Нейтральная теория эволюции и современная эволюционная биология

В 1968 году японский генетик Мотоо Кимура предложил идею, которая многим эволюционистам показалась ересью: большинство изменений в ДНК и белках, закрепившихся за миллионы лет эволюции, не принесло своим обладателям никакой пользы. Они закрепились случайно, путём дрейфа генов. Через полвека эта идея стала основой молекулярной биологии эволюции: на ней построены молекулярные часы, поиск генов под действием отбора и датировка эпидемий. А спор о том, насколько велика роль отбора на уровне ДНК, не утих до сих пор.

В статье — что утверждает нейтральная теория и чего она не утверждает, как дрейф решает судьбу новой мутации, откуда берутся молекулярные часы, что такое почти нейтральные мутации, как по последовательностям ДНК находят следы отбора и чем современная эволюционная биология отличается от синтетической теории середины XX века. Это продолжение серии о разделе 6 кодификатора ЕГЭ-2027 (хаб серии): об истории синтетической теории — статья «От Дарвина к синтетической теории эволюции», о дрейфе генов — «Элементарные факторы эволюции». В конце — что писать на ЕГЭ, раздел для олимпиад и 15 заданий с разбором.

• Что утверждает нейтральная теория
• Как появилась теория
• Почему Кимура усомнился в отборе
• Дрейф и судьба новой мутации
• Скорость замен равна скорости мутаций
• Молекулярные часы
• Чем важнее участок, тем медленнее он меняется
• Изменчивость внутри вида
• Почти нейтральная теория
• Сложность без отбора
• Как найти следы отбора в ДНК
• Нейтралисты и селекционисты
• Современная эволюционная биология
• Удивительные факты
• Что пока не решено
• Что писать на ЕГЭ
• Для олимпиад
• Задания с разбором
• Литература

Что утверждает нейтральная теория

Теорию часто пересказывают неверно, поэтому стоит сразу перечислить, что в ней есть, а чего нет. Нейтральная теория утверждает три вещи:

1. Большинство новых мутаций в функционально важных участках вредны, и естественный отбор их удаляет. Это так называемый очищающий, или стабилизирующий, отбор на молекулярном уровне.
2. Среди мутаций, которые не удаляются отбором, нейтральных гораздо больше, чем полезных. Поэтому большая часть замен, по которым различаются ДНК и белки разных видов, — закрепившиеся нейтральные мутации.
3. Изменчивость ДНК внутри вида (полиморфизм) — это в основном нейтральные мутации на пути к закреплению или к исчезновению. Чем больше популяция и выше частота мутаций, тем такой изменчивости больше.

Нейтральная теория не утверждает, что приспособления возникают случайно. Глаз, крыло, устойчивость бактерий к антибиотикам созданы естественным отбором, и Кимура это никогда не оспаривал. Теория описывает другое: что происходит с огромной массой изменений в ДНК, которые на строение и работу организма почти не влияют. Таких изменений большинство, и их судьбу решает случай.

Нейтральная теория не утверждает и того, что нейтральные мутации бесполезны для эволюции. Нейтральная сегодня замена может оказаться полезной или вредной при смене условий. Запас нейтральной изменчивости — сырьё для будущего отбора.

Как появилась теория

Сама мысль о нейтральных изменениях старше генетики. В «Происхождении видов» (1859) Чарлз Дарвин писал, что изменения, ни полезные, ни вредные, не будут затронуты естественным отбором и останутся колеблющимся элементом изменчивости. В 1930-х годах Рональд Фишер, Сьюэлл Райт и Джон Холдейн построили математическую теорию популяционной генетики. Райт показал, что в небольших популяциях частоты аллелей меняются случайно, — так появилось понятие дрейфа генов. Но в синтетической теории эволюции середины XX века дрейфу отводили скромную роль: считалось, что почти все различия между видами созданы отбором.

Всё изменили молекулярные данные. В начале 1960-х годов научились определять последовательность аминокислот в белках. Эмиль Цукеркандль и Лайнус Полинг сравнили гемоглобины разных животных и обнаружили, что число аминокислотных различий примерно пропорционально времени, прошедшему с расхождения видов. Белки будто отсчитывают время — так появились молекулярные часы. В 1966 году Ричард Левонтин и Джон Хабби у дрозофилы и Гарри Харрис у человека с помощью электрофореза белков показали, что в популяциях огромная изменчивость: примерно треть изученных генов полиморфна, а каждая особь гетерозиготна примерно по 6–15 % генов.

В 1968 году Мотоо Кимура опубликовал в журнале Nature статью «Скорость эволюции на молекулярном уровне», где объяснил оба наблюдения нейтральными мутациями и дрейфом. Годом позже американцы Джек Кинг и Томас Джукс независимо пришли к той же идее и дали своей статье в Science вызывающее название «Недарвиновская эволюция». В 1973 году ученица Кимуры Томоко Ота дополнила теорию почти нейтральными мутациями, а в 1983 году вышла книга Кимуры «Нейтральная теория молекулярной эволюции», подводящая итог 15 лет споров.

