Реакция SN2: механизм, обращение конфигурации и скорость

Если к раствору бромметана в воде добавить щёлочь, бромметан превратится в метанол: гидроксид-ион займёт место атома брома. Реакция идёт тем быстрее, чем больше в растворе и бромметана, и гидроксид-ионов: удвоим концентрацию щёлочи — скорость удвоится. Значит, в самой медленной стадии участвуют обе частицы сразу. Это главный признак механизма S_N2: нуклеофил атакует атом углерода в тот же момент, когда от него уходит атом галогена, и всё происходит в одну стадию.

Ниже по шагам разобрано, как идёт S_N2 и почему нуклеофил подходит к атому углерода только с тыла, откуда берётся второй порядок реакции и как выглядит переходное состояние, почему конфигурация обращается и почему буква R или S при этом меняется не всегда, как на скорость влияют строение субстрата, нуклеофил, уходящая группа и растворитель, где S_N2 применяют в синтезе и в живой клетке. В конце — упражнения и задания с ответами в виде схем. О выборе между S_N1 и S_N2 — в статье «S_N1 или S_N2», о механизме с карбокатионом — в статье «Реакция S_N1».

• Что такое реакция S_N2
• Как открыли механизм
• Механизм в одну стадию
• Как рисовать механизм стрелками
• Кинетика: второй порядок
• Энергетический профиль
• Переходное состояние
• Почему атака идёт с тыла
• Обращение конфигурации
• Обращение и буква R/S
• Стереоспецифичность и циклы
• Двойное обращение
• Субстрат: пространственные препятствия
• Разветвление у β-атома
• Субстраты, которые реагируют быстрее
• Нуклеофил
• Нуклеофильность и основность
• Уходящая группа
• Растворитель
• Все факторы в одной таблице
• S_N2 в синтезе
• Внутримолекулярная S_N2
• Конкуренция с E2
• S_N2 в газовой фазе
• Разбор по шагам: четыре реакции
• S_N2 в живой клетке и в лаборатории
• Практикум
• Типичные ошибки
• Частые вопросы
• Что нужно знать к ЕГЭ
• Для олимпиад
• Задания с разбором
• Литература

1. Что такое реакция S_N2

Обозначение S_N2 расшифровывается так: S — substitution, замещение; N — nucleophilic, нуклеофильное; 2 — бимолекулярное. Последнее означает, что в стадии, которая определяет скорость, сталкиваются две частицы: субстрат и нуклеофил. Обозначение предложил К. Ингольд в 1930-х годах, и оно стало общепринятым [1, 2].

В реакции участвуют три партнёра. Субстрат — молекула, в которой атом углерода связан с электроотрицательной группой; чаще всего это галогеналкан R–X. Связь C–X полярна: на атоме углерода частичный положительный заряд, на атоме галогена — частичный отрицательный. Поэтому атом углерода называют электрофильным центром. Нуклеофил (Nu) — частица с неподелённой парой электронов, которую она может отдать атому углерода на образование новой связи: гидроксид-ион, алкоголят-ион, цианид-ион, иодид-ион, аммиак, амин, тиолят. Уходящая группа (X) — та часть субстрата, которая отрывается вместе с парой электронов бывшей связи C–X: бромид-, иодид-, хлорид-ион, тозилат-ион.

Общее уравнение записывают так: Nu⁻ + R–X → R–Nu + X⁻. Если нуклеофил нейтрален (аммиак, вода, амин), продукт сначала получается заряженным: NH₃ + CH₃Br → CH₃NH₃⁺ + Br⁻, и уже потом теряет протон.

Главная особенность S_N2 — в ней нет промежуточных частиц. Связь углерода с нуклеофилом образуется одновременно с разрывом связи углерода с уходящей группой. Такие реакции называют согласованными (концертными): все изменения связей происходят «в одном движении». В этом S_N2 противоположна S_N1, где сначала уходит галогенид-ион и образуется карбокатион, а нуклеофил присоединяется к нему отдельно, во второй стадии.

