Плейотропия и летальные гены: один ген — много признаков

Ещё Мендель заметил, что у гороха с пурпурными цветками семенная кожура серо-коричневая, а в пазухах листьев есть красноватые пятна, тогда как у белоцветковых растений кожура светлая и пятен нет. Три признака всегда наследовались вместе, потому что их определяет один ген. Это плейотропия — множественное действие гена. А когда один из многих эффектов гена — гибель зародыша, в расщеплении появляется необычное отношение 2 : 1. Так работают летальные гены. На обложке — жёлтая мышь: аллель жёлтой окраски меняет и цвет шерсти, и обмен веществ, а в двойной дозе убивает зародыш.

В статье — что такое плейотропия и почему она есть у большинства генов, примеры у человека и животных, опыт академика Беляева с лисицами, летальные аллели и расщепления 2 : 1 и 6 : 3 : 2 : 1, как отличить плейотропию от сцепления, интересные факты и семь задач с разбором. Общая картина всех типов взаимодействия — в статье «Взаимодействие генов: полный разбор для ЕГЭ».

• Что такое плейотропия
• Плейотропия у человека
• Плейотропия у животных
• Лисицы Беляева
• Летальные гены
• Расщепления с летальными генами
• Плейотропия или сцепление?
• Интересные факты
• Задачи с разбором

Что такое плейотропия

Плейотропия — не взаимодействие разных генов, а «обратная сторона» полимерии: при полимерии много генов влияют на один признак, при плейотропии один ген — на много признаков. Обе показывают, что связь «один ген — один признак» — удобное упрощение, а генотип — целостная система.

Причина плейотропии в том, что продукт гена редко нужен только в одном месте. Белок соединительной ткани работает и в стенке аорты, и в связках хрусталика, и в костях. Фермент обмена аминокислот нужен и для работы мозга, и для синтеза пигмента. Различают два вида плейотропии:

• первичную — продукт гена непосредственно участвует в развитии нескольких признаков в разных тканях;
• вторичную — продукт гена вызывает один первичный эффект, а остальные признаки — его следствия, цепочка событий.

Плейотропия у человека

Синдром Марфана

Синдром описал в 1896 году французский педиатр Антуан Марфан. Его вызывают мутации гена FBN1, кодирующего белок фибриллин — основу эластических волокон соединительной ткани. Ген был найден в 1991 году. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу и встречается примерно у одного человека из пяти тысяч. Её признаки на первый взгляд никак не связаны:

• высокий рост, длинные конечности и «паучьи» пальцы (арахнодактилия);
• смещение хрусталика глаза и близорукость;
• расширение аорты, которое опасно её разрывом;
• деформации грудной клетки и позвоночника, подвижность суставов.

Все они объясняются одним дефектом: соединительная ткань становится менее прочной, а фибриллин к тому же регулирует сигнальный белок роста TGF-β. Это первичная плейотропия.

Фенилкетонурия

В 1934 году норвежский врач Асбьёрн Фёллинг обследовал двух детей с задержкой развития, мать которых заметила у них странный «мышиный» запах мочи. В моче он нашёл фенилпировиноградную кислоту — производное аминокислоты фенилаланина. Так была открыта фенилкетонурия — рецессивная болезнь, при которой не работает фермент фенилаланингидроксилаза.

Признаков у фенилкетонурии несколько: тяжёлая умственная отсталость без лечения, судороги, светлые кожа и волосы, характерный запах. Это вторичная плейотропия — все признаки вытекают из одного нарушения обмена. Сегодня всех новорождённых в России проверяют на фенилкетонурию, и детям с болезнью назначают диету с низким содержанием фенилаланина. При раннем начале лечения ребёнок развивается нормально — пример того, как среда меняет проявление гена.

Серповидноклеточная анемия

Одна замена аминокислоты в гемоглобине приводит к целому каскаду: эритроциты принимают форму серпа, быстро разрушаются (анемия, слабость), закупоривают мелкие сосуды (боли, поражения почек, лёгких, мозга), повреждают селезёнку (частые инфекции). И вдобавок повышают устойчивость к малярии. Подробнее — в статье «Сверхдоминирование».

Плейотропия у животных

• Белые голубоглазые кошки. Доминантный аллель W белой окраски мешает предшественникам пигментных клеток расселиться по телу в зародыше. Без этих клеток не только шерсть остаётся белой, а радужка голубой, но и нарушается работа внутреннего уха, где такие клетки тоже нужны. Поэтому значительная часть белых голубоглазых кошек глухи.
• Мраморные собаки. Аллель мраморной окраски у собак в одной дозе даёт красивый «мраморный» окрас, а у гомозигот часто вызывает глухоту и пороки развития глаз. Поэтому двух мраморных собак между собой не вяжут.
• Белый глаз дрозофилы. Ген white кодирует белок-переносчик предшественников пигментов. Мутанты white имеют не только белые глаза, но и бесцветные мальпигиевы сосуды и оболочки семенников, хуже видят и отличаются поведением.
• Жёлтые мыши. Аллель жёлтой окраски у мышей не только меняет цвет шерсти, но и вызывает ожирение, диабет и склонность к опухолям, а в гомозиготе убивает зародыш (см. ниже).

