Генетические механизмы эволюции онтогенеза и появления эволюционных новшеств

Набор генов у мухи, мыши и человека во многом общий. Родственные гены запускают рост ног у мухи и конечностей у мыши. Ген глаза мыши, перенесённый в муху, вызывает у неё на ноге лишний фасеточный глаз — мушиный, а не мышиный. Отсюда главный вопрос эволюционной биологии развития: если «детали» у животных почти одинаковые, откуда берётся разнообразие форм — от медузы до кита? И как возникает то, чего у предков не было совсем: перо, панцирь черепахи, цветок, крыло летучей мыши?

Ответ, полученный за последние полвека, оказался неожиданным. Новые формы чаще всего возникают не из-за новых генов и не из-за изменения белков, а из-за изменения того, где, когда и сколько работают старые гены. Эволюция переписывает не «детали», а «инструкцию по сборке». В статье — как устроен генетический набор инструментов развития, что такое гены Hox и колинеарность, почему эволюция предпочитает менять энхансеры, какие бывают изменения онтогенеза, как удвоение генов и кооптация создают новшества и как возникли конкретные новшества — от конечностей наземных позвоночных до утраты хвоста у человекообразных обезьян (работа 2024 года).

Это продолжение серии о разделе 6 кодификатора ЕГЭ-2027 (хаб серии). О законах Бэра, биогенетическом законе и эмбриологических доказательствах эволюции — статья «Сравнительно-анатомические, эмбриологические и молекулярные доказательства», о филэмбриогенезах, неотении и удвоениях генома — «Закономерности макроэволюции». В конце — что писать на ЕГЭ, раздел для олимпиад и 15 заданий с разбором.

• Что такое эволюция онтогенеза и эволюционное новшество
• От Бэра к эволюционной биологии развития
• Генетический набор инструментов развития
• Гены Hox и план строения тела
• Глубокая гомология
• Почему эволюция меняет регуляцию генов
• Как меняется онтогенез: время, место, количество, продукт
• Удвоение генов и геномов
• Кооптация: старые гены в новой роли
• Откуда берутся новые гены
• Как возникли известные новшества
• Эволюция развития растений
• Генные сети, ограничения и канализация
• Удивительные факты
• Что пока не решено
• Что писать на ЕГЭ
• Для олимпиад
• Задания с разбором
• Литература

Что такое эволюция онтогенеза и эволюционное новшество

Онтогенез — индивидуальное развитие организма от зиготы до смерти. Взрослый организм не передаётся по наследству: потомкам передаются гены, а тело каждый раз заново строится в онтогенезе. Поэтому любое наследственное изменение строения — это изменение онтогенеза. Естественный отбор оценивает готовый организм, но материал для отбора поставляют изменения программы развития.

Граница между новшеством и видоизменением не всегда резкая. Крыло летучей мыши — видоизменённая передняя конечность, но кожная перепонка между пальцами — новая для млекопитающих структура. Перо возникло из той же закладки кожи, что и чешуя, но устроено принципиально иначе. Поэтому биологи обычно говорят, что новшество — это новый индивидуализированный элемент строения, который развивается и меняется в эволюции как отдельная единица.

Генетика развития ответила на вопрос, из чего строятся новшества. Почти всегда — из старых генов, включённых в новом месте, в новое время или в новой комбинации. Эволюция, по выражению французского биолога Франсуа Жакоба, работает не как инженер, создающий машину по чертежу, а как мастер, который собирает новую вещь из того, что есть под рукой.

От Бэра к эволюционной биологии развития

Связь развития и эволюции заметили задолго до генетики. В 1828 году Карл Эрнст фон Бэр сформулировал законы зародышевого сходства: у зародыша сначала появляются признаки типа, потом класса, отряда и лишь затем вида. Зародыши позвоночных на ранних стадиях очень похожи, а различия нарастают к концу развития. Эрнст Геккель в 1866 году истолковал это эволюционно: «онтогенез есть краткое и быстрое повторение филогенеза» (биогенетический закон). Сравнивая зародышей, эволюционисты XIX века восстанавливали родство групп.

Закон Геккеля оказался слишком прямолинейным: зародыш не проходит через взрослые стадии предков, а повторяет лишь некоторые черты зародышей предков. Уже в начале XX века английский зоолог Уолтер Гарстанг сформулировал обратную мысль: онтогенез не повторяет филогенез, а создаёт его. Русский морфолог Алексей Николаевич Северцов развил её в теорию филэмбриогенезов: эволюционные изменения возникают как изменения хода онтогенеза — надставки конечных стадий (анаболии), отклонения на средних стадиях (девиации) и изменения самых ранних зачатков (архаллаксисы). Иван Иванович Шмальгаузен (1946) показал, что стабилизирующий отбор поддерживает устойчивость развития, а англичанин Конрад Уоддингтон (1942) назвал это свойство канализацией.

Но в синтетической теории эволюции середины XX века развитие оставалось «чёрным ящиком»: популяционная генетика изучала частоты аллелей, не спрашивая, как гены строят тело. Положение изменилось, когда генетики занялись мутантами дрозофилы, у которых одна часть тела превращается в другую. В 1978 году Эдвард Льюис описал гены комплекса bithorax, определяющие особенности сегментов груди и брюшка мухи, и заметил, что порядок генов в хромосоме совпадает с порядком сегментов. В 1980 году Кристиана Нюсляйн-Фольхард и Эрик Вишаус нашли гены, размечающие тело зародыша мухи на сегменты. В 1984 году две группы обнаружили у генов Hox общий участок — гомеобокс — и сразу нашли такие же гены у лягушки, мыши и человека. Оказалось, что тело очень разных животных размечают родственные гены. В 1995 году Льюис, Нюсляйн-Фольхард и Вишаус получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

С 1990-х годов эволюционная биология развития стала самостоятельной областью. Американский биолог Шон Кэрролл сформулировал её главную гипотезу: морфологическая эволюция идёт в основном через изменения регуляторных участков генов, а не самих белков. Новые методы — чтение геномов, редактирование генов системой CRISPR, анализ работы генов в отдельных клетках — позволили проверять эту гипотезу на десятках конкретных признаков, от брюшных шипов колюшки до хвоста человекообразных обезьян.

