Медицинская генетика: консультирование, профилактика и лечение наследственных болезней

Ещё полвека назад врач мог сказать семье с наследственной болезнью лишь «так бывает». Сегодня медицинская генетика умеет рассчитать риск до беременности, найти болезнь у плода и у эмбриона до переноса в матку, выявить у новорождённого десятки болезней по капле крови, остановить их проявление диетой или лекарством, а иногда — исправить сам ген. Эта статья — о том, как устроена эта работа, на чём она основана и какие этические вопросы при этом возникают.

Это восьмая статья серии «Генетика человека». Здесь — задачи медицинской генетики и история её развития; медико-генетическое консультирование шаг за шагом; три уровня профилактики наследственных болезней; скрининг новорождённых и носителей; пренатальная и предимплантационная диагностика, митохондриальное донорство; тератогены и фенокопии; принципы лечения; этические вопросы и уроки евгеники; задания ЕГЭ и олимпиад.

• 1. Что такое медицинская генетика
• 2. Как развивалась медицинская генетика
• 3. Медико-генетическое консультирование
• 4. Три консультации: как это выглядит на практике
• 5. Три уровня профилактики
• 6. Скрининг новорождённых
• 7. Пренатальная диагностика: методы и сроки
• 8. Вспомогательные репродуктивные технологии и генетика
• 9. Тератогены и фенокопии
• 10. Мутагены и здоровье будущих поколений
• 11. Лечение наследственных болезней
• 12. Этика медицинской генетики
• 13. Как доставляют гены: генная терапия подробнее
• 14. Генетическая информация и закон
• 15. Мифы о генах в повседневной жизни
• 16. Как устроена медико-генетическая служба
• 17. Генетика в повседневной жизни
• 18. Что впереди
• 19. Редкие болезни: особая забота
• 20. Кто работает в медицинской генетике
• 21. Итог: что важно знать
• 22. Частые ошибки
• 23. Интересные факты
• 24. Медицинская генетика в разных странах
• 25. Частые вопросы
• 26. ЕГЭ
• 27. Для олимпиад
• 28. Задания с разбором
• Литература

1. Что такое медицинская генетика

Её основные задачи:

• Диагностика наследственных болезней — у детей, взрослых, до рождения и до имплантации эмбриона.
• Прогноз — оценка риска болезни для человека и его родственников, в том числе для будущих детей.
• Профилактика — предупреждение рождения детей с тяжёлыми наследственными болезнями и предотвращение проявления болезни у тех, кто уже унаследовал мутацию.
• Лечение — от диеты и замещения недостающих белков до генной терапии.
• Изучение роли наследственности в частых болезнях, действия мутагенов и тератогенов на человека.

Медицинская генетика объединяет почти все методы генетики человека, о которых шла речь в предыдущих статьях серии: генеалогический метод даёт родословную и тип наследования, близнецовый и популяционно-статистический — оценки риска для частых болезней и частоты носителей, цитогенетический и молекулярно-генетический — точный диагноз.

Насколько это важно

Наследственные болезни и пороки развития — одна из главных причин детской смертности и инвалидности в развитых странах: когда инфекции и недоедание перестали быть главными угрозами, на первое место вышли именно они. Около 2–3 % детей рождаются с тяжёлыми пороками развития или наследственными болезнями, а к взрослому возрасту наследственные факторы в той или иной степени участвуют в развитии большинства болезней. Поэтому медицинская генетика — не узкая специальность, а основа современной медицины.

2. Как развивалась медицинская генетика

• 1902–1908 — Арчибальд Гаррод описывает алкаптонурию как рецессивный признак и вводит понятие «врождённые ошибки обмена веществ».
• 1920–1930-е — в СССР работает Медико-генетический институт С. Г. Левита; невролог Сергей Давиденков открывает в Москве (1932) и затем в Ленинграде одну из первых в мире медико-генетических консультаций и описывает генетическую неоднородность наследственных болезней нервной системы. В 1937 г. институт закрыт, а медицинская генетика в СССР почти на тридцать лет оказывается под запретом.
• 1940–1950-е — в Великобритании Лайонел Пенроуз изучает генетику умственной отсталости и синдрома Дауна, в США Шелдон Рид вводит термин «генетическое консультирование» (1947).
• 1959 — открытие хромосомных болезней; рождение клинической цитогенетики.
• 1960-е — скрининг новорождённых на фенилкетонурию (Роберт Гатри, 1963) [1]; первые пренатальные исследования кариотипа; Виктор Маккьюсик в 1966 г. издаёт первый каталог «Менделевское наследование у человека», ставший базой данных OMIM. В СССР в 1969 г. создан Институт медицинской генетики АМН СССР во главе с Николаем Бочковым.
• 1970-е — скрининг носителей болезни Тея — Сакса и β-талассемии; ультразвуковая диагностика.
• 1980–1990-е — ПЦР, позиционное клонирование, нахождение генов муковисцидоза, миодистрофии Дюшенна, болезни Гентингтона; первая генная терапия (1990); первое предимплантационное тестирование (1990).
• 2000-е — расшифровка генома, хромосомные микроматрицы, ферментозаместительная терапия.
• 2010–2020-е — секвенирование экзома и генома в клинике, неинвазивный пренатальный тест, препараты-модуляторы, антисмысловые олигонуклеотиды, одобренные генная терапия и редактирование генома.

3. Медико-генетическое консультирование

Когда обращаются к генетику

• В семье есть человек с наследственной болезнью, пороком развития или задержкой развития.
• Уже родился ребёнок с наследственной болезнью или пороком, и семья планирует следующую беременность.
• Бесплодие, повторные выкидыши, мертворождения.
• Близкородственный брак.
• Возраст матери старше 35 лет или отца старше 45–50 лет (хотя скрининг сейчас предлагают всем беременным).
• Высокий риск по скринингу беременных или изменения, найденные на УЗИ.
• Действие возможных тератогенов во время беременности: лекарства, облучение, инфекции.
• Принадлежность к популяции с высокой частотой определённой болезни.
• Ранние частые болезни у многих родственников — подозрение на наследственный рак, семейную гиперхолестеринемию.

Этапы консультирования

1. Уточнение диагноза. Без точного диагноза оценить риск нельзя: похожие болезни могут наследоваться по-разному (одна форма глухоты — рецессивно, другая — доминантно, третья вызвана краснухой). Врач осматривает больного, изучает документы, назначает лабораторные исследования — цитогенетические, молекулярно-генетические, биохимические.
2. Составление и анализ родословной. Определение типа наследования и генотипов родственников.
3. Оценка риска. Для моногенных болезней — по законам Менделя с учётом пенетрантности и результатов анализов; для хромосомных — с учётом формы (свободная трисомия или транслокация); для мультифакториальных — по эмпирическим данным.
4. Объяснение. Генетик рассказывает семье на понятном языке о болезни, её тяжести, возможностях лечения, о величине риска и о том, что можно сделать: пренатальная диагностика, предимплантационное тестирование, донорские гаметы, профилактические меры.
5. Решение принимает семья. Врач не говорит, «можно» или «нельзя» иметь детей, а помогает принять осознанное решение, исходя из её ценностей. Этот принцип называют недирективностью.
6. Наблюдение и поддержка. Повторные консультации, направление к специалистам, информирование о новых методах лечения.