Почему Кимура усомнился в отборе

Кимура рассуждал так. Если аминокислоты в гемоглобине, цитохроме c и других белках заменяются с известной скоростью, можно оценить, сколько замен происходит во всём геноме. По его подсчёту, в линии млекопитающих в среднем закреплялась примерно одна нуклеотидная замена на геном каждые два года. Если бы каждую из них закреплял отбор, популяция должна была бы платить огромную цену: при каждом замещении старого аллеля новым погибает или не оставляет потомства часть особей. Ещё в 1957 году Холдейн оценил, что популяция может позволить себе замену одного гена примерно раз в 300 поколений. Наблюдаемая скорость молекулярной эволюции превышала этот предел в сотни раз.

Второе наблюдение — изменчивость. Если бы почти весь полиморфизм поддерживался отбором (например, преимуществом гетерозигот, как у гена серповидноклеточной анемии), каждая особь, гомозиготная по многим генам, теряла бы приспособленность, и общий груз был бы непосилен для популяции. Третье — постоянство скорости. Отбор зависит от условий среды, которые меняются, а молекулярные часы шли удивительно ровно в разных линиях. Всё это проще всего объяснялось тем, что большинство замен нейтральны.

Наконец, Кимура обратил внимание на закономерность, которую трудно объяснить отбором: быстрее всего меняются наименее важные участки молекул. Если бы замены закреплялись потому, что полезны, следовало бы ожидать обратного — частых изменений в активных центрах ферментов. А на деле активные центры почти неизменны, а поверхность белка и синонимичные позиции генов меняются быстро.

Дрейф и судьба новой мутации

Представим популяцию из N диплоидных особей. В ней 2N копий каждого гена. Новая мутация возникает в одной копии, то есть её начальная частота — 1/(2N). В каждом поколении потомки получают случайную выборку генов родителей, и частота мутантного аллеля случайно колеблется. Если мутация нейтральна, у неё нет ни преимуществ, ни недостатков, и все 2N копий гена имеют равные шансы когда-нибудь стать предком всех копий в популяции. Отсюда простой вывод:

Почти все новые мутации исчезают, причём быстро — за несколько поколений: первая же особь-носитель может не оставить потомков или не передать им этот аллель. Те немногие мутации, которым повезло, закрепляются долго: среднее время от возникновения до закрепления нейтральной мутации составляет около 4N поколений. Модель на рисунке это показывает: из сотни мутаций закрепились две, на это ушло около 100 поколений при N = 25.

Важная оговорка: в формулы входит не перепись особей, а эффективная численность популяции N_e — число особей идеальной популяции, в которой дрейф шёл бы так же сильно, как в реальной. Она обычно намного меньше переписной численности, потому что размножаются не все особи, число потомков у них разное, а численность колеблется по годам и проходит через «бутылочные горлышки». Например, эффективная численность человечества за большую часть его истории оценивается примерно в 10–20 тысяч, хотя людей сейчас более восьми миллиардов.

Скорость замен равна скорости мутаций

Самое красивое следствие нейтральной теории получается в одну строку. Пусть частота нейтральных мутаций в гене — μ на копию гена за поколение. Тогда в популяции из N особей в каждом поколении возникает 2N·μ новых нейтральных мутаций. Каждая закрепляется с вероятностью 1/(2N). Значит, скорость закрепления, то есть число замен за поколение, равна:

Численность N в формуле сокращается. В большой популяции возникает больше мутаций, но у каждой меньше шансов закрепиться, и эти эффекты точно уравновешивают друг друга. Поэтому скорость нейтральной эволюции не зависит ни от численности популяции, ни от условий среды — только от частоты мутаций. Это и объясняет постоянство молекулярных часов.

Для полезных мутаций всё иначе. Мутация с преимуществом s (доля прироста приспособленности) закрепляется с вероятностью около 2s — эту формулу вывел Холдейн, — и даже очень полезная мутация чаще всего исчезает в первых поколениях. Но вероятность 2s не зависит от N, а число новых мутаций растёт с численностью. Поэтому скорость адаптивной эволюции растёт с размером популяции, а скорость нейтральной — нет. На этом различии построены многие способы отличить отбор от дрейфа.

Молекулярные часы

Если нейтральные замены закрепляются с постоянной скоростью k на позицию в год, то за время t после расхождения двух видов в каждой из двух линий накопится в среднем k·t замен, а всего между ними — K = 2kt. Отсюда время расхождения: t = K/(2k). Это и есть метод молекулярных часов: по числу различий в ДНК или белке двух видов оценивают, когда жил их общий предок.

Чтобы часы показывали годы, их калибруют по ископаемым или по геологическим событиям с известным возрастом. Например, если известно, что общий предок двух групп жил не позже возраста древнейшей ископаемой находки одной из них, можно рассчитать скорость замен и применить её к другим видам. Так были получены оценки времени расхождения человека и шимпанзе (около 6–8 млн лет назад), предков животных и грибов, основных групп растений.

Молекулярные часы применяют и к быстро эволюционирующим вирусам. Геном коронавируса SARS-CoV-2 длиной около 30 тысяч нуклеотидов накапливал примерно две замены в месяц. По таким часам установили, что пандемия началась с заноса вируса в человеческую популяцию в конце 2019 года. Сравнение древних образцов ВИЧ-1 показало, что предок пандемической группы вируса начал распространяться среди людей в Центральной Африке в начале XX века, за десятилетия до открытия болезни.