Лисицы Беляева

В 1959 году генетик Дмитрий Беляев начал в Новосибирске эксперимент, который продолжается до сих пор. Из серебристо-чёрных лисиц пушных ферм отбирали для размножения самых спокойных и наименее агрессивных к человеку животных. Отбор вели только по поведению.

Уже через несколько поколений появились лисицы, которые виляли хвостом, лизали руки и искали внимания людей, как собаки. Но вместе с поведением изменились и признаки, по которым отбор не вели: у ручных лисиц появились белые пятна на морде и груди, висячие уши, закрученные кольцом хвосты, укороченные морды, изменились сроки размножения и уровень гормонов стресса. Тот же набор признаков отличает от диких предков многих домашних животных — собак, свиней, коров.

Самое распространённое объяснение — плейотропия. Гены, влияющие на поведение, по-видимому, влияют и на развитие клеток нервного гребня зародыша, а из этих клеток развиваются и пигментные клетки, и хрящи ушей и морды, и надпочечники. Отбор по одному признаку потянул за собой остальные.

Летальные гены

• Рецессивные летальные аллели убивают только гомозигот. Гетерозиготы здоровы и передают аллель потомкам. Почти каждый человек несёт в гетерозиготе несколько тяжёлых рецессивных мутаций, и именно поэтому браки между близкими родственниками опасны для потомства.
• Доминантные летальные аллели убивают уже в одной копии и поэтому из поколения в поколение не передаются — каждый случай возникает заново, как новая мутация. Исключение — аллели, действующие после размножения, как при болезни Гентингтона.
• Доминантные по внешнему признаку и рецессивные по летальности — самый важный для задач случай. Гетерозигота отличается внешне (жёлтая шерсть, отсутствие хвоста), а гомозигота погибает. Это одновременно плейотропия: один аллель определяет и признак, и жизнеспособность.

Жёлтые мыши: как открыли летальные гены

В 1905 году французский генетик Люсьен Кено скрещивал жёлтых мышей между собой и получал жёлтых и нежёлтых потомков, но никогда — в отношении 3 : 1, а всегда около 2 : 1. Чистую линию жёлтых мышей получить не удавалось: все жёлтые мыши оказывались гетерозиготами. В 1910 году американцы Уильям Касл и Кларенс Литтл объяснили это: гомозиготы по аллелю жёлтой окраски погибают ещё в утробе. Это был первый описанный летальный ген.

Позже оказалось, что аллель жёлтой окраски — это большая делеция (выпадение участка ДНК). Она ставит ген агути, отвечающий за жёлтый пигмент, под управление «чужого» регуляторного участка, и ген начинает работать во всех клетках: отсюда жёлтая шерсть, ожирение и диабет. А в гомозиготе выпадает соседний ген, без которого зародыш не может развиваться.

Другие примеры

• Мэнские кошки с острова Мэн бесхвосты из-за доминантного аллеля. Гомозиготы погибают в утробе, и от скрещивания двух бесхвостых кошек получается 2 бесхвостых : 1 хвостатый котёнок.
• Платиновые лисицы появились на норвежских зверофермах в 1930-х годах и ценились очень дорого. Платиновая окраска — гетерозигота; гомозиготы погибают в утробе, поэтому платиновых лисиц скрещивают с серебристо-чёрными.
• Каракульские овцы серой окраски ширази гетерозиготны; ягнята-гомозиготы рождаются, но погибают после перехода на растительный корм из-за недоразвития пищеварительной системы.
• Куры-ползуны с короткими ногами — гетерозиготы; гомозиготные зародыши погибают в первые дни насиживания.

Расщепления с летальными генами

Плейотропия или сцепление?

Если два признака всегда наследуются вместе, это может быть и плейотропия (один ген), и сцепление (два гена, лежащие рядом в одной хромосоме). Различить их помогает кроссинговер.

• Если гены разные, но сцеплены, кроссинговер между ними время от времени даёт рекомбинантов — особей с новым сочетанием признаков. Чем дальше гены, тем чаще.
• Если признаки определяет один ген, рекомбинантов не будет никогда, сколько бы потомков ни получили. Эффекты гена можно разделить только мутацией в нём самом.

Есть и другой путь — молекулярный: найти ген и показать, что его белок участвует в развитии обоих признаков, как фибриллин при синдроме Марфана.