Как воспринимают риск

Одна и та же цифра люди воспринимают очень по-разному. Риск 25 % одна семья считает приемлемым, если болезнь лечится, а другая — неприемлемым. Риск 1 % кажется одним пренебрежимым, а другим — пугающим. Поэтому генетик всегда объясняет риск несколькими способами: «один шанс из четырёх», «в трёх случаях из четырёх ребёнок будет здоров», а также сравнивает его со средним риском для любой беременности — около 3–5 % рождения ребёнка с каким-либо пороком или наследственной болезнью.

Традиционно риск до 5 % называют низким, 5–10 % — умеренным, выше 10 % — высоким. Но эти границы — лишь ориентир: важнее тяжесть болезни и возможности её лечения.

Как подготовиться к консультации

Консультация будет полезнее, если заранее собрать сведения: кто из родственников (родители, братья и сёстры, дети, бабушки и дедушки, дяди и тёти, двоюродные) чем болел и в каком возрасте; были ли в семье выкидыши, мертворождения, рано умершие дети; нет ли родства между супругами; какие лекарства принимались во время беременности. Очень ценны медицинские документы и результаты уже проведённых анализов, особенно генетических. Если в семье есть больной, его обследование нередко даёт ответ для всех остальных родственников.

Онкогенетическое консультирование

Особая область — консультирование при подозрении на наследственный рак. Поводом служат: рак у нескольких близких родственников по одной линии; рак в молодом возрасте (например, рак молочной железы до 40–45 лет, рак толстой кишки до 50 лет); несколько опухолей у одного человека; рак молочной железы у мужчины; определённые виды опухолей (например, рак яичников). Генетик проводит анализ генов BRCA1, BRCA2, генов синдрома Линча и других; при обнаружении мутации обсуждает с семьёй частые обследования, профилактические меры и проверку родственников. Знание о мутации влияет и на лечение уже возникшей опухоли: например, при мутациях BRCA эффективны особые препараты — ингибиторы фермента PARP, которые используют уязвимость клеток с нарушенной репарацией ДНК.

4. Три консультации: как это выглядит на практике

Случай 1. Муковисцидоз у первого ребёнка

У здоровых родителей родился ребёнок; скрининг новорождённых показал повышенный иммунореактивный трипсиноген, потовая проба подтвердила муковисцидоз, анализ ДНК нашёл у ребёнка две мутации гена CFTR — F508del и ещё одну. Родители спрашивают о риске для следующего ребёнка.

Рассуждение генетика. Муковисцидоз — аутосомно-рецессивная болезнь; родители здоровы, значит, оба — гетерозиготные носители (мутации у ребёнка разные: одна от отца, другая от матери; это проверяют анализом родителей). Риск для каждого следующего ребёнка — 25 %. Генетик рассказывает о болезни и современном лечении (модуляторы CFTR) и о возможностях: пренатальная диагностика по найденным мутациям на 11–12-й неделе, предимплантационное тестирование при ЭКО. Сестре отца, планирующей беременность, рекомендуют проверить носительство: её риск быть носительницей — 1/2. Решение семья принимает сама.

Случай 2. Гемофилия у брата беременной

Беременная женщина рассказывает, что её брат болен гемофилией A. Её родители и она сама здоровы. Каков риск для её сына?

Рассуждение. Гемофилия — X-сцепленная рецессивная болезнь. Если мать женщины — носительница, то сама женщина — носительница с вероятностью 1/2; тогда риск для её сына — 1/2 × 1/2 = 1/4, для ребёнка неизвестного пола — 1/8. Но около трети случаев гемофилии — новые мутации; тогда мать женщины может не быть носительницей, и риск ниже. Генетик предлагает: определить мутацию у брата и проверить её у женщины. Если она не носительница — риск близок к нулю. Если носительница — возможно определение пола плода по ДНК в крови матери с 10-й недели и пренатальная диагностика у плода мужского пола.

Случай 3. Высокий риск по скринингу

Женщине 38 лет; комбинированный скрининг первого триместра показал риск трисомии 21 — 1 на 50. Она взволнована: «у ребёнка синдром Дауна?»

Рассуждение. Риск 1 на 50 означает, что в 49 случаях из 50 плод не имеет трисомии. Скрининг не ставит диагноз. Генетик предлагает варианты: неинвазивный пренатальный тест (без риска для плода, но тоже скрининг) или сразу инвазивную диагностику — биопсию ворсин хориона или амниоцентез с исследованием кариотипа (точный ответ, но небольшой риск осложнений). Женщина выбирает, проводить ли исследование и какое. Каким бы ни был результат, решение о дальнейшем остаётся за ней.

Эти примеры показывают главное в работе генетика: точный диагноз, ясное объяснение вероятностей, перечень возможностей — и уважение к выбору семьи.

5. Три уровня профилактики

Профилактику наследственных болезней в медицинской генетике принято делить на три уровня.

Первичная профилактика

• Консультирование до беременности для семей с наследственными болезнями и близкородственных браков.
• Скрининг носительства. В популяциях, где определённая болезнь часта, всем желающим предлагают проверить носительство до брака или беременности. На Кипре и в Сардинии программы обследования на β-талассемию, начатые в 1970-х гг., снизили рождение больных детей более чем на 90 % [2]. Среди ашкеназских евреев в США и Израиле программы скрининга носителей болезни Тея — Сакса с 1970-х гг. снизили её частоту более чем на 90 % [3]. В религиозных общинах, где пренатальная диагностика неприемлема, действует программа, при которой молодым людям сообщают лишь, совместимы ли они как пара, не раскрывая статуса носителя, — и носители одной болезни просто не создают семью друг с другом.
• Защита от мутагенов — ограничение облучения, химических мутагенов на производстве.
• Рождение детей в более молодом возрасте снижает риск хромосомных болезней (возраст матери) и новых генных мутаций (возраст отца).
• Фолиевая кислота до зачатия — для профилактики дефектов нервной трубки.
• Вакцинация девочек от краснухи — для предупреждения врождённой краснухи, вызывающей глухоту, катаракту и пороки сердца у плода (это фенокопия наследственных пороков).
• Контроль болезней матери: при фенилкетонурии у будущей матери — строгая диета до и во время беременности; при сахарном диабете — нормализация глюкозы до зачатия.

Вторичная профилактика

Сюда относятся скрининг беременных на хромосомные болезни и пороки развития (УЗИ, биохимические маркёры, неинвазивный пренатальный тест), инвазивная пренатальная диагностика при высоком риске, предимплантационное тестирование эмбрионов при экстракорпоральном оплодотворении. Подробнее эти методы описаны в статьях серии о цитогенетических и молекулярно-генетических методах и о хромосомных болезнях.