Из одностадийности вытекают все свойства реакции, которые разобраны ниже: второй порядок, обращение конфигурации, чувствительность к пространственным препятствиям у атома углерода, зависимость скорости от силы нуклеофила и от растворителя. Понимая сам механизм, эти свойства можно не заучивать, а выводить.

2. Как открыли механизм

История S_N2 началась с загадки. В 1896 году латвийский химик П. Вальден, работавший в Риге, провёл цепочку превращений: из (−)-яблочной кислоты под действием пентахлорида фосфора он получил хлорянтарную кислоту, а затем, обработав её гидроксидом калия или оксидом серебра в воде, снова яблочную кислоту [3]. Оказалось, что в зависимости от реагентов на выходе получается то (−)-, то (+)-яблочная кислота. Значит, хотя бы на одной стадии пространственное расположение групп у асимметрического атома углерода менялось на противоположное. Явление назвали вальденовским обращением, но объяснить его тогда не могли: не было способа определить, на какой именно стадии происходит обращение.

Ответ нашёлся через четверть века. Г. Филлипс и Дж. Кеньон в Лондоне изучали превращения оптически активного октан-2-ола. Они рассуждали так: если в какой-то стадии связь C–O у стереоцентра не затрагивается, конфигурация в ней сохраняется наверняка. Спирт превращали в тозилат (связь C–O не рвётся), а тозилат — в ацетат или в галогенид. Сравнивая знаки вращения продуктов разных цепочек, они показали, что обращение происходит именно в той стадии, где нуклеофил замещает уходящую группу у атома углерода [4].

В 1930-х годах Э. Хьюз и К. Ингольд в Университетском колледже Лондона систематически измерили скорости замещения у десятков галогеналканов в разных условиях. Они нашли два типа кинетики: у одних субстратов скорость зависела от концентрации и субстрата, и нуклеофила (второй порядок), у других — только от концентрации субстрата (первый порядок). Для первого случая они предложили механизм S_N2, для второго — S_N1 [1]. В 1935 году Хьюз с сотрудниками поставил решающий опыт с радиоактивным иодом, который показал, что каждый акт S_N2 сопровождается обращением конфигурации [5]; подробнее о нём — в разделе об обращении.

Дальше механизм уточняли количественно. В 1953 году К. Свейн и Ч. Скотт предложили шкалу нуклеофильности [6], в 1960-х годах А. Паркер показал, что в полярных апротонных растворителях S_N2 ускоряется в тысячи и миллионы раз [7]. В 1977 году У. Олмстед и Дж. Брауман изучили реакцию в газовой фазе, где нет растворителя, и обнаружили, что её энергетический профиль имеет две ямы [8]. А в 2008 году группа Р. Виестера с помощью скрещённых молекулярных пучков впервые «сфотографировала» распределение продуктов реакции Cl⁻ + CH₃I по скоростям и направлениям и увидела, что кроме прямого удара с тыла бывают и более сложные траектории [9].

3. Механизм в одну стадию

Рассмотрим реакцию (R)-2-бромбутана с гидроксидом натрия. Гидроксид-ион несёт отрицательный заряд и три неподелённые пары электронов на атоме кислорода. Он приближается к атому углерода, связанному с бромом, со стороны, противоположной атому брома, — с тыла. По мере сближения между кислородом и углеродом начинает образовываться связь, а связь C–Br удлиняется и слабеет. В какой-то момент обе связи «половинчатые» — это переходное состояние. Затем связь C–O достраивается до обычной, а бром отрывается в виде бромид-иона, унося с собой пару электронов бывшей связи C–Br.

Три группы, которые остаются при атоме углерода (метил, этил, водород), во время реакции проходят через одну плоскость и оказываются по другую сторону от атома углерода. Это похоже на зонтик, который вывернуло сильным ветром: спицы сначала смотрели в одну сторону, потом проходят через плоское положение и смотрят в противоположную. Если исходный бромид был (R), получается (S)-бутан-2-ол.