Часы идут неидеально, и это тоже следует из теории. Замены — случайные события, поэтому их число колеблется, как число распадов радиоактивных атомов. Скорость зависит от частоты мутаций, а та у разных видов различна. У животных с коротким поколением (грызуны) нейтральные замены в ДНК накапливаются за год быстрее, чем у животных с долгим поколением (человекообразные обезьяны), — это эффект времени поколения. Поэтому сейчас используют «расслабленные» часы: скорость может меняться от ветви к ветви, а компьютерные программы оценивают её вместе с датировками.

Если различий много, приходится учитывать повторные замены: в одной и той же позиции могла произойти вторая и третья замена, и часть событий не видна. Простейшая поправка для белков — формула K = −ln(1 − p), где p — доля различающихся позиций. При малых p поправка невелика, при больших — существенна (см. раздел «Для олимпиад»).

Подробнее о новых заданиях ЕГЭ на молекулярные часы и кладограммы — в статье «Молекулярные часы и кладограммы».

Чем важнее участок, тем медленнее он меняется

Мутация нейтральна или вредна в зависимости от того, где она произошла. В активном центре фермента почти любая замена аминокислоты нарушает его работу, и отбор её отбраковывает. На поверхности белка многие замены безразличны. Отсюда главное правило молекулярной эволюции, сформулированное Кимурой и Отой: чем сильнее функциональные ограничения, тем медленнее эволюция. Оно хорошо видно при сравнении белков и участков ДНК.

Синонимичные замены возможны потому, что генетический код вырожден: большинство аминокислот кодируется несколькими кодонами, которые обычно различаются третьим нуклеотидом. Например, глицин кодируют GGU, GGC, GGA и GGG, и любая замена третьего нуклеотида оставляет глицин глицином. В 1977 году Кимура показал, что синонимичные замены накапливаются значительно быстрее значимых, и назвал это одним из самых сильных доводов в пользу нейтральной теории.

Псевдогены — копии генов, утратившие функцию из-за мутаций. Например, у человека и других приматов псевдоген GULO когда-то кодировал фермент синтеза витамина C. Раз функции нет, все мутации в псевдогене нейтральны, и он меняется со скоростью, равной скорости мутаций, — быстрее, чем любой работающий ген. Это прямое подтверждение теории: при снятии отбора эволюция ускоряется, а не замедляется.

Правило работает и в обратную сторону: если участок ДНК почти не меняется у разных видов, значит, он важен. Так ищут функциональные участки генома. В 2023 году проект Zoonomia сравнил геномы 240 видов плацентарных млекопитающих и установил, что не менее 10,7 % генома человека находится под действием очищающего отбора, — это в несколько раз больше, чем занимают белок-кодирующие участки (около 1,5 %), но далеко не весь геном.

Изменчивость внутри вида

Нейтральная теория предсказывает не только скорость замен между видами, но и уровень изменчивости внутри вида. В популяции постоянно возникают новые нейтральные мутации и исчезают старые, и устанавливается равновесие между мутациями и дрейфом. Его характеризует величина θ = 4N_eμ — среднее число различий между двумя случайно выбранными копиями последовательности (если θ мало, это примерно доля различающихся позиций). Чем больше эффективная численность и частота мутаций, тем выше изменчивость.

Две случайные копии генома человека различаются примерно в одной позиции из 1000–1200. Частота мутаций у человека — около 1,2·10⁻⁸ на нуклеотид за поколение. В 2025 году генетики прочитали полные геномы семьи из четырёх поколений (28 человек) и подсчитали, что каждый ребёнок получает от 98 до 206 новых мутаций, включая около 75 замен отдельных нуклеотидов, а также вставки, выпадения и изменения повторов; около трёх четвертей новых мутаций приходит от отца. Подставив частоту мутаций в формулу, получим эффективную численность человечества порядка 20 тысяч — намного меньше нынешней численности. Причина в том, что человечество долго было малочисленным, а изменчивость отражает всю его историю.

У этой простой картины есть знаменитая трудность — парадокс Левонтина. Численность разных видов различается на многие порядки: от тысяч особей у крупных млекопитающих до триллионов у насекомых и бактерий. По нейтральной теории изменчивость должна различаться так же сильно. А на деле она различается лишь примерно в сто раз. Ричард Левонтин указал на это в 1974 году, и единого объяснения нет до сих пор. Возможные причины: эффективная численность огромных популяций намного меньше переписной из-за колебаний численности; у многочисленных видов отбор чаще проносит по геному полезные мутации, и вместе с ними исчезает соседняя нейтральная изменчивость; частота мутаций у видов с огромной численностью ниже. Работа 2021 года, сопоставившая данные по 172 видам животных, показала, что одним отбором на сцепленных участках парадокс не объяснить.

