1950–1960-х гг. привёл к рождению тысяч детей с недоразвитием конечностей). И наоборот, многие наследственные болезни проявляются не с рождения, а через годы и десятилетия, как болезнь Гентингтона.

Отдельно говорят о фенокопиях — ненаследственных изменениях, похожих на наследственные болезни. Например, глухота у ребёнка может быть наследственной, а может быть вызвана краснухой у матери. Для семьи различие принципиально: в первом случае риск повторения у следующих детей может быть высоким, во втором — нет.

Насколько часты генные болезни

Каждая отдельная генная болезнь редка: самые частые встречаются с частотой порядка 1 на 2000–10 000 новорождённых, а многие — у единиц людей в мире. Но в сумме картина иная. По базе данных редких болезней Orphanet, известно около 6000 редких болезней, примерно 70 % из них — генетические, и ими в совокупности страдают 3,5–6 % населения мира, то есть сотни миллионов человек [1]. Около 70 % генетических редких болезней начинаются в детстве.

В каталоге наследственных болезней человека OMIM описано больше 7000 менделевских признаков и болезней, для которых известен вызывающий их ген, и их число каждый год растёт — во многом благодаря секвенированию экзома и генома.

2. От мутации к болезни: как это происходит

Генная мутация меняет последовательность нуклеотидов гена. Что произойдёт дальше, зависит от того, какой участок затронут и как изменился белок.

• Утрата функции. Белок не образуется вовсе (стоп-кодон, сдвиг рамки считывания, крупная делеция) или образуется, но не работает. Так устроено большинство рецессивных болезней: одна нормальная копия гена у гетерозиготы обычно даёт достаточно белка, поэтому носители здоровы. Пример — ферменты обмена веществ: 50 % активности фермента обычно хватает.
• Недостаточность дозы (гаплонедостаточность). Для некоторых генов половины нормального количества белка мало. Тогда утрата функции одной копии вызывает болезнь, и она наследуется доминантно. Пример — семейная гиперхолестеринемия: при половинном числе рецепторов липопротеинов низкой плотности холестерин в крови повышен вдвое.
• Доминантно-негативный эффект. Изменённый белок не просто не работает, но и мешает работе нормального. Это характерно для белков, которые собираются в комплексы или волокна из нескольких молекул: один «кривой кирпич» портит всю стену. Так возникают многие формы несовершенного остеогенеза (повышенная ломкость костей) при мутациях генов коллагена.
• Приобретение новой или избыточной функции. Белок работает слишком активно или приобретает вредное свойство. При ахондроплазии мутация делает рецептор FGFR3 постоянно активным, и он чрезмерно тормозит рост хрящевой ткани. При болезни Гентингтона удлинённый белок склонен слипаться в агрегаты, токсичные для нейронов. Такие болезни всегда доминантные.

Эта логика объясняет одно из правил медицинской генетики: болезни, вызванные недостатком ферментов, обычно рецессивные, а болезни, связанные со структурными белками и рецепторами, часто доминантные.

Одна болезнь — много мутаций

Одну и ту же болезнь могут вызывать сотни разных мутаций одного гена. В гене CFTR описано больше двух тысяч вариантов, в гене фенилаланингидроксилазы — больше тысячи. Многие больные — компаунд-гетерозиготы: у них два разных мутантных аллеля одного гена. Тяжесть болезни зависит от сочетания мутаций: при одних фермент совсем не работает, при других сохраняет часть активности.

Одна мутация — разные проявления

И наоборот, у людей с одной и той же мутацией болезнь может протекать по-разному. Влияют другие гены (гены-модификаторы), среда, случайность. Например, при серповидноклеточной анемии тяжесть зависит от того, сохраняется ли у человека выработка фетального гемоглобина, которая регулируется другими генами.

3. Как находили гены болезней

До 1980-х гг. ген болезни можно было найти, только если был известен его белок: например, гемоглобин при серповидноклеточной анемии или фермент при фенилкетонурии. Но для большинства болезней белок был неизвестен. Тогда генетики придумали обратный путь — позиционное клонирование: сначала найти, где на хромосоме лежит ген, а затем — какой это ген и какой белок он кодирует.

1. Сбор семей. Находят десятки семей, где болезнь передаётся из поколения в поколение, и берут образцы ДНК у больных и здоровых родственников.
2. Анализ сцепления. С помощью сотен ДНК-маркеров, рассеянных по геному, ищут маркер, аллели которого передаются вместе с болезнью. Так находят хромосомный район длиной несколько миллионов пар нуклеотидов.
3. Сужение района. Исследуют больше маркеров и больше семей, находят редкие кроссинговеры, уменьшающие участок.
4. Поиск гена. Среди генов района ищут тот, в котором у больных есть мутации, а у здоровых — нет.

Первые успехи этого подхода пришлись на 1986–1993 гг.: найдены гены хронической гранулематозной болезни, миодистрофии Дюшенна, муковисцидоза (1989), нейрофиброматоза, синдрома ломкой X-хромосомы, болезни Гентингтона. Поиск гена муковисцидоза занял несколько лет работы нескольких лабораторий; гена Гентингтона — десять лет, хотя его район на 4-й хромосоме нашли ещё в 1983 г.

Программа «Геном человека» радикально ускорила поиск: когда последовательность всех генов известна, достаточно найти район и проверить гены в нём. А секвенирование экзома позволило вообще обходиться без анализа сцепления: у нескольких неродственных больных с одинаковой редкой болезнью читают все гены и ищут тот, в котором у всех есть мутации. Сегодня таким способом каждый год находят гены сотен редких болезней.

4. Болезни обмена веществ: фенилкетонурия и её «родственники»

Ещё в 1908 г. Арчибальд Гаррод назвал алкаптонурию, альбинизм, цистинурию и пентозурию «врождёнными ошибками обмена веществ». Он предположил, что при каждой из этих болезней не работает один фермент, и вещество, которое он должен превращать, накапливается. Через полвека, когда стало ясно, что гены кодируют белки-ферменты, его идея получила полное подтверждение.

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия — классический пример болезни обмена. Аминокислота фенилаланин поступает с белками пищи. В печени фермент фенилаланингидроксилаза превращает её в тирозин, из которого затем образуются гормоны щитовидной железы, адреналин, норадреналин, пигмент меланин. При мутациях обоих аллелей гена PAH (12-я хромосома) фермент не работает, и фенилаланин накапливается в крови в концентрациях, в десятки раз выше нормы. Часть его превращается в фенилпировиноградную кислоту и другие кетокислоты, которые выводятся с мочой, — отсюда название «фенилкетонурия».

Высокая концентрация фенилаланина повреждает развивающийся мозг: нарушается образование миелина и синтез нейромедиаторов. Без лечения у ребёнка развивается тяжёлая умственная отсталость, судороги; из-за недостатка меланина дети часто светловолосые и светлоглазые.