Важно, чего в этом механизме нет. Нет карбокатиона: бром не уходит раньше, чем подойдёт нуклеофил. Нет и пятивалентного углерода как устойчивой частицы: переходное состояние с пятью «связями» не существует дольше одного колебания молекулы, его нельзя выделить. Поэтому в S_N2 не бывает перегруппировок углеродного скелета, характерных для S_N1: перестраиваться попросту нечему.

Порядок рассуждений при записи любого механизма S_N2 удобно свести к пяти шагам.

4. Как рисовать механизм стрелками

Изогнутая стрелка в механизме показывает перемещение пары электронов. Она начинается там, где эта пара находится до реакции, и заканчивается там, где пара будет после. В S_N2 нужно ровно две стрелки.

Первая стрелка начинается от неподелённой пары нуклеофила (или от его отрицательного заряда, если пары не нарисованы) и заканчивается на атоме углерода, связанном с уходящей группой. Она показывает, что пара нуклеофила становится общей с атомом углерода — образуется новая связь. Частая ошибка — вести стрелку к атому брома: бром здесь не принимает электроны нуклеофила, он отдаёт свою связь.

Вторая стрелка начинается от середины связи C–X и заканчивается на атоме X. Она показывает, что пара электронов связи переходит целиком к уходящей группе. Без второй стрелки получилось бы, что атом углерода образует пятую связь, — а это невозможно: у атома углерода всего четыре валентные орбитали, и разместить на них десять электронов нельзя.

Обе стрелки рисуют на одной схеме, в одной стадии: это и есть изображение согласованного механизма. Если нарисовать сначала уход бромид-иона (одна стрелка), а потом присоединение нуклеофила к катиону (вторая стрелка на следующей схеме), получится механизм S_N1 — это уже другая реакция с другой кинетикой и стереохимией.

Полезно проверить баланс зарядов: слева заряд −1 на гидроксид-ионе, справа −1 на бромид-ионе; суммарный заряд не изменился. Если нуклеофил нейтрален, продукт получает положительный заряд на атоме нуклеофила: CH₃–NH₃⁺ после реакции аммиака с бромметаном или CH₃–OH₂⁺ после реакции воды. Затем этот протон отщепляется под действием основания, и это отдельная, кислотно-основная стадия.

5. Кинетика: второй порядок

Раз в единственной стадии сталкиваются молекула субстрата и нуклеофил, скорость пропорциональна концентрации каждого из них:

v = k[RX][Nu]

Здесь k — константа скорости, её единица — л/(моль·с). Порядок реакции по субстрату — первый, по нуклеофилу — первый, общий — второй. Отсюда цифра 2 в названии: молекулярность (число частиц в элементарном акте) и порядок здесь совпадают.

Опыт, который различает S_N1 и S_N2, прост. Берут одинаковую концентрацию субстрата и меняют концентрацию нуклеофила. Для бромметана и гидроксид-иона удвоение [OH⁻] удваивает скорость. Для 2-бром-2-метилпропана в водном ацетоне удвоение [OH⁻] скорость гидролиза почти не меняет: медленная стадия там — ионизация, в ней нуклеофил не участвует.

Рассмотрим числовой пример. Пусть в растворе [CH₃I] = 0,10 моль/л, [CN⁻] = 0,20 моль/л, а начальная скорость 1,2·10⁻⁴ моль/(л·с). Тогда k = v/([RX][Nu]) = 1,2·10⁻⁴/(0,10 · 0,20) = 6,0·10⁻³ л/(моль·с). Если обе концентрации удвоить, скорость вырастет в 2 · 2 = 4 раза, до 4,8·10⁻⁴ моль/(л·с). Если удвоить только концентрацию цианида, скорость вырастет вдвое.

На практике нуклеофил часто берут в большом избытке. Тогда его концентрация за время реакции почти не меняется, и уравнение упрощается: v = k′[RX], где k′ = k[Nu]. Такой порядок называют псевдопервым. Его легко спутать с настоящим первым порядком S_N1; отличить помогает серия опытов с разными избытками нуклеофила: у S_N2 k′ растёт пропорционально [Nu], у S_N1 остаётся постоянной.