Почти нейтральная теория

Кимура делил мутации на вредные, нейтральные и полезные. Томоко Ота в 1973 году обратила внимание на промежуточную группу: мутации, которые лишь чуть-чуть вредны. Будет ли такая мутация вести себя как вредная или как нейтральная, зависит от размера популяции. Если её вред s мал по сравнению с 1/(2N_e), случайные колебания частоты сильнее отбора, и мутация может закрепиться так же, как нейтральная. Если s велик по сравнению с 1/(2N_e), отбор её надёжно удаляет.

Отсюда несколько важных следствий.

• В малых популяциях эволюция «небрежнее». У видов с малой эффективной численностью — крупных млекопитающих, человека — закрепляется больше слабовредных мутаций, и доля значимых замен в генах выше, чем у видов с огромными популяциями, например у дрозофил или бактерий.
• Барьер дрейфа. Американский генетик Майкл Линч предложил объяснение, почему частота мутаций у разных видов различна. Отбор стремится снизить частоту мутаций, так как большинство мутаций вредны. Но каждое дальнейшее улучшение точности копирования ДНК даёт всё меньший выигрыш, и когда выигрыш становится меньше 1/(2N_e), отбор его «не замечает». Поэтому у видов с огромной численностью частота мутаций ниже: у кишечной палочки — около 2·10⁻¹⁰ на нуклеотид за поколение, у человека — около 1,2·10⁻⁸.
• Геномы эукариот разрастаются. Интроны, мобильные элементы, лишние копии генов — каждая вставка слегка вредна: на её копирование тратятся ресурсы, она может нарушить работу гена. В огромных популяциях бактерий отбор такие вставки удаляет, и геном остаётся плотным: у кишечной палочки белки кодирует почти 90 % ДНК. У многоклеточных с их малой численностью слабовредные вставки закрепляются дрейфом, и геном человека на 98,5 % состоит из некодирующей ДНК, около половины которой — мобильные элементы и их остатки. По гипотезе Линча и Конери (2003), сложное строение генома эукариот возникло не потому, что оно полезно, а потому, что отбор в малых популяциях не мог ему помешать.

Сложность без отбора

Принято думать, что любая сложная структура создана отбором, потому что она полезна. Но есть и другой путь. В 1999 году Арлин Штольцфус, а в 2010 году Майкл Грей, Юлиус Лукеш, Джон Арчибальд, Патрик Килинг и Форд Дулиттл описали конструктивную нейтральную эволюцию — механизм, при котором сложность растёт сама собой, без отбора на сложность.

Пример — редактирование РНК в митохондриях трипаносом. В их митохондриальных генах не хватает многих нуклеотидов, и после транскрипции специальные белковые комплексы вставляют в мРНК сотни уридинов по указаниям молекул-«гидов». Никакого преимущества перед обычными генами у такой системы нет. Объяснение: сначала появилась способность редактировать РНК, которая ничего не меняла. Затем мутации, портящие гены, стали нейтральными — их «исправляло» редактирование. Они накопились, и теперь без редактирования клетке не обойтись. По той же логике могли возникнуть сплайсосома из сотни белков и пяти РНК и многие белковые комплексы эукариот, у которых есть упрощённые аналоги у бактерий.

Как найти следы отбора в ДНК

Самое важное практическое значение нейтральной теории — она служит нулевой гипотезой. Чтобы доказать, что ген менялся под действием отбора, надо показать, что его изменения не могут быть объяснены одними мутациями и дрейфом. Для этого придуманы тесты нейтральности.

Отношение dN/dS

Сравнивают последовательности гена двух видов и считают долю значимых (несинонимичных) различий на одну значимую позицию — dN — и долю синонимичных различий на одну синонимичную позицию — dS. Синонимичные замены считают почти нейтральными, и dS служит мерой скорости мутаций. Отношение ω = dN/dS показывает, что происходило с аминокислотной последовательностью.

Лизоцим — хороший пример. У коров и у листоядных обезьян-колобусов пища бродит в особом отделе желудка, и бактерии-бродильщики затем перевариваются лизоцимом. У обеих групп лизоцим независимо приобрёл одинаковые замены, приспосабливающие его к кислой среде желудка, а в линии обезьян скорость значимых замен в этом гене была повышена. Это молекулярная конвергенция под действием отбора.

Тест Макдональда — Креитмана

В 1991 году Джон Макдональд и Мартин Креитман сравнили изменчивость гена алкогольдегидрогеназы (Adh) внутри видов дрозофил и различия между видами. Если все замены нейтральны, отношение значимых изменений к синонимичным должно быть одинаковым и внутри вида (полиморфизм), и между видами (закрепившиеся замены): и то и другое отражает одни и те же мутации, прошедшие дрейф. Результат оказался другим (значимые замены меняют аминокислоту; «между видами» — закрепившиеся различия, «внутри видов» — полиморфизм).

Между видами значимых замен на одну синонимичную в 8–9 раз больше, чем внутри видов (7/17 против 2/42). Значит, значимые замены закреплялись чаще, чем позволяет дрейф, — их распространял положительный отбор. С тех пор этот тест применили к тысячам генов. По таким оценкам, у дрозофил около половины закрепившихся аминокислотных замен приняты отбором, у человека и других видов с малой численностью — заметно меньше. Это хорошо согласуется с почти нейтральной теорией.