Генетический набор инструментов развития

Гены, управляющие развитием, делятся на две большие группы. Первая — гены транскрипционных факторов: белков, которые связываются с ДНК и включают или выключают другие гены. Вторая — гены сигнальных путей: белков, через которые клетки сообщают соседям, где они находятся и кем им стать. Вместе их называют генетическим набором инструментов развития. У всех двусторонне-симметричных животных этот набор удивительно сходен, хотя их общий предок жил более 550 млн лет назад.

Почему такие разные животные пользуются одними и теми же генами? Потому что набор инструментов сложился у общего предка двусторонне-симметричных животных, и его потомки не изобретали новые инструменты, а по-разному использовали старые. Каждый из этих генов работает во многих местах и на многих стадиях развития. Ген Shh нужен и для нервной трубки, и для конечностей, и для зубов. Такое свойство называют плейотропией. Оно объясняет, почему эти гены почти не меняются: мутация в кодирующей части Shh нарушила бы сразу всё, что он делает.

Включается ли ген в данной клетке, определяют его регуляторные участки — энхансеры. Это короткие, обычно в несколько сотен нуклеотидов, участки ДНК, с которыми связываются транскрипционные факторы. У сложного гена развития может быть десяток энхансеров, и каждый включает ген в своём месте зародыша. Энхансер может лежать перед геном, после него, в интроне и даже в другом гене на расстоянии сотен тысяч нуклеотидов: ДНК образует петлю и приближает энхансер к началу гена.

Гены Hox и план строения тела

Гены Hox — самый известный пример генов набора инструментов. Каждый из них кодирует транскрипционный фактор, который сообщает клеткам «адрес» вдоль оси тела: в каком участке они находятся и что там должно вырасти. Сам ген не строит ногу или крыло — он включает каскады генов, которые строят структуры, характерные для данного участка.

Если ген Hox сломан или включается не на своём месте, одна часть тела превращается в другую. Такие мутации называют гомеозисными. У мутанта Antennapedia на голове мухи вместо усиков вырастают ноги: ген, работающий в груди, включился в голове. У мутантов по гену Ultrabithorax третий сегмент груди становится похож на второй, и вместо жужжалец — маленьких булавовидных органов равновесия — у мухи вырастает вторая пара крыльев. Четырёхкрылая муха, которую Льюис получил, сочетая три мутации, напоминает предков двукрылых, у которых было две пары крыльев.

Гены Hox расположены в хромосоме группами — кластерами, и порядок генов в кластере совпадает с порядком участков тела, где они работают. Это свойство называют колинеарностью. У дрозофилы восемь генов Hox; гены, лежащие у одного конца кластера, работают в голове, а у другого — в конце брюшка. У позвоночных, как показало чтение геномов, четыре кластера Hox (у мыши и человека — 39 генов), и колинеарность сохраняется: гены первых групп включаются в задней части головы и шее, гены последних — в крестце и хвосте. Кроме того, гены у «заднего» конца кластера включаются позже — это временна́я колинеарность.

Эволюция планов строения часто связана с изменением областей работы генов Hox, а не их белков. Несколько примеров.

• Шесть ног насекомых. У ракообразных и многоножек ноги есть и на брюшке. У насекомых белки Hox Ubx и abd-A в брюшке подавляют ген Distal-less, необходимый для роста ноги. Любопытно, что здесь изменился и сам белок: у предков насекомых белок Ubx приобрёл короткий участок, который позволяет ему подавлять Distal-less, а у ракообразных Ubx такой способности не имеет. Это пример того, что меняются не только энхансеры.
• Ногочелюсти раков. У ракообразных передние грудные ноги часто превращены в ногочелюсти — ротовые конечности. Оказалось, что ногочелюсти развиваются именно в тех сегментах, где не работают гены Ubx и abd-A: область их работы у разных групп раков сдвигалась, и вместе с ней менялось число ногочелюстей.
• Шея и грудь позвоночных. Граница между шейными и грудными позвонками у разных позвоночных проходит в разных местах — у мыши после седьмого позвонка, у курицы после четырнадцатого, у гуся после семнадцатого, — и всегда совпадает с передней границей работы гена Hoxc6. Сдвиг этой границы в эволюции менял длину шеи.
• Тело змеи. У змей почти весь позвоночник состоит из грудных позвонков с рёбрами. По данным 1999 года, у зародыша питона гены Hox, определяющие грудь, работают почти по всей длине тела, а гены, определяющие шею и границу груди с поясницей, сдвинуты или выключены.

Глубокая гомология

Глаз мухи и глаз мыши устроены совершенно по-разному: у мухи — фасеточный глаз из сотен омматидиев, у мыши — камерный глаз с хрусталиком. Анатомы считали их классическим примером аналогичных органов, возникших независимо. Но развитие обоих запускает родственный ген: eyeless у мухи и Pax6 у мыши. Если включить ген Pax6 мыши в зачатке ноги дрозофилы, на ноге вырастает лишний глаз, причём фасеточный — мушиный. Это показала в 1995 году группа швейцарского генетика Вальтера Геринга. Ген мыши лишь отдал команду «здесь глаз», а строили глаз мушиные гены, подчинённые этой команде.

Такие случаи назвали глубокой гомологией: органы, которые не гомологичны как структуры, строятся с помощью гомологичных генов и генных сетей, унаследованных от общего предка. Скорее всего, у общего предка мухи и мыши уже были светочувствительные клетки, развитие которых запускал предшественник Pax6, и на этой основе в разных линиях независимо выросли разные глаза. Сердце мухи и сердце позвоночного закладываются под действием родственных генов tinman и Nkx2-5; ноги насекомых, конечности позвоночных и даже выросты тела морских ежей начинают расти, когда включается ген Distal-less.

Глубокая гомология меняет представление об аналогичных органах. Классическое противопоставление сохраняется: глаз мухи и глаз мыши — аналогичные органы, они не происходят от одного органа предка. Но генетические программы, которыми они построены, гомологичны. Поэтому при сходных потребностях эволюция в разных линиях часто «берёт» одни и те же гены.

Почему эволюция меняет регуляцию генов

Если гены набора инструментов почти одинаковы у разных животных, различия должны создаваться иначе. Главная гипотеза эволюционной биологии развития: морфология меняется в основном через мутации в энхансерах. Довод простой. Белок гена развития работает во многих тканях, и мутация в кодирующей части меняет его работу везде — скорее всего, во вред. А энхансеров у гена много, каждый отвечает за своё место. Мутация в одном энхансере меняет работу гена только в одной части тела и не трогает остальные. Энхансеры позволяют менять признаки по одному — модульно.