Болезнь открыл в 1934 г. норвежский врач Асбьёрн Фёллинг. Мать двоих детей с умственной отсталостью заметила у них странный «мышиный» запах. Фёллинг исследовал их мочу и обнаружил фенилпировиноградную кислоту [2]. Он проверил мочу сотен пациентов психиатрических больниц и нашёл ещё несколько больных; анализ семей показал, что болезнь наследуется рецессивно.

Лечение. Если с первых недель жизни ограничить фенилаланин в пище, мозг развивается нормально. Детям дают специальные лечебные смеси без фенилаланина и исключают продукты, богатые белком: мясо, рыбу, молоко, яйца, бобовые. Строгую диету соблюдают как минимум в детстве, а сейчас рекомендуют пожизненно. Особенно важна диета для женщин с фенилкетонурией во время беременности: высокий фенилаланин в крови матери повреждает мозг плода, даже если сам плод — гетерозигота. Для части больных с остаточной активностью фермента применяют препарат-кофактор, повышающий её, а для взрослых разработан фермент, разрушающий фенилаланин.

Скрининг. Американский врач Роберт Гатри в 1960-х гг. предложил простой способ находить фенилкетонурию у всех новорождённых по капле крови на фильтровальной бумаге. Так начался массовый неонатальный скрининг. В России фенилкетонурию ищут у всех новорождённых; её частота — около 1 на 7000.

Фенилкетонурия — пример того, как знание генетики позволяет полностью предотвратить проявление тяжёлой наследственной болезни, хотя мутантные гены остаются. Это ещё и наглядная иллюстрация взаимодействия генотипа и среды: один и тот же генотип при обычном питании даёт тяжёлую болезнь, а при диете — здорового человека.

Другие болезни обмена аминокислот и углеводов

Болезни накопления

При лизосомных болезнях накопления не работает один из ферментов лизосом, и непереваренные вещества копятся в клетках, раздувая лизосомы. При болезни Тея — Сакса не расщепляется ганглиозид GM2 — липид мембран нейронов; у младенца с полугода начинается регресс развития, слепота, судороги, и дети погибают к 3–5 годам. При болезни Гоше накапливается другой липид в клетках-макрофагах, увеличиваются печень и селезёнка. Для болезни Гоше и ряда других болезней накопления создана ферментозаместительная терапия: больным регулярно вводят внутривенно нормальный фермент, полученный методами генной инженерии.

5. Муковисцидоз

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — одна из самых частых тяжёлых рецессивных болезней у людей европейского происхождения: около 1 на 2500–3500 новорождённых в Западной Европе, в России — около 1 на 10 000. Носитель мутации — примерно каждый 25-й европеец.

Что происходит

Ген CFTR (7-я хромосома) кодирует белок — канал для ионов хлора в мембране клеток эпителия дыхательных путей, поджелудочной железы, кишечника, потовых желёз. Через этот канал ионы хлора выходят из клетки, а за ними по законам осмоса идёт вода. Если канал не работает, слизь на поверхности эпителия становится обезвоженной, густой и вязкой. Отсюда и название: «муко» — слизь, «висцидус» — вязкий.

• Лёгкие. Густая слизь не удаляется ресничками эпителия, в ней размножаются бактерии, развивается хроническое воспаление, разрушающее лёгочную ткань. Это главная причина тяжести болезни.
• Поджелудочная железа. Протоки закупориваются, ферменты не попадают в кишечник, нарушается переваривание жиров и белков; железа постепенно разрушается, у взрослых нередко развивается диабет.
• Кишечник. У части новорождённых первородный кал настолько густой, что закупоривает кишку (мекониальная непроходимость).
• Потовые железы. Хлорид натрия не всасывается обратно из пота, и пот становится очень солёным. На этом основан главный диагностический тест — потовая проба. В старинной европейской поговорке говорилось, что ребёнок, кожа которого солона на вкус при поцелуе, скоро умрёт.
• Мужское бесплодие — из-за недоразвития семявыносящих протоков.

Мутации

Ген CFTR нашли в 1989 г. методом позиционного клонирования. Самая частая мутация — F508del (выпадение трёх нуклеотидов, кодирующих фенилаланин в 508-м положении белка) — составляет около двух третей мутантных аллелей у европейцев. Белок с такой мутацией неправильно сворачивается и разрушается в клетке, не дойдя до мембраны. Другие мутации нарушают работу канала по-разному: одни не дают синтезироваться белку, другие — открываться каналу, третьи уменьшают количество белка.

Лечение: от ферментов к модуляторам

Ещё в 1950-х гг. дети с муковисцидозом редко доживали до школьного возраста. Благодаря лечению — ежедневной очистке дыхательных путей, антибиотикам, ферментам поджелудочной железы, питанию — продолжительность жизни выросла до 40–50 лет. А в последние годы произошёл перелом: созданы модуляторы CFTR — вещества, которые помогают мутантному белку правильно свернуться и дойти до мембраны (корректоры) и заставляют канал открываться (потенциаторы). Комбинация трёх таких препаратов у больных хотя бы с одной копией F508del резко улучшает работу лёгких и состояние больных [3]. Это первое лечение, направленное непосредственно на причину болезни — дефектный белок, — и оно подходит примерно 90 % больных.

6. Серповидноклеточная анемия — первая «молекулярная болезнь»

Серповидноклеточная анемия занимает особое место в истории генетики. В 1949 г. Лайнус Полинг с коллегами показали методом электрофореза, что гемоглобин больных движется в электрическом поле иначе, чем нормальный, — значит, у него другой заряд. Статья называлась «Серповидноклеточная анемия — молекулярная болезнь» [4]. Впервые болезнь объяснили изменением строения конкретной молекулы. В 1957 г. Вернон Ингрэм установил, в чём именно состоит различие: в β-цепи гемоглобина в шестом положении глутаминовая кислота заменена на валин [5].

От нуклеотида к анемии

1. Мутация: в гене β-глобина HBB (11-я хромосома) в шестом кодоне ГАГ заменён на ГТГ (в кодирующей цепи).
2. Белок: глутаминовая кислота (заряженная, гидрофильная) заменена на валин (гидрофобный). Получается гемоглобин S.
3. Молекулы: при недостатке кислорода гидрофобный участок одной молекулы гемоглобина S «прилипает» к соседней, и молекулы собираются в длинные жёсткие волокна.
4. Клетки: волокна деформируют эритроцит, он становится серповидным, жёстким, легко разрушается.
5. Органы: серповидные эритроциты закупоривают мелкие сосуды — возникают болевые кризы, повреждения селезёнки, почек, мозга, лёгких; их быстрое разрушение вызывает анемию.

Это лучший пример цепочки «ген — белок — признак», и поэтому он так часто встречается в учебниках и на экзаменах.