Следы отбора внутри популяции

Когда полезная мутация быстро распространяется, вместе с ней распространяется и окружающий участок хромосомы. Изменчивость вокруг такого гена резко падает — говорят, что отбор «вымел» её. Это селективное выметание. Классический пример — мутация, сохраняющая работу гена лактазы у взрослых: у европейцев она распространилась за последние несколько тысяч лет вместе с молочным хозяйством, и участок хромосомы вокруг неё у её носителей почти одинаков. Подробнее о лактазе и других примерах отбора у человека — в статье «Эволюция современного человека».

Отбор против вредных мутаций тоже снижает изменчивость соседних участков: каждый раз, когда удаляется хромосома с вредной мутацией, вместе с ней исчезают её нейтральные варианты. Это фоновый отбор. Оба процесса называют отбором на сцепленных участках. Распознают их, например, по тесту Таджимы: сравнивают число изменчивых позиций с числом попарных различий. Избыток редких вариантов говорит о недавнем выметании или о росте численности популяции, избыток вариантов средней частоты — о балансирующем отборе или о недавнем сокращении численности.

Нейтралисты и селекционисты

В 1970-х годах спор между сторонниками нейтральной теории и сторонниками ведущей роли отбора («селекционистами») был острым. Решающим доводом стали последовательности ДНК. В 1983 году Мартин Креитман прочитал ген алкогольдегидрогеназы у 11 мух дрозофил и нашёл 43 изменчивые позиции, из которых только одна меняла аминокислоту. Изменчивость оказалась в основном молчащей — именно так, как предсказывала нейтральная теория.

К концу XX века сложился компромисс: нейтральная теория верно описывает большую часть генома, а отбор действует на меньшую, но самую важную его часть. Однако в 2018 году, к 50-летию теории, американские генетики Эндрю Керн и Мэттью Хан заявили, что геномные данные опровергают нейтральную теорию: отбор на сцепленных участках настолько распространён, что почти вся изменчивость генома несёт его отпечаток. В ответ группа во главе с Джеффри Дженсеном показала, что эти выводы основаны на переоценке роли отбора, а нейтральная теория с учётом демографической истории популяций по-прежнему лучше всего описывает данные. Спор не закончен, но он идёт уже не о том, «отбор или дрейф», а о том, какая доля изменений в каком участке генома и у какого вида приходится на каждый процесс.

Ещё один спор касается синонимичных мутаций. Они не всегда нейтральны: могут менять скорость трансляции, сворачивание мРНК, вырезание интронов. В 2022 году группа Цзяньчжи Чжана сообщила в Nature, что у дрожжей около трёх четвертей синонимичных мутаций в изученных генах заметно снижают приспособленность. Другие исследователи указали на недостатки опыта — мутации, возникшие при редактировании генов, и отсутствие повторностей, — и сочли вывод недоказанным. Сейчас большинство специалистов считают синонимичные мутации в основном почти нейтральными, с важными исключениями.

Современная эволюционная биология

Синтетическая теория эволюции (СТЭ), сложившаяся в 1930–1950-х годах, объединила дарвинизм с генетикой: единица эволюции — популяция, материал — мутации и рекомбинации, направляющий фактор — естественный отбор. Её основные положения остаются верными и сейчас. Но за 80 лет биология получила новые методы и новые факты, и современная эволюционная биология шире СТЭ.

Геномика и древняя ДНК

Сравнение полных геномов сделало эволюционную биологию точной наукой. Геномы человека и шимпанзе, прочитанные в 2005 году, различаются заменами примерно в 1,2 % позиций. Шведский генетик Сванте Пэабо прочитал геном неандертальца и открыл по ДНК из пальца ребёнка из Денисовой пещеры на Алтае денисовского человека. Оказалось, что у всех людей неафриканского происхождения около 1–2 % генома унаследовано от неандертальцев. В 2022 году Пэабо получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Геномы помогли перестроить и древо жизни: в 2023 году анализ геномов асгардархей подтвердил, что эукариоты произошли от архей, близких к хеймдалльархеям.

Эволюция в реальном времени

Эволюцию теперь наблюдают напрямую. В 1988 году Ричард Ленски заложил 12 популяций кишечной палочки в одинаковой среде, и с тех пор их ежедневно пересевают; к 2025 году опыт прошёл более 80 тысяч поколений. Около 31 тысячи поколений в одной из популяций появилась способность питаться цитратом, которой у кишечной палочки в присутствии кислорода не было, — и ей предшествовали мутации-«подготовители», без которых ключевая мутация не дала бы этого свойства. В шести популяциях частота мутаций выросла в десятки раз. Эволюцию наблюдают и вне лаборатории: на появлении вариантов коронавируса, распространении устойчивости бактерий к антибиотикам, изменении клювов дарвиновых вьюрков после засух.

Эволюция развития

Эволюционная биология развития (эво-дево) показала, что у очень разных животных развитием управляют родственные гены. Гены Hox размечают тело вдоль оси у мухи, мыши и человека. Ген Pax6 мыши, встроенный в клетки ноги дрозофилы, вызывает образование лишнего глаза — фасеточного, мушиного (1995). Новые формы чаще возникают при изменении того, где и когда работают такие гены, чем при появлении новых генов.