Лучший пример — трёхиглая колюшка. Морские колюшки носят костные пластины по бокам тела и тазовый пояс с острыми брюшными шипами — защиту от хищных рыб. После отступления ледника около 10–20 тысяч лет назад морские колюшки заселили тысячи озёр Северной Америки и Европы. Во многих озёрах, где нет хищных рыб, но есть хищные личинки стрекоз, хватающие рыбу за шипы, колюшки независимо утратили тазовый пояс.

Ген, отвечающий за утрату таза, нашли в 2004 году: это Pitx1, ген транскрипционного фактора. Белок Pitx1 у озёрных колюшек не изменён. В 2010 году выяснилось, что у них удалён небольшой участок ДНК перед геном — энхансер, включающий Pitx1 в зачатке тазового пояса. В других местах — в гипофизе, во рту — ген работает нормально. Полное выключение Pitx1 у мыши смертельно, а удаление одного энхансера убрало только таз. Удаление этого энхансера происходило независимо во многих озёрах: участок ДНК легко ломается, и каждый раз отбор подхватывал полезную потерю.

Похожие истории известны для многих признаков.

• Пятно на крыле мушки. У самцов Drosophila biarmipes на кончике крыла тёмное пятно, которое они показывают самкам. Пигмент синтезирует белок гена yellow, который есть у всех дрозофил. У этого вида в энхансере гена появились места связывания транскрипционных факторов, и ген включился в кончике крыла. У других видов дрозофил пятна возникали и терялись независимо — каждый раз через изменения энхансеров одних и тех же генов.
• Ноги змей. Ген Shh в зачатке конечности включает энхансер ZRS, лежащий почти за миллион нуклеотидов от гена. Точечные мутации в ZRS у человека вызывают многопалость. В 2016 году американские генетики заменили ZRS мыши на ZRS питона, и у мышей выросли лишь короткие остатки конечностей. У змей в ZRS накопились мутации, в том числе выпадение 17 нуклеотидов; когда их «вернули», энхансер змеи снова стал работать. Сам ген Shh у змей цел: он нужен для мозга, зубов и других органов.
• Ветвистость кукурузы. Дикий предок кукурузы — теосинте — сильно ветвится. У кукурузы ген teosinte branched1 (tb1), подавляющий рост боковых побегов, работает сильнее, и растение растёт одним стеблем с крупными початками. Причина — мобильный элемент, встроившийся в регуляторную область примерно за 60 тысяч нуклеотидов до гена. Он существовал в популяциях теосинте ещё до одомашнивания, и древние земледельцы, сами того не зная, отобрали растения с ним.
• Переваривание молока у взрослых. У большинства млекопитающих ген лактазы выключается после окончания молочного вскармливания. У многих европейцев замена одного нуклеотида в энхансере, лежащем внутри соседнего гена MCM6, оставляет ген включённым всю жизнь. Сам фермент лактаза не изменился.

Важно не преувеличивать. Изменения белков тоже участвуют в эволюции строения: пример — белок Ubx насекомых. Особенно часто меняются белки, работающие в одном месте: ферменты синтеза пигментов, рецепторы, белки мембран. Окраска шерсти мышей, живущих на светлом песке, связана с заменами аминокислот в рецепторе меланокортина MC1R. В 2007 году эволюционисты Хопи Хекстра и Джерри Койн собрали известные тогда случаи и показали, что изменения белков встречаются в адаптациях не реже изменений энхансеров, а доказательства ведущей роли энхансеров ещё скудны. С тех пор примеров с энхансерами накопилось много, особенно для формы тела, но спор о доле тех и других не закончен, но общее правило таково: чем плейотропнее ген, тем вероятнее, что его эволюция идёт через регуляторные участки.

Как меняется онтогенез: время, место, количество, продукт

Изменения онтогенеза удобно делить по тому, что именно изменилось в работе генов. Английский биолог Уоллес Артур предложил четыре категории.

Гетерохронии. Этот термин ввёл ещё Геккель, а популярным его сделал Стивен Гулд. Неотения — размножение на личиночной стадии. Мексиканский аксолотль — личинка амбистомы, которая живёт в воде с наружными жабрами и размножается, не проходя метаморфоза. У него мало гормона щитовидной железы, тироксина, запускающего метаморфоз у земноводных. Если добавить в воду тироксин, аксолотль превращается в наземную амбистому. Обратный процесс — ускорение развития отдельных частей. У сумчатых новорождённый детёныш размером с фасолину должен сам доползти до сумки, и его передние лапы и челюсти развиваются намного раньше задних лап. У человека, по сравнению с шимпанзе, удлинён период роста мозга и всё детство в целом.

Гетеротопии. У зародышей птиц и млекопитающих пальцы сначала соединены перепонкой, которая затем разрушается: в ней работает сигнальный белок BMP, запускающий гибель клеток. У утки в перепонке задних лап включается ген Gremlin, подавляющий BMP, и перепонка сохраняется. Если подавить BMP в лапе зародыша курицы, у неё тоже будет перепончатая лапа. У летучих мышей тот же механизм сохраняет кожную перепонку между удлинёнными пальцами передних конечностей — основу крыла. Панцирь черепахи — тоже гетеротопия: у её зародыша рёбра растут не вниз, охватывая тело, а в стороны, в кожу спины, образуя вместе с кожными костями спинной щит. Поэтому лопатки черепахи оказываются внутри грудной клетки — единственный такой случай среди позвоночных.

Гетерометрия. Форму клюва дарвиновых вьюрков определяют несколько генов. В 2004 году американские биологи показали, что у видов с глубокими и широкими клювами в зачатке клюва больше белка BMP4. Если искусственно повысить количество BMP4 у зародыша курицы, клюв у неё становится глубже и шире. Длину клюва задаёт другой белок — кальмодулин, передающий внутри клетки сигналы ионов кальция. Позже по геномам вьюрков нашли гены ALX1 и HMGA2, варианты которых связаны с формой и размером клюва; аллель HMGA2, уменьшающий клюв, быстро распространился у среднего земляного вьюрка после засухи 2004–2005 годов.

Гетеротипия. Изменение самого белка — более редкий путь для генов развития, но он известен: белок Ubx насекомых, гены рецепторов и ферментов. О гетеротипии чаще говорят, когда новый белок возникает после удвоения гена.