Интересные факты

• Почему мы стареем. Американский биолог Джордж Уильямс в 1957 году предположил, что старение отчасти объясняется плейотропией: гены, полезные в молодости (например, повышающие плодовитость), могут вредить в старости. Отбор поддерживает такие гены, потому что польза достаётся организму до размножения, а вред — после. Это гипотеза антагонистической плейотропии.
• Отбор с побочными эффектами. Многие гены влияют на десятки признаков. Поэтому селекционер, отбирая по одному признаку, почти всегда меняет и другие — иногда нежелательно, как у лисиц Беляева.
• Платиновая лихорадка. В 1930-х годах первые платиновые лисицы продавались за огромные деньги, а заводчики безуспешно пытались получить «чистую» платиновую линию, пока генетики не объяснили, что гомозиготы нежизнеспособны.
• Мэнские кошки и позвоночник. Аллель бесхвостости — мутация в гене TBXT, управляющем развитием задней части тела зародыша. Поэтому у части мэнских кошек есть и другие нарушения позвоночника — ещё один пример плейотропии.
• Диета вместо гена. Фенилкетонурия — образцовый пример того, что наследственная болезнь не приговор: ген не изменить, но можно убрать из среды то, что делает его опасным.

Типичные ошибки

• Путать плейотропию с полимерией. Плейотропия — один ген, много признаков; полимерия — много генов, один признак.
• Включать погибших в расщепление. Если AA гибнут, среди потомства 2 : 1, а не 1 : 2 : 1 или 3 : 1.
• Считать доминантный летальный аллель «пропавшим». Аллель, летальный только в гомозиготе, сохраняется в популяции у гетерозигот.
• Искать гомозигот AA среди жёлтых мышей. Все жёлтые мыши гетерозиготны: Aa.
• Путать плейотропию со сцеплением. Признаки сцепленных генов разделяет кроссинговер, признаки одного гена — нет.

Задачи с разбором

Задача 1. В формате задания 4

У мышей доминантный аллель жёлтой окраски в гомозиготе вызывает гибель зародыша. Определите соотношение фенотипов среди родившихся мышат от скрещивания двух жёлтых мышей. Ответ запишите в виде последовательности цифр в порядке их убывания.

Задача 2. Сколько мышат

От скрещивания жёлтых мышей между собой получено 120 мышат. Сколько из них теоретически будет жёлтых и сколько серых? Во сколько раз в среднем меньше помёт жёлтых родителей, чем помёт серых мышей той же линии?

Задача 3. Мэнские кошки

Бесхвостость мэнских кошек определяется доминантным аллелем, гомозиготы погибают в утробе. Какова вероятность, что котёнок от двух бесхвостых кошек будет бесхвостым? Котёнок от бесхвостой кошки и хвостатого кота?

Задача 4. Шесть, три, два, один

У мышей доминантный аллель A жёлтой окраски летален в гомозиготе (aa — серые). Доминантный аллель B другого гена определяет длинный хвост, b — короткий; гены не сцеплены. Скрестили двух дигетерозиготных мышей. Определите соотношение фенотипов среди родившихся мышат и долю погибших зародышей.

Задача 5. Фенилкетонурия

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У здоровых родителей родился ребёнок с фенилкетонурией. Какова вероятность, что второй ребёнок тоже будет болен? Почему у больных детей без лечения развиваются и умственная отсталость, и светлая пигментация? Как называется это явление?

Задача 6. В формате задания 28

У лисиц доминантный аллель P определяет платиновую окраску, а в гомозиготе вызывает гибель зародышей; рецессивный аллель p определяет серебристо-чёрную окраску. Платиновую лисицу скрестили с серебристо-чёрным самцом, затем платиновых лисиц из полученного потомства скрестили между собой. Составьте схемы скрещиваний. Определите генотипы родителей, генотипы и фенотипы потомства и их соотношение в обоих скрещиваниях. Объясните, почему во втором скрещивании расщепление отличается от менделевского, и почему платиновых лисиц выгоднее скрещивать с серебристо-чёрными.

Задача 7. Плейотропия или сцепление?

У мух некоторой линии короткие крылья всегда сочетаются с тёмной окраской тела. Предложите способ выяснить, определяются ли эти признаки одним геном или двумя сцепленными генами.

Литература

1. Инге-Вечтомов С. Г. Генетика с основами селекции. СПб.: Н-Л, 2010.
2. Castle W. E., Little C. C. On a modified Mendelian ratio among yellow mice // Science. 1910. Vol. 32. P. 868–870.
3. Trut L. N. Early canid domestication: the farm-fox experiment // American Scientist. 1999. Vol. 87. P. 160–169.
4. Dietz H. C. et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene // Nature. 1991. Vol. 352. P. 337–339.
5. Williams G. C. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence // Evolution. 1957. Vol. 11. P. 398–411.