Третичная профилактика

Это ранняя диагностика и лечение уже родившихся детей, прежде всего — скрининг новорождённых. Её цель — не дать болезни проявиться: при фенилкетонурии — диетой, при врождённом гипотиреозе — гормоном щитовидной железы, при спинальной мышечной атрофии — генной терапией до появления симптомов.

6. Скрининг новорождённых

Скрининг (от англ. screening — «просеивание») — массовое обследование здоровых на вид людей, чтобы выявить тех, у кого вероятность болезни высока. Скрининг новорождённых — самая успешная программа медицинской генетики.

Как он устроен

1. На 2–4-й день жизни (у недоношенных — позже) у каждого ребёнка из пятки берут несколько капель крови на специальный бланк из фильтровальной бумаги.
2. Бланк отправляют в лабораторию, где определяют концентрацию веществ-маркёров: фенилаланина, тиреотропного гормона, иммунореактивного трипсиногена, галактозы, ферментов, ацилкарнитинов (методом тандемной масс-спектрометрии) и других. Для некоторых болезней проводят ПЦР-анализ.
3. При отклонении от нормы ребёнка вызывают на повторное обследование и подтверждающие анализы.
4. При подтверждении диагноза сразу начинают лечение и наблюдение.

Какие болезни включают

Ещё в 1968 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения Джеймс Уилсон и Гуннар Юнгнер сформулировали принципы, которым должна отвечать болезнь для массового скрининга. Главные из них:

• болезнь — важная проблема здоровья;
• существует эффективное лечение, и раннее начало лечения лучше позднего;
• есть надёжный, простой и безопасный тест;
• диагностика и лечение доступны;
• затраты на скрининг оправданы.

Именно поэтому в скрининг включают излечимые или поддающиеся контролю болезни, а не все тяжёлые наследственные болезни подряд.

Скрининг в России

• С 1993 г. по всей стране — фенилкетонурия и врождённый гипотиреоз (в отдельных регионах скрининг на фенилкетонурию проводили и раньше).
• С 2006 г. — пять болезней: фенилкетонурия, врождённый гипотиреоз, муковисцидоз, галактоземия, адреногенитальный синдром.
• С 2023 г. — расширенный скрининг 36 болезней: к прежним добавлены наследственные болезни обмена аминокислот, органических кислот и жирных кислот (по тандемной масс-спектрометрии), спинальная мышечная атрофия и первичные иммунодефициты.

Результаты

Благодаря скринингу тысячи детей с фенилкетонурией выросли без нарушений интеллекта. Врождённый гипотиреоз (около 1 на 3000–4000) без лечения вызывает тяжёлую задержку развития, а при начале лечения в первые недели жизни дети развиваются нормально. Скрининг на СМА позволяет начать генную терапию до гибели двигательных нейронов, и дети, которые без лечения не смогли бы сидеть, начинают ходить.

Будущее: геномный скрининг

В нескольких странах проводят исследования, в которых геном новорождённых секвенируют, чтобы выявлять сотни излечимых генетических болезней сразу. Это ставит новые вопросы: какие находки сообщать родителям, как хранить данные, как не напугать семьи вариантами неопределённого значения. Пока такие программы — пилотные.

7. Пренатальная диагностика: методы и сроки

Пренатальная («дородовая») диагностика — выявление болезней плода во время беременности. Её методы делят на неинвазивные (безопасные для плода) и инвазивные (с проникновением в полость матки).

Как устроен комбинированный скрининг

На 11–14-й неделе проводят УЗИ и измеряют толщину воротникового пространства — скопления жидкости под кожей на шее плода. У плодов с трисомиями и пороками сердца оно чаще увеличено. Одновременно в крови матери определяют два вещества плаценты: свободную β-субъединицу хорионического гонадотропина (при трисомии 21 обычно повышена) и белок PAPP-A (обычно снижен). Компьютерная программа учитывает эти данные, возраст матери и другие факторы и рассчитывает индивидуальный риск. Такой скрининг выявляет около 85–90 % случаев трисомии 21 при 3–5 % ложноположительных результатов.

Что делают при обнаружении болезни

Результат пренатальной диагностики даёт семье возможность подготовиться: выбрать роддом с нужной помощью, спланировать операцию сразу после рождения (например, при пороке сердца), а в некоторых случаях — провести лечение ещё до рождения. Внутриутробные операции проводят, например, при спинномозговой грыже, некоторых пороках диафрагмы и при синдроме фето-фетальной трансфузии у близнецов. При тяжёлых неизлечимых болезнях закон многих стран предоставляет семье право решать, продолжать ли беременность. Врачи обязаны дать полную и непредвзятую информацию и поддержать любое решение.

Ограничения

Ни один метод не гарантирует рождения здорового ребёнка: обычный кариотип не видит генных мутаций, а УЗИ — многих пороков. Анализ проводят по конкретному вопросу. Поэтому важно, чтобы семья понимала, какие болезни проверены, а какие — нет.

8. Вспомогательные репродуктивные технологии и генетика

Предимплантационное генетическое тестирование

При экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) яйцеклетки оплодотворяют в лаборатории, и эмбрионы растут в культуре 5–6 дней до стадии бластоцисты. В этот момент можно взять несколько клеток трофэктодермы — наружного слоя, из которого разовьётся плацента, — не повреждая внутреннюю клеточную массу, из которой разовьётся зародыш. ДНК этих клеток исследуют, а в матку переносят эмбрион без болезни.

• Тестирование на моногенную болезнь — для семей с известной мутацией (муковисцидоз, СМА, гемофилия, болезнь Гентингтона, наследственный рак).
• Тестирование на структурные перестройки — для носителей сбалансированных транслокаций: выбирают эмбрион с нормальным или сбалансированным набором.
• Тестирование на анеуплоидии — у женщин старшего возраста; его польза для повышения частоты рождения детей до сих пор обсуждается.

Первые дети после такого тестирования родились в 1990 г. в Великобритании: эмбрионы отбирали по полу, чтобы избежать X-сцепленной болезни. Сегодня в мире ежегодно проводят десятки тысяч таких процедур.

Предимплантационное тестирование избавляет семью от необходимости принимать решение о прерывании беременности, но требует ЭКО с его нагрузкой и стоимостью, и не все эмбрионы оказываются пригодными. Во многих странах закон разрешает его только для предупреждения тяжёлых болезней, а выбор пола без медицинских показаний запрещён.

Донорские гаметы

Если оба супруга — носители тяжёлой рецессивной болезни, или у одного из них доминантная болезнь, или сбалансированная перестройка, при которой нормальных гамет почти нет (например, робертсоновская транслокация 21;21), семья может использовать донорскую яйцеклетку или сперму. Доноров тоже обследуют: проверяют кариотип и носительство частых рецессивных болезней.

Митохондриальное донорство

Митохондриальные болезни передаются от матери, и при высокой доле мутантной митохондриальной ДНК в яйцеклетках у женщины может не быть шансов родить здорового ребёнка. Решение — перенести ядро из яйцеклетки (или зиготы) матери в яйцеклетку здоровой женщины-донора, из которой удалено собственное ядро. Ребёнок получает ядерные гены от матери и отца, а митохондрии — от донора; эти три человека дали ему наследственный материал, поэтому таких детей в прессе называют «детьми трёх родителей». Вклад донора — 37 генов митохондриальной ДНК из более чем 20 тысяч.