6. Энергетический профиль

Энергетическая диаграмма показывает, как меняется энергия системы по ходу реакции. По горизонтали откладывают координату реакции — условную меру того, насколько далеко продвинулось превращение: от исходных веществ слева к продуктам справа. По вертикали — энергию.

У S_N2 на кривой один горб. Его вершина — переходное состояние, в котором связь C–Nu уже наполовину образовалась, а связь C–X наполовину разорвалась. Высота вершины над уровнем исходных веществ — энергия активации E_a: чем она меньше, тем быстрее реакция. Ямок между исходными веществами и продуктами нет, то есть нет интермедиатов. Для сравнения: у S_N1 два горба и одна ямка между ними — карбокатион.

Разница уровней начала и конца — тепловой эффект реакции. Реакция гидроксид-иона с бромметаном экзотермична: связь C–O прочнее связи C–Br, а бромид-ион в воде сольватирован не хуже гидроксид-иона. Поэтому продукты на диаграмме лежат ниже исходных веществ.

Связь между положением переходного состояния и тепловым эффектом описывает постулат Хэммонда: переходное состояние по строению ближе к тем частицам, к которым оно ближе по энергии. В сильно экзотермической реакции оно «раннее» — похоже на исходные вещества: связь C–Nu едва начала образовываться, связь C–X почти не растянута. В эндотермической — «позднее», похоже на продукты. Для S_N2 это означает, что при хорошей уходящей группе и сильном нуклеофиле переходное состояние наступает рано, а при плохой уходящей группе — поздно, и тогда скорость особенно чувствительна к прочности разрываемой связи.

7. Переходное состояние

В переходном состоянии атом углерода связан одновременно с пятью группами: с нуклеофилом и уходящей группой — частичными связями, с тремя остальными заместителями — обычными. Нуклеофил, атом углерода и уходящая группа лежат на одной прямой. Три других заместителя лежат в плоскости, перпендикулярной этой прямой, под углом 120° друг к другу. Такую геометрию называют тригонально-бипирамидальной: по вершинам двух пирамид с общим треугольным основанием.

исходные вещества

переходное состояние

продукты

Отрицательный заряд в переходном состоянии распределён между нуклеофилом и уходящей группой: на каждом из них примерно половина заряда (δ−). Это важно для понимания влияния растворителя. Исходный нуклеофил — маленький ион с сосредоточенным зарядом, его хорошо удерживают полярные молекулы растворителя. В переходном состоянии заряд «размазан» по большей частице, и сольватация слабеет. Растворитель, который сильно сольватирует исходный анион, тем самым поднимает энергию активации. Подробнее об этом — в разделе о растворителе.

Атом углерода в переходном состоянии находится в sp²-гибридизации: три обычные связи лежат в плоскости, а для связей с нуклеофилом и уходящей группой используется p-орбиталь, перпендикулярная этой плоскости. Одна её доля перекрывается с орбиталью нуклеофила, другая — с орбиталью уходящей группы. Вот почему все три тяжёлые частицы выстроены по прямой.

Из геометрии понятно, почему S_N2 так чувствительна к размеру заместителей. В исходном галогеналкане три заместителя отстоят от уходящей группы на 109,5°, а в переходном состоянии — на 90° от нуклеофила и на 90° от уходящей группы. Нуклеофил и три заместителя оказываются гораздо ближе друг к другу. Если заместители большие, они отталкиваются от нуклеофила, и переходное состояние сильно поднимается по энергии.

8. Почему атака идёт с тыла

Почему нуклеофил подходит к атому углерода именно с противоположной стороны от уходящей группы, а не сбоку или спереди? Ответ дают молекулярные орбитали.

Нуклеофил отдаёт электроны со своей высшей занятой молекулярной орбитали — у гидроксид-иона это неподелённая пара кислорода. Принять их субстрат может только на свободную орбиталь, а самая низкая свободная орбиталь галогеналкана — разрыхляющая σ*-орбиталь связи C–X. Электроны на разрыхляющей орбитали ослабляют связь: заселение σ*(C–X) и означает её разрыв.