У гетерозигот (HbA/HbS) в эритроцитах есть и нормальный, и изменённый гемоглобин. Обычно они здоровы, и серповидными их эритроциты становятся лишь при сильной нехватке кислорода — например, на большой высоте. Зато они устойчивее к тропической малярии, и поэтому в малярийных районах аллель HbS сохраняется с высокой частотой (подробнее — в статье серии о популяционно-статистическом методе). По этому гену доминирование зависит от уровня рассмотрения: по анемии HbS рецессивен, по устойчивости к малярии — доминантен, а по типу гемоглобина аллели кодоминантны.

Лечение

Помогают переливания крови, препарат гидроксимочевина, который повышает выработку фетального гемоглобина, обезболивание при кризах, профилактика инфекций. Излечить болезнь может пересадка костного мозга от совместимого донора. В 2023 г. впервые одобрено лечение с помощью редактирования генома CRISPR-Cas9: у больного берут стволовые клетки крови, в них «выключают» участок, подавляющий выработку фетального гемоглобина, и возвращают клетки обратно. Эритроциты начинают производить фетальный гемоглобин, не образующий волокон, и кризы у большинства больных прекращаются [6].

7. Гемофилия

Гемофилия — X-сцепленная рецессивная болезнь, при которой нарушено свёртывание крови. Свёртывание — каскад реакций, в котором множество белков-факторов последовательно активируют друг друга, а в конце растворимый белок фибриноген превращается в нити фибрина, образующие сгусток. При гемофилии A (около 1 на 5000 мальчиков) недостаточен фактор VIII, при гемофилии B (примерно в пять раз реже) — фактор IX. Гены обоих факторов лежат в X-хромосоме, поэтому болеют почти исключительно мужчины.

Больные страдают от длительных кровотечений после травм и операций, а при тяжёлой форме — от спонтанных кровоизлияний в суставы и мышцы, которые без лечения разрушают суставы и приводят к инвалидности. Около трети случаев вызывает новая мутация, и в семье до этого больных не было.

Интересно, что почти половину случаев тяжёлой гемофилии A вызывает одна и та же перестройка — инверсия, при которой участок X-хромосомы переворачивается и разрывает ген фактора VIII. Она возникает почти исключительно в сперматогенезе: в мейозе у мужчин X-хромосоме не с кем конъюгировать по всей длине, и её участки «спариваются» сами с собой.

Лечение

Раньше больным переливали плазму и препараты из донорской крови. В 1970–1980-х гг. это привело к трагедии: многие больные гемофилией заразились ВИЧ и гепатитом C через препараты крови. Сегодня факторы свёртывания получают методами генной инженерии — в культурах клеток, куда встроен ген человеческого фактора, — и такие препараты безопасны. Появились и препараты, имитирующие работу фактора VIII, которые вводят раз в одну-четыре недели. Одобрена и генная терапия гемофилии: с помощью вирусного вектора в клетки печени доставляют работающий ген фактора, и после одного введения уровень фактора у многих больных остаётся достаточным годами.

8. Миодистрофия Дюшенна

Миодистрофия Дюшенна — тяжёлая X-сцепленная рецессивная болезнь мышц, около 1 на 3500–5000 мальчиков. Её вызывают мутации гена DMD, кодирующего белок дистрофин. Дистрофин соединяет внутренний белковый скелет мышечного волокна с его наружной оболочкой и защищает мембрану от разрывов при сокращениях. Без него мембрана повреждается при каждом сокращении, мышечные волокна гибнут и замещаются соединительной и жировой тканью.

Первые признаки появляются в 2–5 лет: ребёнок часто падает, с трудом поднимается с пола, «взбираясь руками по собственным ногам» (приём Говерса), икроножные мышцы кажутся увеличенными из-за замещения жиром. К 10–12 годам ребёнок перестаёт ходить, затем поражаются дыхательные мышцы и сердце.

Ген дистрофина — самый длинный ген человека (около 2,2 млн пар нуклеотидов, 79 экзонов). Поэтому мутации в нём часты, и около трети случаев — новые мутации. Чаще всего это делеции одного или нескольких экзонов. Если делеция сдвигает рамку считывания, белка нет — миодистрофия Дюшенна. Если рамка сохраняется, образуется укороченный, но частично работающий белок — более лёгкая миодистрофия Беккера, при которой люди могут ходить до взрослого возраста.

Это наблюдение подсказало способ лечения: если заставить клетку «пропустить» при сплайсинге ещё один экзон, рядом с делецией, можно восстановить рамку считывания и превратить тяжёлую форму в более лёгкую. Для этого созданы антисмысловые олигонуклеотиды — короткие молекулы, связывающиеся с пре-мРНК и скрывающие экзон от аппарата сплайсинга. Разрабатывается и генная терапия с доставкой укороченного гена дистрофина.

9. Спинальная мышечная атрофия

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивная болезнь, при которой гибнут двигательные нейроны спинного мозга. Частота — около 1 на 10 000 новорождённых, носитель — примерно каждый 50-й. При самой тяжёлой форме ребёнок с первых месяцев не может держать голову, а без лечения большинство детей не доживали до двух лет из-за слабости дыхательных мышц.

Причина — утрата обеих копий гена SMN1. У человека есть почти точная копия этого гена — SMN2, но из-за замены одного нуклеотида при сплайсинге его пре-мРНК обычно теряется экзон 7, и лишь около 10 % молекул белка получаются полноценными. Чем больше у человека копий SMN2, тем легче болезнь.

СМА стала одной из первых наследственных болезней, для которой в 2016–2019 гг. появилось сразу несколько эффективных лечений:

• Антисмысловой олигонуклеотид (нусинерсен), который вводят в спинномозговую жидкость: он исправляет сплайсинг пре-мРНК SMN2, и белка образуется больше [7].
• Генная терапия: однократное внутривенное введение вирусного вектора, доставляющего в нейроны работающую копию SMN1 [8].
• Таблетированный препарат, тоже исправляющий сплайсинг SMN2.

Лечение эффективнее всего, если начать его до появления симптомов, пока нейроны ещё не погибли. Поэтому СМА включена в программы скрининга новорождённых, в том числе в России с 2023 г.

10. Наследственные иммунодефициты

При тяжёлом комбинированном иммунодефиците (ТКИД) у ребёнка почти не образуются функциональные лимфоциты, и любая инфекция, даже вызванная безобидными для других микробами, может стать смертельной. Без лечения такие дети обычно погибают в первые годы жизни.

Известна история американского мальчика Дэвида Веттера, родившегося в 1971 г. с X-сцепленной формой ТКИД. Его старший брат умер от этой болезни в младенчестве, и Дэвида с рождения поместили в стерильную пластиковую камеру. Он прожил в ней 12 лет; его называли «мальчиком в пузыре». Попытка пересадить ему костный мозг сестры закончилась гибелью: в пересаженных клетках оказался незаметный вирус, вызвавший опухоль.

Формы ТКИД различаются по гену. X-сцепленную форму вызывают мутации гена общей цепи рецепторов нескольких цитокинов — сигнальных белков, без которых лимфоциты не созревают; болеют мальчики. Одну из аутосомно-рецессивных форм вызывает недостаточность фермента аденозиндезаминазы: без него в лимфоцитах накапливаются токсичные продукты обмена нуклеотидов.