Великобритания первой в 2015 г. разрешила этот метод законом. В 2025 г. учёные из Ньюкасла сообщили о рождении восьми детей после переноса ядер; у всех доля мутантной митохондриальной ДНК в крови была низкой или неопределяемой, хотя у части детей небольшое количество материнских митохондрий всё же сохранилось [4]. Метод остаётся экспериментальным и строго контролируется.

9. Тератогены и фенокопии

Не всё врождённое — наследственно. Часть пороков развития вызывают тератогены — внешние факторы, нарушающие развитие зародыша. Такие пороки — фенокопии: они похожи на наследственные, но не передаются потомкам. Отличать их важно: риск повторения у следующих детей зависит именно от причины.

Трагедия талидомида стала поворотным моментом. Это снотворное и средство от тошноты беременных широко продавали в конце 1950-х гг. как безопасное. В 1961 г. австралийский врач Уильям Макбрайд и немецкий педиатр Видукинд Ленц независимо связали его с рождением детей с недоразвитыми конечностями [5]. Пострадали более 10 тысяч детей во многих странах. После этого во всём мире ужесточили правила испытания лекарств, особенно на безопасность при беременности. В США препарат так и не был одобрен благодаря настойчивости сотрудницы Управления по контролю за продуктами и лекарствами Фрэнсис Келси.

Важнейший принцип: зародыш наиболее уязвим в период закладки органов — с 3-й по 8-ю неделю после зачатия, когда женщина нередко ещё не знает о беременности. Поэтому планирование беременности, отказ от алкоголя и курения и осторожность с лекарствами важны заранее.

10. Мутагены и здоровье будущих поколений

Одна из задач медицинской генетики — защитить половые клетки людей от мутагенов. Здесь важно отличать реальные опасности от преувеличенных страхов.

Чему научили Хиросима и Нагасаки

После атомных бомбардировок 1945 г. японские и американские учёные десятилетиями наблюдали за детьми людей, переживших облучение. Ожидали заметного роста наследственных болезней. Но исследование десятков тысяч детей, зачатых после бомбардировок, не обнаружило статистически значимого повышения частоты пороков развития, мертворождений, хромосомных болезней, смертности от рака и других болезней по сравнению с детьми необлучённых родителей; наблюдение длилось более 60 лет [6]. Это не означает, что облучение безвредно: у самих облучённых резко выросла частота лейкозов и других опухолей. Но риск передачи мутаций потомству у человека оказался ниже, чем предполагали по опытам на мышах.

Чернобыль

В 2021 г. международная группа учёных прочитала геномы детей, родившихся у работников, ликвидировавших последствия аварии на Чернобыльской АЭС, и у жителей загрязнённых территорий, — и сравнила число новых мутаций у детей с дозой облучения родителей. Увеличения числа новых мутаций не обнаружено [7]. При этом у людей, облучённых в детстве радиоактивным йодом, резко выросла частота рака щитовидной железы — главное медицинское последствие аварии.

Что действительно важно

• Возраст отца. Самый сильный известный фактор, повышающий число новых мутаций у ребёнка: каждый год возраста отца добавляет в среднем 1–2 новые мутации. Это следствие постоянных делений сперматогоний.
• Возраст матери — главный фактор риска анеуплоидий.
• Химиотерапия и лучевая терапия у молодых людей могут повредить половые клетки; поэтому перед лечением рака предлагают заморозить сперму, яйцеклетки или ткань яичника, а беременность рекомендуют планировать через определённое время после лечения.
• Курение и алкоголь — доказанные тератогены и вероятные мутагены.
• Производственные мутагены — бензол, некоторые пестициды, соли тяжёлых металлов — ограничены санитарными нормами.

Подробнее о мутагенах и их действии — в статье «Причины мутаций: мутагены и их действие».

11. Лечение наследственных болезней

Подходы к лечению подробно разобраны в статье о генных болезнях. Кратко их можно разделить на три группы.

Симптоматическое лечение

Направлено на проявления болезни, а не на её причину: операции при пороках сердца и расщелинах, обезболивание, лечение инфекций, слуховые аппараты и кохлеарные импланты, ортопедическая помощь, развивающие занятия. Это самая старая и до сих пор самая распространённая форма помощи; она значительно улучшает жизнь при многих хромосомных и генных болезнях.

Патогенетическое лечение

Направлено на звенья цепочки «ген — белок — признак» между мутацией и симптомами:

• Диета — ограничение вещества, которое не перерабатывается (фенилаланин при фенилкетонурии, галактоза при галактоземии).
• Возмещение недостающего продукта — гормоны (тироксин при врождённом гипотиреозе, гормон роста при синдроме Тёрнера), кофакторы ферментов, витамины.
• Замещение белка — факторы свёртывания при гемофилии, ферменты при болезнях накопления, инсулин при моногенном диабете.
• Выведение избытка — меди при болезни Вильсона — Коновалова, железа при гемохроматозе (кровопускания).
• Воздействие на белок или его мРНК — модуляторы CFTR при муковисцидозе, антисмысловые олигонуклеотиды при СМА.
• Пересадка — костного мозга при иммунодефицитах и гемоглобинопатиях, печени при некоторых болезнях обмена.

Этиологическое лечение

Направлено на саму причину — мутантный ген: генная терапия (доставка работающей копии гена) и редактирование генома. Это самые новые и пока очень дорогие методы, но для ряда болезней они уже доказали эффективность: СМА, гемофилия, наследственная слепота, β-талассемия, серповидноклеточная анемия.

Персонализированная медицина

Знание генотипа позволяет подбирать лечение и для обычных болезней: дозы лекарств по фармакогенетическим вариантам, препараты для опухоли по её мутациям, частоту обследований по наследственному риску. Это направление называют персонализированной, или прецизионной, медициной.

12. Этика медицинской генетики

Основные принципы

• Добровольность любого генетического исследования и информированное согласие.
• Недирективность консультирования: решение принимает семья.
• Конфиденциальность генетической информации.
• Право знать и право не знать о своём генетическом риске.
• Недопустимость дискриминации по генетическим признакам.
• Защита интересов ребёнка: детей не тестируют на болезни с поздним началом, если это не приносит им пользы в детстве.

В 1997 г. ЮНЕСКО приняла Всеобщую декларацию о геноме человека и правах человека, в которой геном человека назван «достоянием человечества», а вмешательство в геном половых клеток человека — практикой, которая может противоречить человеческому достоинству. Большинство стран запрещает наследуемое редактирование генома.

Уроки евгеники

Медицинская генетика выросла в тени евгеники — движения конца XIX — первой половины XX в., ставившего целью «улучшение» наследственности человечества. Евгеника опиралась на упрощённые и часто ошибочные представления о наследственности (будто бедность, преступность, «слабоумие» передаются как простые менделевские признаки). Её последствиями стали принудительные стерилизации десятков тысяч людей в США, Швеции и других странах в 1900–1970-х гг., а в нацистской Германии — стерилизация сотен тысяч и убийство более двухсот тысяч людей с наследственными болезнями и инвалидностью.