Горизонтальный перенос генов и симбиогенез

У бактерий и архей гены часто переходят от вида к виду с плазмидами, вирусами и при поглощении ДНК из среды — так быстро распространяется устойчивость к антибиотикам. Митохондрии и хлоропласты — бывшие бактерии-симбионты. У человека около 8 % генома составляют остатки ретровирусов, и некоторые из них стали полезными: белок синцитин, необходимый для образования плаценты, — бывший белок оболочки ретровируса.

Эпигенетика и «расширенный синтез»

Метилирование ДНК и другие эпигенетические метки могут иногда передаваться потомкам. У растений такие наследуемые изменения известны: ещё Линней описал пелорическую (с правильным цветком) форму льнянки, а в 1999 году выяснилось, что она вызвана не мутацией, а метилированием гена. У животных наследование эпигенетических меток в нескольких поколениях показано у нематод, а у млекопитающих метки в основном стираются при образовании половых клеток и в раннем развитии. В 2014 году группа биологов во главе с Кевином Лаландом призвала к «расширенному эволюционному синтезу» с большей ролью пластичности развития, эпигенетики и изменения организмами среды обитания. Другие эволюционисты отвечают, что всё это уже вписывается в существующую теорию. Спор продолжается, но факты из него в обоих лагерях общие.

Удивительные факты

• Каждый человек несёт около 75 новых замен нуклеотидов, которых не было у его родителей, — и ещё несколько десятков других новых мутаций. Почти все они нейтральны.
• Чем старше отец, тем больше новых мутаций у ребёнка: каждый год возраста отца добавляет в среднем 1–2 мутации, потому что сперматогонии делятся всю жизнь.
• Гистон H4 почти не изменился за 1,5 млрд лет: у гороха и коровы он различается всего двумя аминокислотами из 102.
• Псевдоген витамина C (GULO) испорчен у человека, обезьян и морских свинок — но у морских свинок другими мутациями, чем у приматов. Утрата произошла независимо.
• Скорость молекулярной эволюции вирусов гриппа и ВИЧ в миллионы раз выше, чем у млекопитающих, поэтому их эволюцию видно за месяцы.
• Слово «Ева» в выражении «митохондриальная Ева» не означает, что когда-то жила единственная женщина. Это последний общий предок всех современных митохондриальных ДНК, а её современницы тоже оставили потомков, но не по непрерывной женской линии.
• В последние годы жизни Кимура тяжело болел боковым амиотрофическим склерозом. Он умер в 1994 году, в свой 70-й день рождения.

Что пока не решено

• Какая доля замен адаптивна. Оценки по тесту Макдональда — Креитмана сильно различаются у разных видов и зависят от поправок на демографию.
• Парадокс Левонтина. Почему изменчивость видов различается намного меньше, чем их численность, — сочетание отбора на сцепленных участках, демографии и частоты мутаций, но в каких пропорциях, неизвестно.
• Насколько нейтральны синонимичные мутации. После работы 2022 года на дрожжах вопрос проверяют на других организмах.
• Расхождение часов. Частота мутаций, измеренная по родословным, примерно вдвое ниже, чем оценки по различиям видов и ископаемым. Из-за этого время расхождения человека и шимпанзе по разным расчётам получается от 6 до 10 млн лет назад.
• Случайны ли мутации. В 2022 году работа на резуховидке утверждала, что мутации реже возникают в важных генах благодаря особенностям упаковки ДНК. Мутация по-прежнему не «направлена» на пользу, но частота её зависит от участка генома; насколько сильно — обсуждается.
• Сколько ДНК функционально. Проект ENCODE в 2012 году заявил о «биохимической функции» 80 % генома, сравнительная геномика даёт около 10 % под отбором. Разница в том, что считать функцией.

Что писать на ЕГЭ

В кодификаторе ЕГЭ-2027 «Нейтральная теория эволюции» и «Современная эволюционная биология» входят в элемент 6.1 и набраны курсивом: отдельными заданиями они не проверяются. Но идеи теории нужны для ответов в линиях 17–19 (факторы эволюции, дрейф генов, молекулярные доказательства эволюции), в линии 11 (кладограммы и молекулярные часы) и в линии 26, где требуется объяснить явление. Опорные формулировки:

• Нейтральные мутации не влияют на приспособленность организма; их частота меняется случайно — путём дрейфа генов.
• Большая часть различий в ДНК между видами — закрепившиеся нейтральные мутации; приспособления создаёт естественный отбор.
• Нейтральные замены накапливаются с примерно постоянной скоростью, поэтому по числу различий в ДНК можно оценить время расхождения видов (молекулярные часы).
• Синонимичные замены не меняют аминокислоту благодаря вырожденности генетического кода, поэтому они чаще нейтральны и накапливаются быстрее.
• Чем важнее участок молекулы для её функции, тем медленнее он меняется: вредные изменения отбраковывает стабилизирующий отбор.
• Дрейф сильнее в малых популяциях.

Для тренировки — тема 6.1 в тренажёре ЕГЭ по биологии.