Филэмбриогенезы Северцова получили генетическое объяснение. Анаболии — изменения на поздних стадиях — встречаются чаще всего, потому что поздно работающие гены влияют на меньшее число структур. Архаллаксисы — изменения самых ранних зачатков — редки: ранние стадии связывают всё развитие, и любое изменение в них затрагивает весь организм. Это согласуется с законом Бэра и с так называемой моделью песочных часов: в 2010 году две работы — на рыбе данио и на шести видах дрозофил — показали, что консервативнее всего средние стадии развития (у позвоночных — стадия хвостовой почки, когда закладываются органы), а ранние и поздние стадии меняются сильнее.

Удвоение генов и геномов

Удвоение гена создаёт запасную копию. Одна копия продолжает выполнять старую функцию, и отбор её поддерживает. Вторая копия свободна от этого груза: мутации в ней больше не вредны, и среди них может оказаться полезная. Японско-американский генетик Сусуму Оно в 1970 году предположил, что удвоения генов и целых геномов — главный источник нового генетического материала в эволюции.

Большинство удвоенных генов быстро превращается в псевдогены. Но многие копии сохраняются, и среди них — гены, без которых невозможно было бы появление новшеств.

• Цветное зрение приматов. У большинства млекопитающих два типа колбочек, у обезьян Старого Света и человека — три. Около 30–40 млн лет назад ген опсина длинноволновых колбочек на Х-хромосоме удвоился, и копии разошлись: одна стала «красной», другая «зелёной». Это позволило различать спелые плоды на фоне листьев. У ревунов — обезьян Нового Света — такое удвоение произошло независимо.
• Гемоглобины. Гены глобинов позвоночных возникли серией удвоений. Копии разошлись по функциям: миоглобин запасает кислород в мышцах, а гемоглобины плода и взрослого различаются сродством к кислороду, что позволяет плоду получать кислород из крови матери.
• Гены Hox. У ланцетника один кластер генов Hox, у человека — четыре, у рыбы данио — семь.

Удвоение целого генома — полиплоидия — особенно часто встречается у растений: около 15 % видообразований цветковых связано с полиплоидией, и в истории каждой линии цветковых растений было несколько удвоений генома. У позвоночных, как предположил Оно, геном удвоился дважды. В 2024 году чтение генома миксины уточнило эту картину. Первое удвоение произошло у общего предка всех позвоночных в кембрии, до разделения бесчелюстных и челюстноротых. Второе — только у предков челюстноротых, причём, по-видимому, путём гибридизации двух родственных видов. У предков миног и миксин независимо произошло своё умножение генома. У костистых рыб было третье удвоение, около 320 млн лет назад, а у лососевых — четвёртое. Удвоенные гены сигнальных путей и транскрипционных факторов, по-видимому, помогли появлению новшеств позвоночных — нервного гребня, челюстей, парных конечностей, сложного мозга.

Почему после удвоения сохраняются обе копии, если вторая не нужна? Модель разделения функций (субфункционализации), которую в 1999 году предложили Аллан Форс, Майкл Линч и их соавторы, объясняет это через энхансеры. Пусть у гена два энхансера, и он работает в двух органах. После удвоения каждая копия может потерять один энхансер — такая мутация безвредна, пока другая копия работает. Если одна копия потеряет энхансер первого органа, а другая — второго, обе станут обязательными: каждая отвечает за свой орган. Дальше каждая копия может приспосабливаться к своей работе, не мешая другой. Так, у рыбы данио два гена engrailed-1, и работа единственного гена мыши разделена между ними.

Кооптация: старые гены в новой роли

Кооптация — включение гена или целой генной сети в новую функцию, не связанную с прежней. Это главный путь появления новшеств: новый орган почти никогда не строится новыми генами, а собирается из готовых генных модулей, которые начали работать в новом месте.

• Кристаллины хрусталика. Хрусталик должен быть прозрачным и плотным, и его заполняют белки-кристаллины. Многие из них — обычные ферменты. У птиц и рептилий δ-кристаллин — это фермент аргининосукцинатлиаза, участвующий в образовании мочевины. У уток ε-кристаллин — фермент лактатдегидрогеназа. Ген стал работать в хрусталике с огромной силой, и фермент приобрёл вторую роль. Американский биолог Иорам Пятигорский назвал это совмещением функций одним геном.
• Глазчатые пятна бабочек. У многих бабочек на крыльях яркие «глаза», отпугивающие птиц. В центре будущего пятна у гусеницы включаются гены Distal-less, engrailed и другие, которые у всех насекомых участвуют в росте ног и делении крыла на отделы. Генная сеть, размечавшая крыло, была кооптирована для рисунка на нём.
• Рога жуков-навозников. Рога у самцов Onthophagus растут из головы и груди и не гомологичны никаким органам предков. В их зачатках работают гены роста ног — Distal-less, dachshund и другие, а различия самцов и самок задаёт ген doublesex.
• Плацента. Белок синцитин, сливающий клетки наружного слоя плаценты в единый слой, — бывший белок оболочки ретровируса: так вирус сливает свою оболочку с мембраной клетки. У приматов, грызунов, хищных и других групп млекопитающих синцитины произошли от разных ретровирусов, то есть кооптация происходила независимо. Кроме того, в 2011 году показали, что мобильные элементы, распространившиеся по геному у предков плацентарных млекопитающих, принесли энхансеры, которые включили около полутора тысяч генов в клетках слизистой матки во время беременности.

Кооптация объясняет, как сложный орган может появиться быстро: не нужно постепенно создавать сотни новых генов — достаточно, чтобы ключевой ген генной сети начал работать в новом месте, и за ним включится вся подчинённая ему программа. Опыт с глазом на ноге мухи показывает это нагляднее всего.

Откуда берутся новые гены

Совсем новые гены, у которых нет предков среди генов, тоже возникают, хотя и реже, чем изменяются старые. Основные пути таковы.

• Удвоение и расхождение копий — самый частый путь (см. выше).
• Ретрокопирование. мРНК гена переписывается обратно в ДНК и встраивается в геном без интронов. Так у некоторых пород собак возникла коротконогость: ретрокопия гена фактора роста FGF4 усилила его работу в растущих костях.
• Рождение гена из некодирующей ДНК (de novo). Участок «молчащей» ДНК случайно начинает транскрибироваться, и в нём появляется открытая рамка считывания. Такие гены найдены у дрожжей, дрозофил и человека. Яркий пример — антифриз арктической сайки: его ген возник из некодирующей ДНК. А у антарктических нототениевых рыб похожий белок-антифриз возник из гена фермента трипсиногена. Два одинаковых по действию белка возникли разными путями — пример конвергенции на молекулярном уровне.
• Горизонтальный перенос. У бактерий это обычный путь получения новых генов. У животных он редок, но известен: гены синтеза каротиноидов тли получили от грибов, и у некоторых тлей красная окраска появилась благодаря этим генам.
• Приручение мобильных элементов и вирусов. Синцитины плаценты; ферменты RAG1 и RAG2, разрезающие и сшивающие гены антител у позвоночных, произошли от фермента мобильного элемента.