Современная медицинская генетика решительно отвергает эти идеи. Её цель — помощь конкретной семье и конкретному человеку, а не «улучшение генофонда»; все решения добровольны. Кроме того, генетика сама показала научную несостоятельность евгеники: большинство вредных рецессивных аллелей находится у здоровых носителей, и «очистить генофонд», запрещая больным иметь детей, невозможно даже теоретически; а наследуемость сложных признаков вовсе не означает, что они определены генами и неизменны.

13. Как доставляют гены: генная терапия подробнее

Главная техническая задача генной терапии — доставить ген в нужные клетки, чтобы он там работал достаточно долго и не причинял вреда.

Два пути

• Вне организма (ex vivo). У больного берут стволовые клетки крови, в лаборатории вносят в них нужный ген (обычно с помощью лентивирусного вектора, который встраивает ген в хромосому) или редактируют их геном, а затем возвращают клетки больному после подготовки костного мозга. Так лечат иммунодефициты, β-талассемию, серповидноклеточную анемию. Преимущество — можно проверить клетки до введения; недостаток — тяжёлая подготовка (химиотерапия перед пересадкой).
• В организме (in vivo). Вектор вводят прямо в кровь, в спинномозговую жидкость, под сетчатку глаза. Чаще всего используют аденоассоциированные вирусы — маленькие вирусы, не вызывающие болезней у человека. Их ДНК обычно не встраивается в хромосомы, а остаётся в ядре отдельно и сохраняется в неделящихся клетках (нейронах, мышцах, сетчатке) годами.

Примеры одобренных методов

• Наследственная слепота из-за мутаций гена RPE65: вектор вводят под сетчатку, и у больных улучшается зрение в сумерках. Это была первая генная терапия наследственной болезни, одобренная в США (2017) [8].
• Спинальная мышечная атрофия: однократное внутривенное введение вектора с геном SMN1.
• Гемофилия A и B: вектор с геном фактора свёртывания доставляется в клетки печени.
• β-талассемия и серповидноклеточная анемия: стволовые клетки с добавленным геном β-глобина или с отредактированным регуляторным участком.

Трудности

• Иммунный ответ на вектор: у многих людей уже есть антитела к аденоассоциированным вирусам, и им лечение может не подойти; повторное введение того же вектора обычно невозможно.
• Ограниченная ёмкость вектора: аденоассоциированный вирус вмещает около 4,7 тысячи нуклеотидов, а кодирующая часть гена дистрофина — больше 11 тысяч. Поэтому при миодистрофии Дюшенна доставляют укороченный «микродистрофин».
• Риск встраивания в опасное место генома при использовании встраивающихся векторов.
• Длительность эффекта в делящихся клетках: ДНК, не встроенная в хромосому, теряется при делениях.
• Цена: однократное лечение стоит миллионы долларов.

Несмотря на трудности, генная терапия — самое быстро развивающееся направление медицинской генетики: в испытаниях находятся сотни препаратов для десятков наследственных болезней.

14. Генетическая информация и закон

Генетические данные — особый вид личной информации. Их нельзя изменить, как пароль; они касаются не только самого человека, но и его родственников; по ним можно установить личность даже при «обезличивании». Поэтому их использование регулируется законами.

• Медицинская тайна. Результаты генетических исследований, как и любые медицинские сведения, составляют врачебную тайну; передать их третьим лицам можно только с согласия человека или в случаях, прямо указанных законом.
• Защита от дискриминации. В США в 2008 г. принят закон, запрещающий работодателям и медицинским страховщикам использовать генетическую информацию; похожие нормы есть в странах Европейского союза. Конвенция Совета Европы о правах человека и биомедицине (1997) запрещает любую дискриминацию по генетическому наследию.
• Государственная геномная регистрация. Во многих странах, включая Россию, существуют базы ДНК-профилей для раскрытия преступлений и опознания неизвестных людей. В России такая регистрация регулируется федеральным законом 2008 г.: она обязательна для некоторых категорий лиц (например, осуждённых за тяжкие преступления), для остальных граждан — добровольна.
• Генетическая генеалогия. В 2018 г. в США раскрыли серию преступлений сорокалетней давности, сравнив ДНК с места преступления с генотипами людей, добровольно разместивших свои данные в генеалогической базе: нашли дальних родственников преступника, а затем по родословным — его самого. Это вызвало споры о том, можно ли использовать данные, загруженные для поиска родственников, в расследованиях, и правила таких баз ужесточили.
• Согласие на исследования. Образцы ДНК, сданные для диагностики, нельзя без согласия использовать в научных исследованиях. Многие биобанки просят участников о «широком согласии» и позволяют в любой момент его отозвать.

Законодательство не успевает за развитием технологий, поэтому вопросы о генетических данных — одни из самых обсуждаемых в биоэтике.

15. Мифы о генах в повседневной жизни

• «Тест на таланты» для детей. Способности к музыке, спорту, математике зависят от сотен генов и, главное, от занятий, обучения и среды. Отдельные варианты (например, гена ACTN3, связанного с быстрыми мышечными волокнами) лишь немного различаются по частоте у спринтеров и бегунов на длинные дистанции, но не позволяют предсказать успехи ребёнка.
• «Диета по ДНК». Исследования не показали, что подбор диеты по генотипу помогает похудеть лучше, чем обычные рекомендации по питанию; исключения — настоящие генетические болезни обмена (фенилкетонурия, непереносимость лактозы, гемохроматоз).
• «Ген агрессии», «ген верности». Сложное поведение не определяется одним геном; сообщения о таких «генах» обычно основаны на малых исследованиях, не подтвердившихся позже.
• «Если у меня найден вариант риска, я обязательно заболею». Большинство вариантов лишь немного меняют вероятность; образ жизни часто влияет сильнее.

Хорошее правило: генетический результат, на основании которого предлагают изменить лечение, питание или жизненные планы, нужно обсудить с врачом-генетиком.

16. Как устроена медико-генетическая служба

В России медико-генетическую помощь оказывают медико-генетические консультации и центры в каждом регионе, федеральные научные центры и лаборатории. Порядок их работы определяет Министерство здравоохранения.

• Врач-генетик ведёт приём, ставит диагноз, составляет родословную, рассчитывает риск, назначает исследования, консультирует семью.
• Лаборатории проводят цитогенетические, молекулярно-генетические и биохимические исследования, в том числе неонатальный скрининг.
• Пренатальная служба — скрининг беременных, ультразвуковая диагностика, инвазивные процедуры.
• Специалисты разных профилей — педиатры, неврологи, кардиологи, онкологи — наблюдают и лечат пациентов с наследственными болезнями вместе с генетиками.
• Регистры больных редкими болезнями помогают планировать лечение и обеспечение дорогими препаратами.