Для олимпиад

Основные формулы

• Вероятность закрепления новой нейтральной мутации: u = 1/(2N); среднее время до закрепления — около 4N_e поколений, до исчезновения — около 2·ln(2N) поколений.
• Скорость нейтральных замен: k = μ (на позицию за поколение); в год — μ, делённое на время поколения.
• Мутация с отбором (формула Кимуры): u = (1 − e^−4N_esp)/(1 − e^−4N_es), где p — начальная частота. Для полезной мутации при 4N_es ≫ 1 и N_e = N получается u ≈ 2s.
• Граница нейтральности: мутация ведёт себя почти как нейтральная, если |s| мало по сравнению с 1/(2N_e).
• Изменчивость: θ = 4N_eμ; ожидаемая гетерозиготность при модели бесконечного числа аллелей H = θ/(1 + θ).
• Коалесценция: две случайные копии гена в диплоидной популяции восходят к общему предку в среднем 2N_e поколений назад; общий предок всех копий в большой выборке жил около 4N_e поколений назад.
• Молекулярные часы: K = 2kt, t = K/(2k). Поправка на повторные замены: для белков K = −ln(1 − p), для ДНК по Джуксу — Кантору d = −(3/4)·ln(1 − 4p/3).
• Тест Макдональда — Креитмана: индекс нейтральности NI = (P_N/P_S)/(D_N/D_S); доля адаптивных замен α = 1 − NI.

Почему время закрепления — 4N поколений

Это удобно понять через генеалогию генов (теорию коалесценции). Возьмём две случайные копии гена. Вероятность, что в предыдущем поколении они скопированы с одной и той же копии, — 1/(2N). Значит, их линии сливаются в общем предке в среднем через 2N поколений. Для большой выборки последнее слияние, самое долгое, занимает ещё 2N поколений, и общий предок всех копий жил около 4N поколений назад. Мутация, закрепившаяся сейчас, должна была возникнуть именно у такого общего предка, поэтому её путь к закреплению занимает около 4N поколений.

Нейтральная теория как нулевая гипотеза

На олимпиадах часто дают данные о различиях последовательностей и просят решить, был ли отбор. Алгоритм: 1) найти ожидания при нейтральности — одинаковая скорость синонимичных и значимых замен, одинаковые отношения внутри и между видами; 2) сравнить с наблюдаемыми данными; 3) объяснить отклонение: ω < 1 — очищающий отбор, ω > 1 или избыток закрепившихся значимых замен — положительный отбор, избыток значимого полиморфизма внутри вида — слабовредные мутации, которые ещё не удалены отбором; 4) упомянуть альтернативные объяснения (смена численности популяции, рекомбинация, ошибки выравнивания).

Задания с разбором

Задания 1–9 — в формате ЕГЭ, 10–15 — олимпиадного уровня.

Задание 1

Выберите три верных утверждения о нейтральной теории эволюции.

1. Большинство различий в ДНК между видами — закрепившиеся нейтральные мутации.
2. Нейтральная теория отрицает роль естественного отбора в эволюции.
3. Частота нейтральных мутаций в популяции меняется случайно, путём дрейфа генов.
4. Наиболее важные для функции участки белков меняются быстрее остальных.
5. Синонимичные замены накапливаются быстрее, чем замены, меняющие аминокислоту.
6. Автор нейтральной теории — С. С. Четвериков.

Задание 2

Установите соответствие между участками ДНК или белками и скоростью их эволюции: 1 — быстрая, 2 — медленная.

1. фибринопептиды
2. гистон H4
3. псевдоген
4. синонимичные позиции генов
5. активный центр фермента
6. ген рибосомной РНК

Задание 3

Установите последовательность действий при определении времени расхождения двух видов методом молекулярных часов: 1) рассчитать время расхождения по числу различий и скорости замен; 2) выделить ДНК и прочитать последовательность выбранного гена у обоих видов; 3) подсчитать число различий между последовательностями; 4) определить скорость замен по паре видов с известным по ископаемым временем расхождения; 5) выбрать ген, который есть у обоих видов и меняется с подходящей скоростью.

Задание 4

Установите соответствие между учёными и их вкладом в эволюционную биологию: 1 — М. Кимура, 2 — Т. Ота, 3 — Э. Цукеркандль и Л. Полинг.

1. предложили идею молекулярных часов
2. сформулировал нейтральную теорию молекулярной эволюции
3. ввела представление о почти нейтральных мутациях
4. вывел формулы вероятности и времени закрепления мутации
5. показала, что судьба слабовредной мутации зависит от размера популяции

Задание 5

Почему синонимичные замены нуклеотидов накапливаются в генах быстрее, чем замены, изменяющие аминокислоту? Приведите не менее двух причин.

Задание 6

Почему нейтральная теория молекулярной эволюции не противоречит теории естественного отбора? Ответ поясните.

Задание 7

Псевдогены — копии генов, утратившие способность кодировать работающий белок. Почему они меняются в ходе эволюции быстрее всех работающих генов? Почему по ним удобно оценивать частоту мутаций?

Задание 8

Последовательности гена длиной 1000 нуклеотидов у двух видов различаются в 24 позициях. Скорость нейтральных замен в этом гене — 1,2·10⁻⁹ на нуклеотид в год в каждой линии. Сколько лет назад разошлись виды? Почему в формуле нужно учитывать обе линии?