Особенно интересны гены, появившиеся только у человека. Гены NOTCH2NL возникли 3–4 млн лет назад при частичном удвоении гена NOTCH2; они продлевают деление клеток-предшественников нейронов в коре мозга (работы 2018 года). Ген ARHGAP11B возник около 5 млн лет назад как неполная копия гена ARHGAP11A, а замена одного нуклеотида изменила вырезание интрона и дала белку новый конец. В 2020 году ген ARHGAP11B встроили в геном зародышей мартышки-игрунки, и их кора стала крупнее и складчатее. Ген SRGAP2C — тоже человеческая копия — увеличивает число синапсов на нейронах коры.

Кроме новых генов у человека есть новые регуляторные участки. Участки генома, очень консервативные у других млекопитающих, но быстро менявшиеся в линии человека, назвали ускоренными у человека участками (HAR). Многие из них — энхансеры, работающие в развивающемся мозге. Энхансер HACNS1 включает гены в зачатке кисти и запястья, а у шимпанзе его аналог такой активности почти не имеет — возможно, это связано с эволюцией руки. Важны и потери: в 2023 году исследовали около 10 тысяч участков, консервативных у других млекопитающих, но утраченных у человека (их назвали hCONDEL), и нашли среди них энхансеры генов нервной системы.

Как возникли известные новшества

Плавник и конечность

Конечность наземных позвоночных возникла из плавника кистепёрых рыб в девоне. Переходные формы — тиктаалик, акантостега, ихтиостега — показывают, как плавник постепенно превращался в лапу. Генетика развития добавила, откуда взялись пальцы. В зачатке конечности гены Hox работают в две фазы: в первую — в плече и предплечье, во вторую — гены Hoxa13 и Hoxd13 на самом конце зачатка, где формируются кисть и пальцы. У рыб вторая фаза работает в той части плавника, где растут костные плавниковые лучи. В 2016 году американские биологи пометили у рыбы данио клетки, в которых работали гены hox13, и оказалось, что из них вырастают плавниковые лучи. Когда гены hox13 выключили, лучи укоротились, а хрящевых косточек у основания плавника стало больше. Значит, пальцы и плавниковые лучи используют одну и ту же генную программу: у предков наземных позвоночных клетки «конца плавника» стали образовывать не лучи, а хрящевые кости — пальцы.

Перо

Перья — новшество динозавров: оперение, сначала нитевидное, было у многих хищных динозавров задолго до птиц. Перо, чешуя рептилий и волос млекопитающих развиваются из сходной закладки — утолщения кожи (плакоды), в которой работают одни и те же сигнальные пути: Shh, BMP, Wnt. Разница в том, как дальше растёт и ветвится закладка. Перо растёт трубкой, которая расщепляется на бородки, и узор ветвления задают те же гены, что размечают другие закладки. Усиление сигнального пути Wnt в коже зародыша курицы превращает чешуйки на лапах в перья.

Панцирь черепахи

Панцирь складывается из расширенных рёбер, позвонков и кожных костей. Ключевое изменение — гетеротопия: рёбра растут в стороны, в кожу спины. Их рост направляет особый валик на боку зародыша, в котором работают гены сигнального пути FGF и Wnt. Ископаемые помогли восстановить последовательность событий: у одонтохелиса (около 220 млн лет назад) уже был брюшной щит, но спинной ещё не сомкнулся, а у паппохелиса (240 млн лет) рёбра лишь расширены.

Утрата хвоста у человекообразных

Утраты — тоже эволюционные события. У человекообразных обезьян и человека нет хвоста, лишь несколько сросшихся позвонков копчика. В 2024 году американские генетики Бо Ся, Итай Янаи и их коллеги нашли, вероятно, одну из причин. Около 25 млн лет назад у предка человекообразных в интрон гена TBXT, необходимого для роста задней части зародыша, встроился мобильный элемент Alu. Он оказался рядом с другим, более древним Alu, направленным в противоположную сторону. При транскрипции две копии образуют в РНК «шпильку», и при сплайсинге один из экзонов вырезается вместе с интроном. Часть белка TBXT получается укороченной. У мышей, у которых создали такой же вариант сплайсинга, хвост был укорочен или отсутствовал. Любопытно, что у этих мышей чаще встречались дефекты нервной трубки: возможно, утрата хвоста имела свою цену. Авторы подчёркивают, что в утрате хвоста могли участвовать и другие гены.

Утрата глаз у пещерных рыб

Мексиканская тетра Astyanax mexicanus живёт в реках и в тёмных пещерах. У пещерных форм глаза закладываются у зародыша, но затем хрусталик погибает, и глаз уходит под кожу. Причина — расширение области работы гена Shh по средней линии зародыша: избыток сигнала Shh вызывает гибель клеток хрусталика. Зато тот же сигнал увеличивает челюсти и число вкусовых почек — полезных в темноте. Возможно, глаза утратились не только потому, что стали бесполезны, но и как побочное следствие отбора на лучшее осязание и вкус.

Узоры на крыльях бабочек

У тропических бабочек геликониусов разные виды, ядовитые для птиц, подражают друг другу рисунком на крыльях — это взаимная мимикрия. Рисунки определяют всего несколько генов: optix — красные пятна, WntA — границы чёрных участков, cortex — жёлтые полосы. У разных видов сходные узоры возникли через изменения энхансеров одних и тех же генов, а иногда нужные варианты переходили от вида к виду при редкой гибридизации. Тот же ген cortex оказался причиной почернения берёзовой пяденицы в промышленной Англии: в 2016 году в его интроне нашли мобильный элемент, встроившийся, по расчётам, около 1819 года.

Эволюция развития растений

У растений свой набор инструментов. Вместо генов Hox развитием органов управляют гены семейства MADS-box, а основу плана строения задают меристемы — участки делящихся клеток на верхушках побега и корня. Самый известный пример — модель ABC развития цветка, которую в 1991 году предложили Энрико Коэн и Эллиот Мейеровиц по мутантам резуховидки и львиного зева.