Большую роль играют и пациентские организации — объединения больных и их семей. Они распространяют информацию, поддерживают семьи, помогают в исследованиях и добиваются доступности лечения. Многие клинические испытания новых препаратов для редких болезней стали возможны именно благодаря им.

17. Генетика в повседневной жизни

Генетические тесты для широкой публики

Сегодня любой человек может заказать генетический тест по слюне и узнать о своём происхождении, некоторых признаках (переносимость лактозы, тип ушной серы, вкус кинзы) и рисках. Такие тесты обычно основаны на генотипирующих чипах. Они бывают интересными и полезными, но важно понимать их ограничения:

• Они проверяют ограниченный набор вариантов и могут пропустить мутацию, вызывающую болезнь в семье.
• Редкие варианты чипы иногда определяют с ошибками; найденную «опасную» мутацию необходимо подтвердить в медицинской лаборатории.
• Оценки риска частых болезней по таким тестам обычно мало что добавляют к сведениям о семейном анамнезе и образе жизни.
• Результат может касаться родственников и неожиданно раскрыть семейные тайны — например, о происхождении.

Генетическая грамотность

Знание основ генетики помогает принимать решения о своём здоровье: понимать, что значит «наследственная предрасположенность», зачем нужен скрининг беременных и новорождённых, когда стоит обратиться к генетику, почему опасны браки близких родственников и почему лекарство может по-разному действовать на разных людей. А также — критически относиться к рекламе «генетических диет» и «тестов на таланты», не имеющих научного обоснования.

18. Что впереди

• Геном как часть медицинской карты. Секвенирование генома дешевеет и в будущем, вероятно, станет обычным исследованием, результаты которого врачи будут использовать на протяжении всей жизни человека.
• Лечение «на заказ». Для очень редких мутаций уже начинают создавать индивидуальные препараты — антисмысловые олигонуклеотиды и редакторы оснований для одного-единственного больного.
• Редактирование генома в организме. Испытываются методы, когда редактор доставляют прямо в клетки печени, глаза, мышц, не извлекая клетки из организма.
• Скрининг по геному у новорождённых и при планировании беременности.
• Новые этические вопросы: где граница между лечением и «улучшением», кто будет иметь доступ к дорогим технологиям, как защитить генетические данные.

Главный урок истории медицинской генетики в том, что научные возможности должны идти рука об руку с уважением к правам и выбору каждого человека.

19. Редкие болезни: особая забота

Большинство генных болезней редкие, и это создаёт особые проблемы.

• Долгий путь к диагнозу. Врач общей практики может ни разу в жизни не встретить конкретную редкую болезнь. Поэтому семьи нередко годами ходят по врачам, прежде чем получат диагноз — это называют «диагностической одиссеей». Секвенирование экзома и генома сильно сокращает этот путь.
• Мало знаний. Для многих болезней описаны лишь десятки больных во всём мире, и врачи не знают, как болезнь будет развиваться. Помогают международные регистры и базы данных, где врачи обмениваются сведениями о больных.
• Мало лекарств. Разработка лекарства для нескольких сотен больных экономически невыгодна. Поэтому во многих странах действуют особые законы о «лекарствах-сиротах» — льготы разработчикам препаратов для редких болезней.
• Дорогое лечение требует государственных программ. В России лекарственное обеспечение больных редкими болезнями частично финансируют государственные программы, а лечение детей с тяжёлыми редкими болезнями с 2021 г. — фонд «Круг добра».
• Социальная поддержка: больные редкими болезнями и их семьи часто нуждаются в помощи в обучении, работе, реабилитации.

Каждый год в последний день февраля (29-го в високосный год, как самый «редкий» день) отмечают Международный день редких болезней, чтобы привлечь к ним внимание общества.

20. Кто работает в медицинской генетике

• Врач-генетик — врач с высшим медицинским образованием и специальной подготовкой в ординатуре по генетике. Ставит диагнозы наследственных болезней, консультирует семьи, назначает исследования и лечение.
• Генетический консультант — в ряде стран отдельная профессия: специалист, который помогает семьям понять результаты тестов и риски; в России эти функции выполняет врач-генетик.
• Лабораторный генетик — проводит цитогенетические, молекулярно-генетические и биохимические анализы, толкует их результаты.
• Биоинформатик — обрабатывает данные секвенирования: выравнивает прочтения, находит варианты, создаёт базы данных и программы для их толкования. Без этой профессии современная генетика невозможна.
• Эмбриолог лабораторий ЭКО — получает клетки эмбрионов для предимплантационного тестирования.
• Учёные-исследователи — ищут новые гены болезней, изучают механизмы и создают методы лечения.

Для школьника, увлечённого биологией и медициной, медицинская генетика — одна из самых быстро развивающихся областей, где знания по генетике, молекулярной биологии, химии и информатике соединяются с помощью конкретным людям.

21. Итог: что важно знать

• Медицинская генетика изучает наследственные болезни и предрасположенность к ним, методы их диагностики, профилактики и лечения.
• Медико-генетическое консультирование: уточнение диагноза, анализ родословной, оценка риска, объяснение, решение принимает семья (недирективность), наблюдение.
• Риск оценивают по законам Менделя (генные болезни), с учётом формы нарушения (хромосомные), по эмпирическим данным (мультифакториальные).
• Три уровня профилактики: первичная (до зачатия — консультирование, скрининг носителей, фолиевая кислота, вакцинация), вторичная (пренатальная и предимплантационная диагностика), третичная (скрининг новорождённых и раннее лечение).
• Скрининг новорождённых по капле крови выявляет излечимые болезни: фенилкетонурию, врождённый гипотиреоз, муковисцидоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, СМА; в России с 2023 г. — 36 болезней.
• Тератогены (алкоголь, краснуха, некоторые лекарства) вызывают фенокопии — ненаследственные пороки, похожие на наследственные.
• Лечение: симптоматическое, патогенетическое (диета, замещение белка, модуляторы), этиологическое (генная терапия, редактирование генома).
• Этические принципы: добровольность, конфиденциальность, право знать и не знать, недопустимость дискриминации; современная медицинская генетика отвергает евгенику.

22. Частые ошибки

• «Врач-генетик решает, можно ли семье иметь детей». Генетик объясняет риск и возможности, а решение принимает семья.
• «Скрининг ставит диагноз». Скрининг выделяет группу высокого риска; диагноз подтверждают точными исследованиями.
• «Медико-генетическое консультирование нужно только семьям с больными детьми». Оно нужно и при близкородственном браке, бесплодии, выкидышах, приёме лекарств во время беременности, семейном раке.
• «Врождённый — значит наследственный». Многие врождённые пороки вызваны тератогенами и являются фенокопиями.
• «Лечение диетой при фенилкетонурии исправляет ген». Диета предотвращает проявление болезни, но генотип не меняется.
• «Профилактика наследственных болезней — это запрет больным иметь детей». Это евгенический подход, отвергнутый медициной; профилактика основана на информировании, добровольном выборе и раннем лечении.
• «Генетические тесты по слюне дают точный медицинский диагноз». Результаты таких тестов о здоровье нужно подтверждать в медицинской лаборатории и обсуждать с врачом.
• «Ребёнок от митохондриального донорства получает гены трёх людей поровну». Ядерные гены — от матери и отца, от донора — только 37 генов митохондриальной ДНК.