Именно на недостаточности аденозиндезаминазы в 1990 г. в США провели первую в истории генную терапию человека: четырёхлетней девочке Ашанти Де Силве вводили её собственные лимфоциты, в которые с помощью вируса встроили нормальный ген. Сегодня ТКИД лечат пересадкой стволовых клеток крови от совместимого донора и генной терапией стволовых клеток, а выявляют — при скрининге новорождённых по особым кольцевым молекулам ДНК, образующимся при созревании Т-лимфоцитов. Чем раньше поставлен диагноз — до первых тяжёлых инфекций и до прививок живыми вакцинами, — тем выше шансы на излечение.

ТКИД — пример того, как изучение одной редкой генной болезни раскрывает механизмы работы целой системы организма. Изучая детей с разными формами иммунодефицитов, иммунологи выяснили, какие белки нужны для созревания лимфоцитов, распознавания антигенов и образования антител.

11. Доминантные генные болезни

Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона — аутосомно-доминантная болезнь нервной системы, около 1 на 10 000 у людей европейского происхождения. Обычно она начинается в 30–50 лет с изменений настроения и поведения, затем появляются непроизвольные беспорядочные движения (хорея — от греческого «пляска»), нарушаются речь, глотание, мышление. Болезнь неуклонно прогрессирует и приводит к смерти через 15–20 лет.

Причина — увеличение числа повторов CAG в начале гена HTT (4-я хромосома). В норме их меньше 27; при 40 и больше болезнь развивается практически всегда. Повтор CAG кодирует глутамин, и в белке хантингтине образуется длинный «хвост» из глутаминов. Такой белок склонен слипаться в агрегаты и особенно повреждает нейроны полосатого тела мозга. Чем длиннее повтор, тем раньше начинается болезнь. При передаче от отца повтор чаще удлиняется, поэтому ранние, юношеские формы чаще встречаются у детей больных отцов.

Болезнь Гентингтона — пример трудного этического выбора. Тест на число повторов точно показывает, унаследовал ли человек мутацию, но эффективного лечения пока нет. Многие дети больных предпочитают не знать свой генотип. Тестирование проводят только по желанию взрослого человека, после подробной консультации и с психологической поддержкой.

Ахондроплазия

Ахондроплазия — самая частая форма карликовости, около 1 на 25 000 новорождённых. Укорочены руки и ноги, увеличена голова, рост взрослых около 120–130 см, интеллект нормальный. Почти все случаи вызывает одна и та же мутация гена рецептора фактора роста фибробластов FGFR3 — замена одного нуклеотида, приводящая к замене глицина на аргинин в 380-м положении белка. Эта позиция — одна из самых изменчивых в геноме человека: около 80 % случаев — новые мутации, почти всегда в отцовской хромосоме, и частота растёт с возрастом отца. Рецептор становится постоянно активным и тормозит рост хрящевых пластинок роста. Создан препарат, частично снимающий это торможение и ускоряющий рост детей.

Синдром Марфана

Синдром Марфана (около 1 на 5000) вызывают мутации гена FBN1, кодирующего фибриллин — белок эластических волокон соединительной ткани. Характерны высокий рост, длинные тонкие конечности и пальцы, подвывих хрусталика, гибкость суставов и главное — расширение аорты, которое может закончиться её разрывом. Своевременное наблюдение у кардиолога, лекарства, снижающие нагрузку на аорту, и плановая операция при значительном расширении позволяют людям с синдромом Марфана жить долго.

Семейная гиперхолестеринемия

Одна из самых частых доминантных болезней: около 1 на 250–300 человек. При мутациях гена рецептора липопротеинов низкой плотности клетки хуже захватывают холестерин из крови, и его концентрация с детства повышена в 2 раза у гетерозигот и в 4–6 раз у гомозигот. Без лечения у мужчин-гетерозигот инфаркт нередко случается до 50 лет. Изучение этой болезни принесло американским учёным Майклу Брауну и Джозефу Голдстайну Нобелевскую премию 1985 г. и привело к созданию статинов — лекарств, снижающих холестерин, которые сейчас принимают десятки миллионов людей.

Нейрофиброматоз 1-го типа

Около 1 на 3000. На коже — светло-коричневые пятна цвета «кофе с молоком», с возрастом появляются доброкачественные опухоли нервов — нейрофибромы. Ген NF1 — ген-супрессор опухолей: его белок тормозит сигналы к делению клеток. Половина случаев — новые мутации. Болезнь сильно варьирует по тяжести даже в одной семье — пример переменной экспрессивности.

12. Болезни экспансии повторов

Особая группа генных болезней связана не с заменами нуклеотидов, а с увеличением (экспансией) числа коротких повторов — трёх, четырёх и более нуклеотидов. Такие мутации динамические: число повторов может меняться при передаче от родителя к ребёнку, чаще всего — увеличиваться.

Экспансия повторов объясняет антиципацию — более раннее и тяжёлое проявление болезни в каждом следующем поколении. Долгое время её считали статистической иллюзией, пока в 1991–1993 гг. не нашли повторы в генах ломкой X-хромосомы, миотонической дистрофии и болезни Гентингтона.

Синдром ломкой X-хромосомы — самая частая наследственная причина нарушений интеллекта у мальчиков (около 1 на 4000–5000). Название связано с тем, что в культуре клеток при особых условиях на конце длинного плеча X-хромосомы виден «перехват», похожий на разрыв. Носительницы «предмутации» (55–200 повторов) обычно здоровы, но у их сыновей повтор может удлиниться до полной мутации.

13. Как лечат генные болезни

Ещё полвека назад генные болезни считали неизлечимыми. Сегодня существует целый набор подходов — от изменения среды до исправления самого гена. Их можно расположить по уровням: на каком этапе цепочки «ген — мРНК — белок — обмен веществ — признак» действует лечение.

Генная терапия

Идея генной терапии проста: если ген не работает, нужно доставить в клетки его работающую копию. Трудность — в доставке. Обычно используют обезвреженные вирусы, из генома которых удалены гены размножения, а на их место вставлен нужный ген человека. Аденоассоциированные вирусы доставляют ген в нейроны, клетки печени, мышц, сетчатки; лентивирусы встраивают его в геном стволовых клеток крови, которые затем возвращают больному.

История генной терапии была драматичной. В 1999 г. в США от тяжёлой иммунной реакции на вирусный вектор погиб 18-летний участник испытания Джесси Гелсингер. В начале 2000-х гг. у нескольких детей, излеченных от тяжёлого иммунодефицита, развился лейкоз: вектор встроился рядом с онкогеном и активировал его. Эти трагедии заставили сделать векторы безопаснее и ужесточить правила испытаний. С 2010-х гг. генная терапия стала реальностью: одобрены препараты для СМА, гемофилии, наследственной слепоты, β-талассемии и других болезней.