Цветок состоит из четырёх кругов органов, и в каждом работает своя комбинация генов трёх классов: в первом — A (чашелистики), во втором — A и B (лепестки), в третьем — B и C (тычинки), в четвёртом — C (плодолистики). Мутации генов цветка — гомеозисные, как у мухи: у мутанта без генов B вместо лепестков вырастают чашелистики, а вместо тычинок — плодолистики. Позже добавили гены класса E (SEPALLATA), необходимые во всех кругах: без генов A, B, C и E вместо цветка образуются листья. Это подтвердило догадку Гёте (1790), что органы цветка — видоизменённые листья. Цветок — эволюционное новшество покрытосеменных — возник, когда гены MADS-box, работавшие в шишках голосеменных, стали работать по-новому.

Другие примеры. Симметрию цветка определяет ген CYCLOIDEA: у львиного зева он работает на верхней стороне цветка и делает его двусторонне-симметричным. Карл Линней описал в 1744 году форму льнянки с правильным пятилучевым цветком и назвал её пелорией («чудовищем»). В 1999 году выяснилось, что у неё ген, родственный CYCLOIDEA, не мутирован, а выключен метилированием ДНК — это наследуемая эпигенетическая мутация. Форму листа определяют гены KNOX: в зачатках сложных листьев они работают, в зачатках простых — нет. У сердечника, родственника резуховидки, листья сложные из-за гена RCO, который у резуховидки утрачен.

Генные сети, ограничения и канализация

Гены развития работают не поодиночке, а сетями: одни транскрипционные факторы включают другие, те — третьи, и так до генов, белки которых строят клетку. Американские биологи Эрик Дэвидсон и Дуглас Эрвин (2006) предложили различать в таких сетях уровни. Ядро сети — несколько генов, связанных обратными связями и определяющих план строения целого типа; оно почти не меняется сотни миллионов лет, потому что любое его изменение смертельно. Периферия сети — гены, отвечающие за детали, — меняется легко. Это объясняет, почему новые типы животных после кембрия почти не появлялись, а разнообразие внутри типов продолжает расти.

Устройство развития ограничивает возможные изменения. Например, у почти всех млекопитающих семь шейных позвонков — и у мыши, и у жирафа, у которого каждый позвонок длиной около 25 см. Исключения — ленивцы и ламантины. У человека шейное ребро — признак сдвига границы шейного и грудного отделов — часто сопровождается тяжёлыми нарушениями развития и детскими опухолями (это показала нидерландский биолог Фрит Галис в 1999 году): изменения ранних этапов разметки тела затрагивают многие органы сразу, поэтому стабилизирующий отбор удерживает число семь. Такие ограничения развития объясняют, почему некоторые формы встречаются часто, а другие — никогда.

Канализация — устойчивость развития к мутациям и колебаниям среды: разные генотипы дают сходный нормальный фенотип. В 1953 году Уоддингтон воздействовал тепловым шоком на куколок дрозофилы, и у части мух на крыльях не развивалась поперечная жилка. Отбирая таких мух, он через несколько поколений получил линию, у которой жилка не развивалась и без теплового шока. Изменчивость была в популяции, но скрыта канализацией; тепловой шок её проявил, а отбор закрепил. Это назвали генетической ассимиляцией. В 1998 году Сьюзан Линдквист и Сюзанна Рутерфорд нашли один из механизмов канализации: белок теплового шока Hsp90 помогает сворачиваться многим белкам развития и «прячет» слабые мутации. Когда Hsp90 не хватает, например при стрессе, скрытая изменчивость проявляется. У пещерной тетры в 2013 году показали, что пониженная работа Hsp90 в бедной солями пещерной воде проявляет изменчивость размера глаз, на которую может действовать отбор.

Способность к эволюции (эволюционируемость) тоже зависит от устройства развития. Модульность — разделение организма на блоки, которые развиваются относительно независимо, — позволяет менять одну часть тела, не ломая остальные. Модульные энхансеры — генетическая основа этой модульности.

Удивительные факты

• Белок Hox мыши, включённый в зародыше дрозофилы не на своём месте, вызывает у мухи те же превращения частей тела, что и родственный белок самой мухи: за 550 млн лет его функция почти не изменилась.
• Энхансер ZRS, включающий ген Shh в конечности, лежит внутри другого гена (LMBR1) почти в миллионе нуклеотидов от Shh.
• У куриц-мутантов talpid2 на клюве у зародыша закладываются зубы, похожие на зубы крокодилов. Гены построения зубов у птиц частично сохранились, хотя зубов у их предков нет более 100 млн лет: изменилась регуляция.
• Колюшки в разных озёрах утратили тазовый пояс независимо, но через удаление одного и того же энхансера. Эволюция часто идёт по одним и тем же «легко ломающимся» участкам ДНК.
• У жирафа и мыши по семь шейных позвонков, а у ленивцев — от пяти до десяти, в зависимости от вида.
• Около 8 % генома человека — остатки ретровирусов, и некоторые из них стали необходимыми, как синцитины плаценты.
• Дефекты нервной трубки, по данным работы 2024 года, могли быть частью «платы» за утрату хвоста у предков человека.
• У морской звезды, как показало исследование 2023 года, почти по всей поверхности тела работают гены, которые у других животных размечают голову, а гены туловища почти не работают: по работе генов тело морской звезды похоже на голову без туловища.

Что пока не решено

• Какую долю эволюции строения дают энхансеры, а какую — белки. Для формы тела энхансеры явно важнее, но точных оценок нет.
• Как возникают совсем новые органы. Кооптация объясняет, откуда берутся гены, но как новый орган становится самостоятельной единицей со своей генной сетью, понятно гораздо хуже. Например, о происхождении крыльев насекомых спорят: работы 2010-х годов на мучном хрущаке поддерживают гипотезу, что крыло возникло слиянием выростов спинки и боковых частей сегмента.
• Можно ли предсказать, какие гены будет использовать эволюция. Повторяемость случаев с Pitx1, cortex и yellow показывает, что некоторые гены и энхансеры служат «горячими точками», но общей теории нет.
• Роль эпигенетики и пластичности развития. Сторонники «расширенного эволюционного синтеза» считают, что изменения развития в ответ на среду могут направлять эволюцию, а генетические изменения лишь закрепляют их. Большинство эволюционистов считают, что это укладывается в существующую теорию.
• Какие гены сделали человека человеком. Найдены десятки кандидатов — NOTCH2NL, ARHGAP11B, участки HAR, — но как они вместе меняют мозг и поведение, ещё предстоит понять.