23. Интересные факты

• Роберт Гатри заинтересовался фенилкетонурией, потому что у него самого был сын с нарушениями развития, а племянница страдала фенилкетонурией. Он стремился сделать тест как можно дешевле и проще, чтобы его можно было проводить у всех новорождённых в любой стране.
• Первый каталог Маккьюсика «Менделевское наследование у человека» (1966) содержал около 1500 записей; в базе данных OMIM сегодня более 27 тысяч записей о генах и наследственных признаках.
• Сергей Давиденков, открывший одну из первых медико-генетических консультаций, первым показал, что под одним названием «наследственная болезнь нервной системы» скрываются разные болезни с разными генами, — то есть описал генетическую гетерогенность задолго до молекулярной генетики.
• На Кипре перед венчанием православная церковь требует справку о прохождении теста на носительство β-талассемии. Это не запрет на брак, а гарантия того, что пара знает о своём риске.
• Проект «Ребёнок, секвенированный при рождении» в США показал, что примерно у 10 % новорождённых без признаков болезни находят генетический вариант, важный для их здоровья в будущем.
• Слово «тератоген» происходит от греческого «терас» — «чудовище»: так в древности называли детей с тяжёлыми пороками развития. Наука о пороках развития называется тератологией.
• Фрэнсис Келси, не допустившая талидомид на рынок США, в 1962 г. получила высшую гражданскую награду страны за службу из рук президента Джона Кеннеди.
• Первые дети после предимплантационного тестирования, родившиеся в 1990 г. в Лондоне, — девочки-близнецы: эмбрионы женского пола отобрали, чтобы избежать X-сцепленной болезни, которой болеют мальчики.
• Средний срок постановки диагноза редкой болезни в Европе по опросам пациентов — около 4–5 лет, и за это время многие успевают посетить больше пяти врачей.
• Слово «скрининг» пришло из английского языка горняков и строителей: «screen» — грохот, решето для просеивания песка и руды.
• Синдром фето-фетальной трансфузии у однояйцевых близнецов с общей плацентой сегодня лечат ещё до рождения: через тонкий эндоскоп лазером прижигают сосуды плаценты, соединяющие кровообращение близнецов. Это одна из самых успешных операций внутриутробной хирургии.
• Каталог OMIM начинался как книга Виктора Маккьюсика, которую он переиздавал 12 раз; с 1987 г. она доступна в интернете бесплатно и стала одним из главных рабочих инструментов генетиков всего мира.

24. Медицинская генетика в разных странах

Возможности медицинской генетики распределены неравномерно. В странах с высоким доходом скрининг новорождённых охватывает почти всех детей и десятки болезней, а секвенирование экзома и генома становится обычным исследованием. В странах с низким доходом многие дети с серповидноклеточной анемией, талассемией, фенилкетонурией остаются без диагноза и лечения, хотя простые меры — скрининг и профилактика инфекций при серповидноклеточной анемии, диета при фенилкетонурии — могли бы спасти их. По оценкам, в Африке ежегодно рождаются сотни тысяч детей с серповидноклеточной анемией, и большинство из них без лечения не доживает до пяти лет.

Различается и отношение к профилактике. В одних странах распространены пренатальная диагностика и прерывание беременности при тяжёлых болезнях, в других по религиозным или культурным причинам основной упор делают на скрининг носителей до брака и на предимплантационное тестирование. Медицинская генетика стремится уважать эти различия, предлагая каждой семье допустимые для неё варианты.

• Всемирная организация здравоохранения называет серповидноклеточную анемию и талассемии приоритетными проблемами здравоохранения и рекомендует программы скрининга новорождённых и носителей в странах, где они часты.

25. Частые вопросы

26. ЕГЭ

Тема входит в элемент 3.5 кодификатора [9]: «Значение медицинской генетики в предотвращении и лечении генетических заболеваний человека». На экзамене спрашивают о задачах медико-генетического консультирования, о методах пренатальной диагностики и скрининга новорождённых, о профилактике наследственных болезней, о причинах, по которым близкородственные браки опасны, о вреде алкоголя, курения и мутагенов для потомства.

Что обязательно знать к экзамену

• Задачи медицинской генетики и медико-генетического консультирования.
• Методы диагностики наследственных болезней и их значение.
• Профилактика: консультирование, пренатальная диагностика, скрининг новорождённых, отказ от близкородственных браков, защита от мутагенов и тератогенов.
• Принципы лечения (на примере фенилкетонурии).

Разбор заданий части 1

Задание. Выберите три меры профилактики наследственных болезней: 1) медико-генетическое консультирование; 2) переливание крови; 3) отказ от близкородственных браков; 4) приём антибиотиков; 5) пренатальная диагностика; 6) закаливание. Ответ: 135.

Задание. Какую болезнь выявляют у всех новорождённых и лечат специальной диетой с ограничением одной аминокислоты? Ответ: фенилкетонурию.

Разбор заданий части 2

Задание. Каково значение медико-генетического консультирования? Назовите не менее трёх элементов. Ответ. 1) Определение (уточнение) диагноза наследственной болезни. 2) Определение типа наследования и прогноза — вероятности рождения больного ребёнка. 3) Объяснение семье риска и возможностей профилактики (пренатальная диагностика, предимплантационное тестирование). 4) Помощь в принятии решения о планировании семьи; рекомендации по ранней диагностике и лечению.

Задание. Почему употребление алкоголя и курение будущих родителей опасны для потомства? Ответ. 1) Алкоголь и вещества табачного дыма могут быть мутагенами и повышать частоту мутаций в половых клетках. 2) Алкоголь во время беременности — тератоген: нарушает развитие органов плода (фетальный алкогольный синдром). 3) Курение матери нарушает кровоснабжение плода, повышает риск пороков развития, малой массы при рождении, выкидыша.

Задание. Почему в браках близких родственников выше вероятность рождения детей с наследственными болезнями? Ответ. 1) Родственники получили часть генов от общих предков. 2) Вероятность того, что оба несут один и тот же рецессивный мутантный аллель, выше, чем у неродственных людей. 3) У их детей выше вероятность перехода такого аллеля в гомозиготное состояние и проявления рецессивной болезни.

27. Для олимпиад

Сколько стоит скрининг: расчёт

Пусть частота болезни у новорождённых 1/10 000, тест выявляет 99 % больных (чувствительность), а ложноположительный результат бывает у 0,1 % здоровых. Из 1 000 000 новорождённых больны 100, тест положителен у 99 из них. Из 999 900 здоровых положителен у 999,9 ≈ 1000. Значит, из примерно 1100 положительных результатов только 99 (9 %) — настоящие больные. Поэтому все положительные результаты скрининга обязательно проверяют повторными анализами, а для массового скрининга нужны тесты с очень высокой специфичностью. Это общий закон: чем реже болезнь, тем ниже доля истинно больных среди положительных результатов при одной и той же точности теста.