Редактирование генома

Система CRISPR-Cas9 позволяет разрезать ДНК в заранее выбранном месте. С её помощью можно выключить ген, удалить участок или, с помощью более новых инструментов — «редакторов оснований» и «первичных редакторов», — заменить один нуклеотид без разреза обеих цепей. В 2023 г. одобрен первый препарат на основе CRISPR — для серповидноклеточной анемии и β-талассемии. В 2025 г. описан первый случай индивидуального редактирования: младенцу с редкой болезнью обмена мочевины изготовили «редактор» под его конкретную мутацию.

Важно: всё это — соматическая генная терапия. Изменения касаются только клеток самого больного и не передаются потомкам. Редактирование генома зародышей человека, изменения которого передались бы по наследству, в большинстве стран запрещено. В 2018 г. китайский исследователь Хэ Цзянькуй объявил о рождении двух девочек с отредактированным геном CCR5; эксперимент был осуждён научным сообществом как безответственный и неэтичный, а сам он приговорён к тюремному заключению.

Почему лечение так дорого

Многие новые препараты для редких болезней стоят десятки и сотни миллионов рублей на курс. Причины — огромные затраты на разработку и испытания при малом числе больных. Это одна из острых проблем современной медицины. В России лечение детей с редкими тяжёлыми болезнями с 2021 г. финансирует фонд «Круг добра».

14. Профилактика генных болезней

• Медико-генетическое консультирование семей, где есть больные, и людей, состоящих в близкородственном браке.
• Скрининг носительства в популяциях с высокой частотой определённых болезней — например, β-талассемии на Кипре и в Сардинии, болезни Тея — Сакса у ашкеназских евреев.
• Пренатальная и предимплантационная диагностика при известной мутации в семье.
• Скрининг новорождённых — раннее выявление болезней, лечение которых нужно начать до появления симптомов.
• Снижение действия мутагенов и рождение детей в более молодом возрасте родителей — новые мутации чаще возникают у пожилых отцов.

Подробнее о профилактике и медико-генетическом консультировании — в статье серии о медицинской генетике.

15. Ещё несколько важных генных болезней

Талассемии

При талассемиях нарушен синтез одной из цепей гемоглобина: при α-талассемии — α-цепей, при β-талассемии — β-цепей. В отличие от серповидноклеточной анемии, строение цепи не меняется, а уменьшается её количество. Неспаренные цепи другого типа выпадают в осадок и повреждают эритроциты. Тяжёлая β-талассемия (у гомозигот) требует пожизненных переливаний крови с детства. Название происходит от греческого «таласса» — море: болезнь впервые описали у детей средиземноморского происхождения. Как и HbS, аллели талассемии часты в бывших малярийных районах — в Средиземноморье, на Ближнем Востоке, в Южной и Юго-Восточной Азии.

Наследственный гемохроматоз

При этой аутосомно-рецессивной болезни кишечник всасывает слишком много железа, и оно постепенно накапливается в печени, сердце, поджелудочной железе, коже. Самая частая причина — мутация C282Y гена HFE. У жителей Северной Европы гомозиготы встречаются примерно с частотой 1 на 200–300 — это одна из самых частых рецессивных «мутаций» у европейцев. Но пенетрантность низкая: тяжёлая болезнь развивается лишь у части гомозигот, чаще у мужчин (женщины теряют железо с менструальной кровью). Лечение очень простое и древнее — регулярные кровопускания.

Болезнь Вильсона — Коновалова

Аутосомно-рецессивная болезнь, при которой нарушено выведение меди с желчью из-за мутаций гена ATP7B (13-я хромосома). Медь накапливается в печени, мозге, роговице глаза (вокруг радужки образуется золотисто-коричневое кольцо Кайзера — Флейшера). Болезнь описали английский невролог Сэмюэл Вильсон (1912) и советский невролог Николай Коновалов, подробно изучивший её в 1940–1960-х гг.; поэтому в России её называют двойным именем. Своевременное лечение препаратами, связывающими и выводящими медь, позволяет вести нормальную жизнь.

Наследственная глухота

Примерно половина случаев врождённой глухоты — наследственные. Известно больше сотни генов, но самый частый виновник — ген GJB2, кодирующий белок коннексин 26, который образует каналы между клетками внутреннего уха. В России и Европе особенно часта мутация 35delG — выпадение одного нуклеотида, сдвигающее рамку считывания. Поэтому анализ этого гена — первый шаг при обследовании ребёнка с врождённой глухотой. Раннее выявление важно: при своевременной кохлеарной имплантации дети с глухотой развивают речь почти так же, как слышащие.

Поликистоз почек взрослых

Одна из самых частых доминантных болезней (около 1 на 1000): в почках с возрастом образуются и растут многочисленные кисты, постепенно разрушающие почечную ткань. К 60 годам у половины больных развивается почечная недостаточность. Это пример болезни, при которой мутация есть с рождения, а проявления развиваются десятилетиями.

Наследственные опухолевые синдромы

При мутациях генов-супрессоров опухолей (BRCA1, BRCA2, TP53, APC, генов репарации ошибочно спаренных нуклеотидов) человек наследует одну неработающую копию гена. Для развития опухоли нужна утрата второй копии в какой-либо соматической клетке — по «двухударной» гипотезе Альфреда Кнудсона. Поскольку первый «удар» уже есть во всех клетках, опухоли развиваются чаще и раньше. На уровне клетки мутация рецессивна (нужны две утраченные копии), а на уровне семьи предрасположенность наследуется доминантно. Подробнее — в статье серии о болезнях с наследственной предрасположенностью.

Дальтонизм

Красно-зелёная цветовая слепота — не болезнь в строгом смысле, а частый X-сцепленный рецессивный признак: около 8 % мужчин европейского происхождения. Гены светочувствительных белков «красных» и «зелёных» колбочек лежат рядом на X-хромосоме и очень похожи; из-за неравного кроссинговера между ними образуются гибридные гены или один из генов теряется. Это пример того, как особенности строения генома делают некоторые мутации особенно частыми.

16. Генные болезни в задачах линии 28

Генные болезни человека — частый сюжет задач по генетике. Разберём три типичные задачи.

Задача 1. Фенилкетонурия

Условие. У здоровых родителей родился ребёнок с фенилкетонурией. Определите генотипы родителей и ребёнка, вероятность рождения следующего ребёнка здоровым и вероятность того, что здоровый ребёнок — носитель.

Решение. Фенилкетонурия — аутосомно-рецессивная болезнь (A — норма, a — фенилкетонурия). Больной ребёнок aa получил по аллелю a от каждого родителя; родители здоровы, значит, оба Aa. Схема: P Aa × Aa; гаметы A, a и A, a; F₁: 1 AA : 2 Aa : 1 aa. Вероятность здорового ребёнка — 3/4 (75 %), больного — 1/4. Среди здоровых детей носители — 2/3.