Что писать на ЕГЭ

В кодификаторе ЕГЭ-2027 «генетические механизмы эволюции онтогенеза» входят в элемент 6.3 «Макроэволюция и её доказательства» и набраны курсивом: отдельными заданиями они не проверяются. Но эти знания помогают в линиях 17, 20 и 26, где спрашивают о гомологичных и аналогичных органах, рудиментах и атавизмах, эмбриологических доказательствах эволюции, закономерностях макроэволюции. Опорные формулировки:

• Онтогенез определяется генами; наследственные изменения строения — это изменения онтогенеза, вызванные мутациями генов, управляющих развитием.
• Гены, управляющие развитием (например, гены Hox), сходны у разных животных, что доказывает их родство и общее происхождение.
• Мутации генов Hox вызывают превращение одной части тела в другую (гомеозисные мутации), например ноги на месте усиков у дрозофилы.
• Атавизмы (хвост у человека, многососковость, зубы у зародышей птиц) объясняются тем, что гены, определявшие признаки предков, сохранились в геноме; изменилась регуляция их работы, и при её нарушении признак проявляется.
• Рудименты сохраняются, потому что в развитии их закладка ещё связана с другими структурами или выполняет второстепенную функцию.
• Сходство зародышей объясняется общими генами, управляющими ранним развитием; на ранних стадиях изменения затрагивают весь организм и поэтому редко сохраняются отбором.
• Новые признаки чаще возникают через изменения работы старых генов (где, когда и сколько ген работает), через удвоения генов и использование старых генов в новой функции.

Для тренировки — тема 6.3 в тренажёре ЕГЭ по биологии.

Для олимпиад

Задний ген главнее

Если в одном сегменте работают несколько генов Hox, особенности сегмента обычно определяет самый «задний» из них (ген, лежащий ближе к 5′-концу кластера), подавляя действие более передних. Это правило называют превосходством задних генов (posterior prevalence). Отсюда предсказания: при выключении заднего гена сегмент приобретает особенности более переднего (третий сегмент груди становится вторым у мутанта Ubx); при включении заднего гена в передних сегментах они становятся похожи на задние.

Цис или транс: опыт с гибридами

Различие в работе гена между двумя видами может быть вызвано изменением его собственного энхансера (цис-изменение) или изменением транскрипционных факторов, которые на него действуют (транс-изменение). Проверить это можно на гибридах. В клетках гибрида F₁ обе аллели гена — от одного и от другого вида — находятся в одном ядре и в окружении одних и тех же транскрипционных факторов. Если аллели работают с разной силой, значит, различие заложено в них самих — в цис-участках. Если в гибриде аллели работают одинаково, а у родителей различались, различие вызвано транс-факторами. На логарифмической шкале доля цис-изменений равна log(отношения аллелей в гибриде) / log(отношения работы гена у родителей). Так в 2004 году американская исследовательница Патриция Витткопп показала, что различия между видами дрозофил чаще вызваны цис-изменениями, а в 2008 году — что внутри вида больше доля транс-изменений.

Тест на комплементацию

Если два мутантных фенотипа (например, слепота у пещерных рыб из двух пещер) вызваны рецессивными мутациями, их скрещивание показывает, затронут ли один и тот же ген. Если у гибридов F₁ признак нормальный, мутации в разных генах (они комплементируют друг друга); если признак мутантный, ген один. Для пещерных тетр в 2008 году показали, что у гибридов рыб из разных пещер глаза развиты лучше, чем у родителей: глаза утрачивались независимо, разными мутациями.

Задания с разбором

Задания 1–9 — в формате ЕГЭ (с элементами ответа для линии 26), 10–15 — олимпиадные.

Задание 1

Выберите три верных утверждения о генах Hox.

1. Гены Hox кодируют транскрипционные факторы.
2. Гены Hox есть только у членистоногих.
3. Порядок генов Hox в хромосоме соответствует порядку участков тела, где они работают.
4. Мутации генов Hox могут превратить одну часть тела в другую.
5. Гены Hox кодируют структурные белки мышц и костей.
6. У человека один кластер генов Hox.

Задание 2

Установите соответствие между примерами и типами изменения онтогенеза: 1 — изменение времени развития (гетерохрония), 2 — изменение места работы гена (гетеротопия).

1. аксолотль размножается, сохраняя личиночные жабры
2. у утки между пальцами задних лап сохраняется перепонка
3. рёбра черепахи растут в кожу спины
4. у человека удлинён период роста мозга
5. передние лапы новорождённого кенгурёнка развиты гораздо лучше задних
6. включение гена Pax6 в зачатке ноги вызывает развитие глаза на ноге мухи

Задание 3

Установите последовательность событий в истории изучения связи развития и эволюции.

1. открытие гомеобокса у генов мухи и позвоночных
2. формулировка биогенетического закона Геккелем
3. законы зародышевого сходства К. Бэра
4. теория филэмбриогенезов А. Н. Северцова
5. описание колинеарности генов комплекса bithorax Э. Льюисом
6. обнаружение причины утраты хвоста у человекообразных в гене TBXT

Задание 4

Выберите три примера кооптации — использования старых генов в новой функции.

1. ферменты, работающие как кристаллины хрусталика
2. белок синцитин плаценты, произошедший от белка оболочки ретровируса
3. утрата глаз у пещерных рыб
4. гены роста ног, работающие в зачатках рогов жуков-навозников
5. сходство строения крыла птицы и крыла бабочки
6. уменьшение размеров тела островных слонов

Задание 5

Прочитайте текст и выберите три утверждения, которые можно сделать на его основе.

Морские трёхиглые колюшки имеют тазовый пояс с шипами. Во многих озёрах, куда колюшки проникли после отступления ледника, тазовый пояс утрачен. У озёрных рыб белок Pitx1 не изменён, но удалён участок ДНК перед геном, включающий его в зачатке таза. В гипофизе и челюстях ген работает нормально. В разных озёрах удаление этого участка произошло независимо.