Задание 9

Выберите три верных утверждения о современной эволюционной биологии.

1. У людей неафриканского происхождения часть генома унаследована от неандертальцев.
2. Горизонтальный перенос генов не встречается у бактерий.
3. Эволюцию бактерий можно наблюдать в многолетних лабораторных опытах.
4. Гены, управляющие разметкой тела у мухи и мыши, родственны.
5. Митохондрии возникли путём мутаций ядерных генов.
6. Молекулярные данные опровергли эволюционную теорию.

Задание 10

В изолированной популяции 50 диплоидных особей (N_e = N = 50). Частота нейтральных мутаций в гене — 10⁻⁵ на копию за поколение. Найдите: а) вероятность того, что новая нейтральная мутация закрепится; б) среднее время её закрепления; в) сколько новых мутаций в этом гене возникает в популяции за поколение; г) скорость замен и средний интервал между заменами. Как изменятся ответы, если популяция в 100 раз больше?

Задание 11

Две случайные копии генома человека различаются примерно в одной позиции из тысячи (π ≈ 10⁻³). Частота мутаций — 1,2·10⁻⁸ на нуклеотид за поколение. Оцените эффективную численность человечества, считая изменчивость нейтральной и равновесной. Почему она меньше нынешней численности людей в сотни тысяч раз?

Задание 12

Макдональд и Креитман (1991) получили для гена Adh дрозофил: закрепившихся между видами значимых замен — 7, синонимичных — 17; полиморфных внутри видов значимых — 2, синонимичных — 42. Вычислите индекс нейтральности NI и долю адаптивных замен α. Какой вывод следует? Какое ещё объяснение нужно исключить?

Задание 13

Сравнили два гена человека и мыши. Ген А: 600 значимых позиций, 200 синонимичных; различий: значимых 12, синонимичных 20. Ген Б: 300 значимых позиций, 100 синонимичных; различий: значимых 30, синонимичных 8. Вычислите ω = dN/dS для каждого гена (без поправки на повторные замены) и сделайте вывод о действии отбора. Какой из генов может кодировать белок иммунной системы, связывающий антигены?

Задание 14

α-цепи гемоглобина человека и карпа различаются в 68 позициях из 140 сравненных. Их общий предок жил около 400 млн лет назад. Оцените скорость аминокислотных замен на позицию в год с поправкой на повторные замены и без неё. Почему поправка увеличивает оценку?

Задание 15

Слабовредная мутация снижает приспособленность на s = 10⁻⁵. Будет ли она вести себя как нейтральная а) у человека (N_e ≈ 10⁴); б) у дрозофилы (N_e ≈ 10⁶)? Оцените по формуле Кимуры вероятность её закрепления у человека и сравните с нейтральной мутацией. Как эти расчёты объясняют разницу в устройстве геномов бактерий и многоклеточных?

Литература

• Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности. М.: Мир, 1985.
• Kimura M. Evolutionary rate at the molecular level // Nature. 1968. Vol. 217. P. 624–626.
• King J. L., Jukes T. H. Non-Darwinian evolution // Science. 1969. Vol. 164. P. 788–798.
• Ohta T. Slightly deleterious mutant substitutions in evolution // Nature. 1973. Vol. 246. P. 96–98.
• Kreitman M. Nucleotide polymorphism at the alcohol dehydrogenase locus of Drosophila melanogaster // Nature. 1983. Vol. 304. P. 412–417.
• McDonald J. H., Kreitman M. Adaptive protein evolution at the Adh locus in Drosophila // Nature. 1991. Vol. 351. P. 652–654.
• Lynch M., Conery J. S. The origins of genome complexity // Science. 2003. Vol. 302. P. 1401–1404.
• Gray M. W., Lukeš J., Archibald J. M., Keeling P. J., Doolittle W. F. Irremediable complexity? // Science. 2010. Vol. 330. P. 920–921.
• Blount Z. D., Borland C. Z., Lenski R. E. Historical contingency and the evolution of a key innovation in an experimental population of Escherichia coli // PNAS. 2008. Vol. 105. P. 7899–7906.
• Laland K. et al. Does evolutionary theory need a rethink? // Nature. 2014. Vol. 514. P. 161–164.
• Kern A. D., Hahn M. W. The neutral theory in light of natural selection // Molecular Biology and Evolution. 2018. Vol. 35. P. 1366–1371.
• Jensen J. D. et al. The importance of the Neutral Theory in 1968 and 50 years on: a response to Kern and Hahn 2018 // Evolution. 2019. Vol. 73. P. 111–114.
• Buffalo V. Quantifying the relationship between genetic diversity and population size suggests natural selection cannot explain Lewontin’s Paradox // eLife. 2021. Vol. 10. e67509.
• Shen X., Song S., Li C., Zhang J. Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral // Nature. 2022. Vol. 606. P. 725–731.
• Christmas M. J. et al. Evolutionary constraint and innovation across hundreds of placental mammals // Science. 2023. Vol. 380. eabn3943.
• Porubsky D. et al. Human de novo mutation rates from a four-generation pedigree reference // Nature. 2025. Vol. 643. P. 427–436.