Задача 2. Альбинизм и гемофилия

Условие. Женщина с нормальной пигментацией, отец которой был альбиносом и страдал гемофилией, вышла замуж за здорового мужчину-альбиноса. Определите генотипы родителей и вероятность рождения ребёнка-альбиноса с гемофилией.

Решение. Альбинизм — аутосомно-рецессивный (A — норма, a — альбинизм), гемофилия — X-сцепленная рецессивная (X^H — норма, X^h — гемофилия). Отец женщины — aaX^hY; он передал ей a и X^h. Женщина здорова и пигментирована: AaX^HX^h. Мужчина: aaX^HY. Гаметы женщины: AX^H, AX^h, aX^H, aX^h (по 1/4); мужчины: aX^H, aY (по 1/2). Ребёнок-альбинос с гемофилией может быть только сыном aaX^hY: вероятность a от матери 1/2 × a от отца 1 × X^h от матери 1/2 × Y от отца 1/2 = 1/8 (12,5 %). Гены лежат в разных хромосомах (аутосоме и X), поэтому наследуются независимо.

Задача 3. Гемофилия и дальтонизм — сцепленные гены

Условие. Женщина, отец которой страдал и гемофилией, и дальтонизмом, а мать была здорова и не несла этих аллелей, вышла замуж за здорового мужчину. Примите расстояние между генами равным 10 сантиморганам. Какова вероятность рождения сына, страдающего только дальтонизмом?

Решение. Оба гена в X-хромосоме. От отца женщина получила X^hd (гемофилия и дальтонизм вместе), от матери — X^HD. Её генотип X^HDX^hd. Некроссоверные гаметы X^HD и X^hd — по 45 %, кроссоверные X^Hd и X^hD — по 5 %. Сыновья получают X от матери и Y от отца, поэтому фенотип сына определяется материнской X. Сын только с дальтонизмом — X^HdY: 5 % среди сыновей, или 2,5 % среди всех детей.

Общее правило для таких задач: при X-сцеплении фенотипы сыновей прямо показывают, какие гаметы образует мать, и по долям сыновей можно определить частоту кроссинговера. Больше задач — в статьях серии «Генетика пола» и в практикуме по линии 28.

17. Почему генные болезни не исчезают

Многие тяжёлые генные болезни мешают больным оставить потомство. Почему же естественный отбор не устранил вызывающие их аллели? На это есть несколько причин.

• Новые мутации. Мутации возникают постоянно, и отбор лишь уравновешивает их появление. Для доминантных болезней, резко снижающих плодовитость, почти все больные — результат новых мутаций (ахондроплазия, многие тяжёлые синдромы).
• «Укрытие» в гетерозиготах. Рецессивный аллель у носителей не проявляется и не подвергается отбору. Когда аллель редок, почти все его копии находятся у здоровых гетерозигот, и отбор против больных гомозигот снижает его частоту крайне медленно.
• Преимущество гетерозигот. Носители некоторых аллелей устойчивее к инфекциям: HbS и аллели талассемий — к малярии; для аллелей муковисцидоза обсуждают устойчивость к кишечным инфекциям.
• Позднее начало. Болезнь, которая проявляется после 40 лет, как болезнь Гентингтона, не мешает иметь детей, и отбор против неё слаб.
• Эффект основателя и дрейф генов. В малых популяциях частота редкого аллеля может случайно вырасти.
• Успехи медицины. Лечение позволяет больным фенилкетонурией, муковисцидозом, гемофилией жить долго и иметь детей. Частота аллелей в популяции из-за этого немного растёт, но очень медленно — за многие поколения, — и это не повод отказывать больным в лечении.

18. Генные болезни: сводная таблица

Запоминать гены и хромосомы для ЕГЭ не нужно, но таблица помогает увидеть закономерности: болезни ферментов — рецессивные; доминантные болезни связаны с рецепторами, структурными белками и «вредными» белками; X-сцепленные болезни часты среди болезней крови и мышц, потому что в X-хромосоме лежат гены факторов свёртывания и дистрофина.

19. Как отличить генную болезнь от хромосомной

В задачах ЕГЭ это различие важно: если спрашивают, каким методом выявить болезнь, для генной болезни отвечают «биохимическим или молекулярно-генетическим», для хромосомной — «цитогенетическим».

20. Итог: что важно знать

• Наследственные болезни делят на генные, хромосомные, митохондриальные и болезни с наследственной предрасположенностью; врождённая болезнь не обязательно наследственная.
• Генные болезни вызывает мутация одного гена; их тысячи, каждая редка, но вместе они затрагивают несколько процентов людей.
• Механизмы: утрата функции (обычно рецессивные болезни), недостаточность дозы, доминантно-негативный эффект, приобретение вредной функции (доминантные болезни).
• Фенилкетонурия — аутосомно-рецессивная болезнь обмена фенилаланина; выявляется скринингом новорождённых, лечится диетой.
• Муковисцидоз — нарушение хлорного канала CFTR; густая слизь в лёгких и поджелудочной железе; лечение — модуляторы белка.
• Серповидноклеточная анемия — замена глутаминовой кислоты на валин в β-цепи гемоглобина; классический пример цепи «ген — белок — признак»; гетерозиготы устойчивее к малярии.
• Гемофилия и миодистрофия Дюшенна — X-сцепленные рецессивные болезни; болеют в основном мужчины.
• Болезни экспансии повторов (болезнь Гентингтона, ломкая X-хромосома, миотоническая дистрофия) объясняют антиципацию.
• Лечение: диета, замещение белка, модуляторы, антисмысловые олигонуклеотиды, пересадка клеток, генная терапия, редактирование генома.

21. Частые ошибки

• «Врождённые болезни — это наследственные болезни». Врождённая болезнь может быть вызвана инфекцией, лекарствами или алкоголем во время беременности; а многие наследственные болезни проявляются через годы.
• «Фенилкетонурия неизлечима, поэтому дети с ней обречены». При диете с первых недель жизни мозг развивается нормально.
• «При фенилкетонурии в организме нет фенилаланина». Наоборот, фенилаланин накапливается, потому что не превращается в тирозин; не хватает тирозина и его производных.
• «Серповидноклеточная анемия — хромосомная болезнь». Это генная болезнь: замена одного нуклеотида в гене β-глобина.
• «Гемофилией болеют только мужчины». Почти только; женщина может болеть, если получит мутантный аллель от больного отца и матери-носительницы (а также при особой инактивации X или 45,X).
• «Генные болезни выявляют, рассматривая хромосомы в микроскоп». Генные мутации в микроскоп не видны; их выявляют биохимическими и молекулярно-генетическими методами.
• «Генная терапия меняет гены потомков больного». Соматическая генная терапия касается только клеток самого больного и не передаётся по наследству.
• «Если у родителей нет болезни, у ребёнка не может быть доминантной генной болезни». Может — при новой мутации (около 80 % случаев ахондроплазии).
• «Альбинизм — это отсутствие гена меланина». Меланин — не белок и генов «меланина» нет; при альбинизме не работает фермент тирозиназа, необходимый для синтеза меланина из тирозина.
• «При серповидноклеточной анемии меняется форма эритроцита из-за мутации в гене мембраны». Мутация в гене гемоглобина; форма меняется потому, что изменённый гемоглобин образует волокна внутри эритроцита.