1. Утрата тазового пояса вызвана изменением регуляторного участка ДНК, а не белка.
2. Ген Pitx1 работает в нескольких органах.
3. Озёрные колюшки произошли от одной предковой популяции, утратившей таз однажды.
4. Сходный признак может возникать параллельно в разных популяциях.
5. Полное выключение гена Pitx1 полезно для озёрных рыб.
6. Тазовый пояс у озёрных колюшек утрачен из-за модификационной изменчивости.

Задание 6

Установите соответствие между органами цветка и классами генов модели ABC, которые в них работают: 1 — только A, 2 — A и B, 3 — B и C, 4 — только C.

1. лепестки
2. тычинки
3. чашелистики
4. плодолистики

Задание 7

Гены, управляющие развитием, почти одинаковы у мухи и мыши, а строение этих животных совершенно различно. Объясните, за счёт каких изменений генов в основном возникают различия в строении. Почему мутации в регуляторных участках генов развития чаще сохраняются отбором, чем мутации в кодирующих участках?

Задание 8

У зародышей птиц иногда закладываются зачатки зубов, а у человека изредка рождаются дети с хвостовым придатком. Как называют такие признаки? Объясните их появление с позиций генетики развития. Почему эти признаки служат доказательством эволюции?

Задание 9

У змей нет конечностей, но ген Sonic hedgehog, необходимый для их развития, у змей сохранился и работает в других органах. Объясните, какое изменение генома могло привести к утрате конечностей у змей и почему сам ген не утрачен. Какую форму естественного отбора иллюстрирует сохранение гена?

Задание 10

Используя модель ABC (гены A и C подавляют друг друга, без генов A и C развиваются листовидные органы), предскажите, какие органы будут в четырёх кругах цветка (от внешнего к центру) у мутантов: а) без генов B; б) без генов C; в) без генов A (тогда C работает во всех кругах); г) без генов B и C; д) без генов A, B и C.

Задание 11

Морскую колюшку с тазовым поясом скрестили с озёрной без тазового пояса. У всех рыб F₁ тазовый пояс был. Среди 160 рыб F₂ 120 имели тазовый пояс, 40 — нет. Определите характер наследования и генотипы. Сколько рыб с тазовым поясом и без него ожидается среди 96 потомков от скрещивания рыбы F₁ с озёрной? Почему у рыб без тазового пояса его остатки нередко сохраняются на левой стороне тела, а не на правой?

Задание 12

У самцов Drosophila biarmipes на крыле тёмное пятно, у D. melanogaster — нет; ген yellow, кодирующий белок синтеза пигмента, есть у обоих видов. Участок ДНК перед геном yellow D. biarmipes соединили с геном зелёного флуоресцентного белка (GFP) и ввели в геном D. melanogaster. У полученных мух GFP светился в кончике крыла — там, где у D. biarmipes пятно. Какой вывод следует из опыта? Почему для проверки использовали GFP, а не сам ген yellow?

Задание 13

У гена два независимых энхансера, ген удвоился. Считайте, что любое повреждение — поломка одного из энхансеров или кодирующей части любой копии — равновероятно, а вредные повреждения удаляются отбором. Найдите вероятность того, что обе копии сохранятся благодаря разделению функций, и вероятность того, что одна из копий превратится в псевдоген.

Задание 14

Ген А в крыле вида 1 работает в 8 раз сильнее, чем в крыле вида 2. В гибриде F₁ аллель вида 1 работает в 2 раза сильнее, чем аллель вида 2. Ген Б у вида 1 работает в 4 раза сильнее, и в гибриде отношение аллелей тоже 4. Какая доля различия в работе каждого гена вызвана цис-изменениями, а какая — транс-изменениями? Объясните логику опыта.

Задание 15

Слепых пещерных тетр из двух пещер скрестили. Все гибриды F₁ оказались зрячими. Среди 112 рыб F₂ 63 были зрячими, 49 — слепыми. Объясните результаты и определите генотипы рыб каждой пещеры. Каким оказался бы F₁, если бы слепоту в обеих пещерах вызывала мутация одного гена?

Литература

• Северцов А. Н. Морфологические закономерности эволюции. М.; Л.: Изд-во АН СССР, 1939.
• Шмальгаузен И. И. Факторы эволюции (теория стабилизирующего отбора). М.; Л.: Изд-во АН СССР, 1946.
• Кэрролл Ш. Бесконечные формы прекрасного: новая наука эво-дево. М.: Corpus, 2015.
• Lewis E. B. A gene complex controlling segmentation in Drosophila // Nature. 1978. Vol. 276. P. 565–570.
• Halder G., Callaerts P., Gehring W. J. Induction of ectopic eyes by targeted expression of the eyeless gene in Drosophila // Science. 1995. Vol. 267. P. 1788–1792.
• Shubin N., Tabin C., Carroll S. Deep homology and the origins of evolutionary novelty // Nature. 2009. Vol. 457. P. 818–823.
• Carroll S. B. Evo-devo and an expanding evolutionary synthesis: a genetic theory of morphological evolution // Cell. 2008. Vol. 134. P. 25–36.
• Hoekstra H. E., Coyne J. A. The locus of evolution: evo devo and the genetics of adaptation // Evolution. 2007. Vol. 61. P. 995–1016.
• Chan Y. F. et al. Adaptive evolution of pelvic reduction in sticklebacks by recurrent deletion of a Pitx1 enhancer // Science. 2010. Vol. 327. P. 302–305.
• Gompel N. et al. Chance caught on the wing: cis-regulatory evolution and the origin of pigment patterns in Drosophila // Nature. 2005. Vol. 433. P. 481–487.
• Kvon E. Z. et al. Progressive loss of function in a limb enhancer during snake evolution // Cell. 2016. Vol. 167. P. 633–642.
• Nakamura T. et al. Digits and fin rays share common developmental histories // Nature. 2016. Vol. 537. P. 225–228.
• Force A. et al. Preservation of duplicate genes by complementary, degenerative mutations // Genetics. 1999. Vol. 151. P. 1531–1545.
• Xia B. et al. On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes // Nature. 2024. Vol. 626. P. 1042–1048.
• Marlétaz F. et al. The hagfish genome and the evolution of vertebrates // Nature. 2024. Vol. 627. P. 811–820.
• Heide M. et al. Human-specific ARHGAP11B increases size and folding of primate neocortex in the fetal marmoset // Science. 2020. Vol. 369. P. 546–550.
• Coen E. S., Meyerowitz E. M. The war of the whorls: genetic interactions controlling flower development // Nature. 1991. Vol. 353. P. 31–37.