Эффект программы скрининга носителей

Пусть частота носителей в популяции 1/25. Вероятность, что оба супруга — носители, — 1/625; доля больных среди детей — 1/625 × 1/4 = 1/2500. Если все пары проходят скрининг и при совпадении носительства используют пренатальную или предимплантационную диагностику, рождение больных детей снижается почти до нуля, а частота аллеля в популяции почти не меняется: носители по-прежнему рождаются (половина детей пар носителей — носители). Скрининг носителей предотвращает болезнь, но не «очищает генофонд».

Сколько поколений нужно, чтобы снизить частоту аллеля

Если больные рецессивной болезнью совсем не оставляют потомства, частота аллеля меняется по формуле q_n = q₀ / (1 + n q₀). Чтобы снизить частоту с 0,01 до 0,005 (вдвое), нужно n = 1/q₁ − 1/q₀ = 200 − 100 = 100 поколений — около 2500 лет. Это показывает бессмысленность евгенических программ даже с чисто биологической точки зрения.

Тератогенный период

Действие тератогена зависит от срока. В первые две недели после зачатия действует правило «всё или ничего»: повреждение либо вызывает гибель зародыша, либо полностью компенсируется. С 3-й по 8-ю неделю — период органогенеза, наибольшая чувствительность к порокам. Например, талидомид вызывал недоразвитие рук при приёме примерно на 20–36-й день после зачатия, а позже — уже не вызывал. После 9-й недели тератогены чаще нарушают рост и функции органов, особенно мозга, а не их закладку.

Принцип митохондриального донорства

Существуют два варианта: перенос веретена (хромосом) из неоплодотворённой яйцеклетки матери в энуклеированную донорскую яйцеклетку и перенос пронуклеусов из зиготы матери в энуклеированную зиготу донора. При переносе вместе с ядром неизбежно переносится немного цитоплазмы с митохондриями матери (обычно менее 2 %). Если в зародыше эта доля случайно возрастает (дрейф гетероплазмии), риск болезни возвращается, поэтому за детьми долго наблюдают.

Байесовский расчёт в консультировании

Сестра больного миодистрофией Дюшенна (мать — носительница) хочет знать свой риск. Априорно она носительница с вероятностью 1/2. Анализ креатинкиназы (фермента мышц) в её крови нормальный; у носительниц он нормален примерно в 1/3 случаев, у неносительниц — почти всегда (примем 1). Апостериорная вероятность: (1/2 × 1/3) / (1/2 × 1/3 + 1/2 × 1) = (1/6) / (4/6) = 1/4. Если у неё к тому же двое здоровых сыновей, умножаем числитель на (1/2)²: (1/6 × 1/4) / (1/6 × 1/4 + 1/2) = (1/24) / (13/24) = 1/13. Так последовательно учитывают разные сведения. Сегодня в таких случаях проводят анализ ДНК, но байесовский подход по-прежнему нужен, когда мутацию найти не удаётся.

28. Задания с разбором

Задание 1

Назовите задачи медицинской генетики.

Задание 2

Назовите этапы медико-генетического консультирования.

Задание 3

Установите соответствие между мерой и уровнем профилактики: А) скрининг новорождённых на фенилкетонурию; Б) приём фолиевой кислоты до зачатия; В) амниоцентез; Г) скрининг носителей β-талассемии до брака; Д) предимплантационное тестирование. 1) первичная; 2) вторичная; 3) третичная.

Задание 4

Почему в скрининг новорождённых включают фенилкетонурию?

Задание 5

Что такое тератогены? Приведите три примера.

Задание 6

Чем фенокопия отличается от наследственной болезни?

Задание 7

Найдите ошибки. 1) Медико-генетическое консультирование решает за семью, рожать ли ребёнка. 2) Скрининг новорождённых проводят по капле крови. 3) Тератогены вызывают наследственные мутации у плода. 4) Предимплантационное тестирование проводят при ЭКО. 5) Пренатальная диагностика проводится до рождения.

Задание 8

Почему беременным рекомендуют отказаться от алкоголя полностью?

Задание 9

Что такое предимплантационное генетическое тестирование и когда его применяют?

Задание 10

Почему вакцинация девочек от краснухи считается мерой профилактики врождённых пороков?

Задание 11

В чём суть митохондриального донорства?

Задание 12

Объясните принцип недирективности консультирования.

Задание 13

Почему не рекомендуют тестировать детей на болезнь Гентингтона?

Задание 14

Назовите три принципа медицинской этики в генетике.

Задание 15

Почему евгенические программы были не только безнравственны, но и биологически несостоятельны?

Задание 16

Как с помощью скрининга носителей удалось снизить частоту β-талассемии на Кипре?

Задание 17

Беременная женщина в первом триместре контактировала с больным краснухой. Обращение к какому специалисту необходимо и почему?

Задание 18

Объясните, почему ребёнок от митохондриального донорства не получит митохондриальную болезнь матери, но может передать по наследству её ядерные мутации.

Задание 19 (олимпиадное)

Частота болезни 1/5000, чувствительность теста 100 %, ложноположительные результаты у 0,2 % здоровых. Какая доля положительных результатов истинна?

Задание 20 (олимпиадное)

Больные рецессивной болезнью не оставляют потомства. Сколько поколений нужно, чтобы частота аллеля снизилась с 0,02 до 0,01?

Литература

1. Guthrie R., Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants // Pediatrics. 1963. Vol. 32, № 3. P. 338–343. DOI: 10.1542/peds.32.3.338.
2. Cao A., Kan Y. W. The prevention of thalassemia // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2013. Vol. 3, № 2. a011775. DOI: 10.1101/cshperspect.a011775.
3. Kaback M. M. Population-based genetic screening for reproductive counseling: the Tay-Sachs disease model // European Journal of Pediatrics. 2000. Vol. 159, Suppl. 3. P. S192–S195. DOI: 10.1007/PL00014401.
4. Hyslop L. A., Blakely E. L., Aushev M. et al. Mitochondrial donation and preimplantation genetic testing for mtDNA disease // New England Journal of Medicine. 2025. Vol. 393, № 5. P. 438–449. DOI: 10.1056/NEJMoa2415539.
5. McBride W. G. Thalidomide and congenital abnormalities // The Lancet. 1961. Vol. 278, № 7216. P. 1358. DOI: 10.1016/S0140-6736(61)90927-8.
6. Grant E. J., Furukawa K., Sakata R. et al. Risk of death among children of atomic bomb survivors after 62 years of follow-up: a cohort study // The Lancet Oncology. 2015. Vol. 16, № 13. P. 1316–1323. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00209-0.
7. Yeager M., Machiela M. J., Kothiyal P. et al. Lack of transgenerational effects of ionizing radiation exposure from the Chernobyl accident // Science. 2021. Vol. 372, № 6543. P. 725–729. DOI: 10.1126/science.abg2365.
8. Russell S., Bennett J., Wellman J. A. et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial // The Lancet. 2017. Vol. 390, № 10097. P. 849–860. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31868-8.
9. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.