22. Интересные факты

• Американская певица и писательница Перл Бак, лауреат Нобелевской премии по литературе 1938 г., была матерью девочки с фенилкетонурией, родившейся до открытия болезни. Её книга о дочери «Ребёнок, который так и не вырос» (1950) помогла изменить отношение общества к детям с нарушениями развития.
• Носители аллеля муковисцидоза, по одной из гипотез, были устойчивее к холере и другим кишечным инфекциям, вызывающим потерю воды: у гетерозигот через хлорные каналы кишечника уходит меньше воды. Это могло поддерживать высокую частоту аллеля в Европе. Доказать гипотезу пока не удалось.
• Замену одной аминокислоты в гемоглобине S Вернон Ингрэм нашёл, разрезав белок трипсином и разделив фрагменты одновременно электрофорезом и хроматографией на бумаге. Получился «отпечаток пальца» белка, где один фрагмент оказался на другом месте.
• Первым геном болезни человека, найденным без знания белка, только по положению на хромосоме, стал ген хронической гранулематозной болезни (1986), а вскоре — ген миодистрофии Дюшенна (1986–1987).
• При болезни Тея — Сакса на сетчатке у младенцев видно «вишнёвое пятно» — красное пятно в центре сетчатки на фоне побелевших из-за накопления липидов клеток вокруг.
• Мутация ахондроплазии в позиции 1138 гена FGFR3 — одно из самых мутабельных мест генома человека: она возникает примерно в 1 из 30 тысяч гамет, в сотни раз чаще, чем обычная замена нуклеотида. Объясняют это тем, что сперматогонии с такой мутацией получают преимущество в делении и «размножаются» в яичке мужчины с возрастом.
• В середине XX в. больные тяжёлой гемофилией редко доживали до 30 лет; сегодня при современном лечении продолжительность их жизни приближается к обычной.
• Первым одобренным в Европе препаратом генной терапии (2012) был препарат для редкой болезни — недостаточности липопротеинлипазы. Из-за крайне малого числа больных и огромной цены вне клинических испытаний его применили всего один раз, и через несколько лет производство прекратили.
• Слово «хорея» в названии болезни Гентингтона связано со средневековыми «плясками святого Вита»: так называли непроизвольные движения при разных болезнях нервной системы. Гентингтон описал наследственную форму, отличив её от детской хореи после ревматизма.
• Ферментозаместительную терапию болезни Гоше начали в 1991 г. с фермента, выделенного из человеческих плацент: для лечения одного больного в течение года требовались десятки тысяч плацент. В 1994 г. его заменил фермент, полученный методами генной инженерии в культуре клеток.
• Название «муковисцидоз» распространено в России и ряде стран Европы, а в англоязычных странах болезнь называют кистозным фиброзом поджелудочной железы — по изменениям, которые первой подробно описала американский патолог Дороти Андерсен в 1938 г., изучая детей, умерших от тяжёлого нарушения пищеварения и пневмоний.

23. Частые вопросы

24. ЕГЭ

Тема входит в элемент 3.5 кодификатора [9]: «Наследственные заболевания человека. Генные и хромосомные болезни человека». В части 1 встречаются задания на классификацию болезней (генная или хромосомная), на тип наследования (гемофилия — X-сцепленная рецессивная, фенилкетонурия — аутосомно-рецессивная), на методы диагностики. В части 2 — вопросы о причинах и механизмах болезней (серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия), о возможностях лечения и профилактики, задачи линии 28 с болезнями человека.

Что обязательно знать к экзамену

• Различие генных и хромосомных болезней и методов их выявления.
• Примеры генных болезней и тип их наследования: фенилкетонурия, альбинизм, муковисцидоз, серповидноклеточная анемия (аутосомно-рецессивные), гемофилия, дальтонизм, миодистрофия Дюшенна (X-сцепленные рецессивные), полидактилия, ахондроплазия, болезнь Гентингтона (аутосомно-доминантные).
• Механизм серповидноклеточной анемии и фенилкетонурии.
• Принципы лечения и профилактики.

Разбор заданий части 1

Задание. Выберите три генные болезни: 1) синдром Дауна; 2) фенилкетонурия; 3) гемофилия; 4) синдром Тёрнера; 5) серповидноклеточная анемия; 6) синдром Клайнфельтера. Ответ: 235.

Задание. Установите соответствие между болезнью и типом наследования: А) гемофилия; Б) фенилкетонурия; В) болезнь Гентингтона; Г) дальтонизм; Д) альбинизм. 1) аутосомно-доминантный; 2) аутосомно-рецессивный; 3) X-сцепленный рецессивный. Ответ: А3, Б2, В1, Г3, Д2.

Разбор задания части 2

Задание. Объясните, как замена одного нуклеотида в гене приводит к серповидноклеточной анемии. Почему в некоторых районах Африки аллель этой болезни встречается часто? Ответ. 1) Замена нуклеотида в гене β-цепи гемоглобина изменяет кодон, и в белке глутаминовая кислота заменяется на валин. 2) Изменённый гемоглобин при недостатке кислорода образует нерастворимые волокна, эритроциты принимают серповидную форму. 3) Серповидные эритроциты разрушаются (анемия) и закупоривают мелкие сосуды. 4) Гетерозиготы устойчивее к тропической малярии и имеют преимущество в малярийных районах, поэтому отбор поддерживает аллель в популяции.

Задание. Почему детей с фенилкетонурией с первых недель жизни переводят на специальную диету? Почему диета не излечивает болезнь? Ответ. 1) У больных не работает фермент, превращающий фенилаланин в тирозин, и фенилаланин накапливается и повреждает развивающийся мозг. 2) Диета с ограничением фенилаланина предотвращает его накопление и нарушения развития мозга. 3) Диета не меняет генотип: мутантные аллели остаются, фермент по-прежнему не работает; болезнь — наследственная, и больной может передать аллель детям.

25. Для олимпиад

Частота новых мутаций по частоте доминантной болезни

Если доминантная болезнь сильно снижает число детей у больных, почти все больные — результат новых мутаций. При равновесии между мутацией и отбором частота больных среди новорождённых I ≈ 2μ / (1 − f), где μ — частота мутаций на гамету, f — относительная плодовитость больных. Для ахондроплазии I ≈ 1/25 000, f ≈ 0,2 (больные имеют примерно в 5 раз меньше детей, чем здоровые): μ ≈ I × (1 − f) / 2 ≈ 4 × 10⁻⁵ × 0,8 / 2 ≈ 1,6 × 10⁻⁵. Так на заре генетики человека, ещё в 1930–1950-х гг., оценивали частоту мутаций у человека по частоте болезней.

Правило Холдейна для X-сцепленных болезней

Если X-сцепленная рецессивная болезнь смертельна или вызывает бесплодие у мужчин, при каждом поколении теряется треть мутантных аллелей популяции (у мужчин находится одна треть всех X-хромосом). При равновесии эти потери восполняются новыми мутациями, поэтому около трети больных мальчиков — результат новой мутации, а их матери не носительницы. Это рассуждение английского генетика Джона Холдейна объясняет, почему при миодистрофии Дюшенна около трети случаев — новые мутации.

Двухударная модель Кнудсона

Американский генетик Альфред Кнудсон в 1971 г. проанализировал возраст появления ретинобластомы — опухоли сетчатки у детей. Наследственные случаи часто бывают двусторонними и появляются раньше, ненаследственные — односторонние и позже. Он предположил, что для развития опухоли нужны два «удара» — две мутации. В наследственных случаях один удар уже есть во всех клетках, и достаточно одного соматического события; в ненаследственных нужно два независимых события в одной клетке, что гораздо менее вероятно. Позже выяснилось, что оба удара [10] выключают две копии гена-супрессора RB1.

Компаунд-гетерозиготы и комплементация

Если у больного два разных мутантных аллеля одного гена, он болен (компаунд-гетерозигота). Если у человека по одному мутантному аллелю двух разных генов одного пути, он обычно здоров (двойная гетерозигота). На этом основан тест на комплементацию: два больных с похожими симптомами, у потомков которых болезнь не проявляется, несут мутации в разных генах. Аналогичный опыт ставят в культуре клеток: клетки двух больных сливают, и если в гибридной клетке функция восстанавливается, мутации — в разных генах. Так, например, выделили группы комплементации пигментной ксеродермы — болезни нарушенной репарации ДНК.

Расчёт риска с учётом пенетрантности и новых мутаций

У здоровых родителей родился ребёнок с ахондроплазией. Вероятность того, что второй ребёнок тоже будет болен, — не 50 % и не 0: если мутация новая, риск определяется частотой гонадного мозаицизма у родителей и составляет менее 1 %. Если бы один из родителей был болен, риск был бы 50 %. Если бы оба родителя были больны, риск рождения больного ребёнка — 75 % (из них 25 % — тяжёлые гомозиготы).

26. Задания с разбором

Задание 1

Чем генные болезни отличаются от хромосомных?

Задание 2

Выберите три аутосомно-рецессивные болезни: 1) фенилкетонурия; 2) гемофилия; 3) муковисцидоз; 4) ахондроплазия; 5) альбинизм; 6) дальтонизм.

Задание 3

Какой фермент не работает при фенилкетонурии? Какое вещество накапливается?

Задание 4

Какая аминокислота заменена на какую в гемоглобине S?

Задание 5

Установите соответствие между болезнью и нарушенным белком: А) муковисцидоз; Б) гемофилия A; В) миодистрофия Дюшенна; Г) альбинизм. 1) дистрофин; 2) тирозиназа; 3) хлорный канал; 4) фактор свёртывания VIII.

Задание 6

Почему при муковисцидозе пот солёный?

Задание 7

Найдите ошибки. 1) Гемофилия — аутосомно-рецессивная болезнь. 2) Фенилкетонурию выявляют у новорождённых по анализу крови. 3) Серповидноклеточная анемия — хромосомная болезнь. 4) Болезнь Гентингтона наследуется аутосомно-доминантно. 5) Генная терапия изменяет гены половых клеток.

Задание 8

Почему ферментные болезни обычно наследуются рецессивно?

Задание 9

Женщина с фенилкетонурией, соблюдавшая диету в детстве, планирует беременность. Почему ей рекомендуют строгую диету до и во время беременности?

Задание 10

Женщина — носительница гемофилии, муж здоров. Какова вероятность рождения больного сына? Больной дочери?

Задание 11

Почему при болезни Гентингтона дети больного отца чаще заболевают раньше него?

Задание 12

Чем миодистрофия Беккера отличается от миодистрофии Дюшенна по механизму?

Задание 13

Назовите три способа лечения генных болезней с примерами.

Задание 14

Почему серповидноклеточная анемия и талассемии часты в районах, где была распространена малярия?

Задание 15

У здоровых родителей родился ребёнок с ахондроплазией (аутосомно-доминантная болезнь с полной пенетрантностью). Объясните причину.

Задание 16

Почему лечение СМА эффективнее всего до появления симптомов?

Задание 17

Объясните, почему у носителей аллеля серповидноклеточной анемии по анемии аллель рецессивен, а по типу гемоглобина аллели кодоминантны.

Задание 18

Женщина с наследственной глухотой (аутосомно-рецессивной) и глухой мужчина имеют только слышащих детей. Как это объяснить?

Задание 19 (олимпиадное)

Частота доминантной болезни у новорождённых 1/20 000, относительная плодовитость больных 0,1. Оцените частоту мутаций на гамету.

Задание 20 (олимпиадное)

X-сцепленная рецессивная болезнь смертельна для мальчиков в детстве. Какая доля больных мальчиков имеет матерей, не являющихся носительницами (новые мутации), если мутации возникают с одинаковой частотой у мужчин и женщин?

Литература

1. Nguengang Wakap S., Lambert D. M., Olry A. et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database // European Journal of Human Genetics. 2020. Vol. 28, № 2. P. 165–173. DOI: 10.1038/s41431-019-0508-0.
2. Følling A. Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität // Hoppe-Seyler’s Zeitschrift für physiologische Chemie. 1934. Bd. 227. S. 169–181. DOI: 10.1515/bchm2.1934.227.1-4.169.
3. Middleton P. G., Mall M. A., Dřevínek P. et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele // New England Journal of Medicine. 2019. Vol. 381, № 19. P. 1809–1819. DOI: 10.1056/NEJMoa1908639.
4. Pauling L., Itano H. A., Singer S. J., Wells I. C. Sickle cell anemia, a molecular disease // Science. 1949. Vol. 110, № 2865. P. 543–548. DOI: 10.1126/science.110.2865.543.
5. Ingram V. M. Gene mutations in human haemoglobin: the chemical difference between normal and sickle cell haemoglobin // Nature. 1957. Vol. 180, № 4581. P. 326–328. DOI: 10.1038/180326a0.
6. Frangoul H., Altshuler D., Cappellini M. D. et al. CRISPR-Cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia // New England Journal of Medicine. 2021. Vol. 384, № 3. P. 252–260. DOI: 10.1056/NEJMoa2031054.
7. Finkel R. S., Mercuri E., Darras B. T. et al. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy // New England Journal of Medicine. 2017. Vol. 377, № 18. P. 1723–1732. DOI: 10.1056/NEJMoa1702752.
8. Mendell J. R., Al-Zaidy S., Shell R. et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy // New England Journal of Medicine. 2017. Vol. 377, № 18. P. 1713–1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1706198.
9. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.
10. Knudson A. G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // PNAS. 1971. Vol. 68, № 4. P. 820–823. DOI: 10.1073/pnas.68.4.820.