Форма σ*-орбитали определяет направление атаки. Её большая доля находится на атоме углерода и направлена в сторону, противоположную атому X; между атомами C и X у неё узловая плоскость, где волновая функция меняет знак. Если нуклеофил подойдёт с тыла, его орбиталь хорошо перекроется с большой долей σ* на углероде. Если он подойдёт спереди, со стороны галогена, его орбиталь будет перекрываться одновременно с долями разного знака — связывающее и разрыхляющее перекрывание взаимно погасятся, и образовать связь не удастся [10, 11].

Есть и простое электростатическое соображение: со стороны атома галогена сосредоточена электронная плотность связи и неподелённые пары самого галогена. Нуклеофил-анион отталкивается от них. С тыла атом углерода «открыт», и там частичный положительный заряд доступнее.

Расчёты подтверждают: для реакции Cl⁻ + CH₃Cl энергия переходного состояния при фронтальной атаке на десятки килоджоулей на моль выше, чем при тыльной [12]. Фронтальная атака в обычных условиях не конкурирует с тыльной. Исключения редки и связаны с особыми субстратами, где тыл полностью закрыт, а реакция идёт по другим механизмам.

Отсюда и следствие, которое легко проверить опытом: если тыльная сторона атома углерода закрыта жёстким каркасом, S_N2 невозможна. Так, 1-бромбицикло[2.2.2]октан не реагирует по S_N2 вовсе: атом брома связан с узловым атомом, а с тыла этого атома находится сама клетка молекулы — нуклеофилу некуда подойти.

9. Обращение конфигурации

Раз нуклеофил подходит с тыла, а уходящая группа отрывается с противоположной стороны, новая группа оказывается не там, где была старая, а «напротив». Три остальных заместителя при этом выворачиваются, как спицы зонтика. Если атом углерода был стереоцентром, его пространственная конфигурация меняется на противоположную. Это и есть вальденовское обращение, или инверсия конфигурации.

На рисунке со скелетными формулами обращение выглядит просто: если уходящая группа была нарисована на клине (направлена к наблюдателю), нуклеофил рисуют на штриховой связи (от наблюдателя), а атом водорода, который был на штриховой связи, переходит на клин. Остальной скелет рисуют так же, как в исходном веществе.

(R)-2-бромбутан → (S)-2-метилбутаннитрил

(S)-2-иодбутан → (R)-2-(метилсульфанил)бутан

Убедительнее всего обращение доказал опыт Хьюза с сотрудниками (1935) [5]. Оптически активный (R)-2-иодоктан растворили в ацетоне и добавили иодид натрия, содержащий радиоактивный изотоп иода. Иодид-ион замещает иод в субстрате по S_N2. Внешне ничего не меняется: из 2-иодоктана получается 2-иодоктан. Но если каждое замещение обращает конфигурацию, то каждый акт превращает молекулу (R) в молекулу (S). Измеряли две скорости: скорость включения радиоактивного иода в органическое соединение и скорость потери оптической активности.

Оказалось, что оптическая активность пропадает ровно вдвое быстрее, чем включается радиоактивный иод. Объяснение такое: каждый акт замещения превращает одну молекулу (R) в (S). Эта молекула (S) «гасит» вращение одной оставшейся молекулы (R): пара (R) + (S) уже не вращает плоскость поляризации. Значит, один акт замещения убирает вклад в вращение от двух молекул. Если бы обращение происходило не в каждом акте, отношение скоростей было бы меньше двух. Опыт доказал: S_N2 идёт с полным обращением.

Поэтому S_N2 называют стереоспецифической реакцией: из одного стереоизомера субстрата получается один определённый стереоизомер продукта. Из (R)-2-бромбутана — только (S)-бутан-2-ол, из (S)-2-бромбутана — только (R)-бутан-2-ол. Смеси не образуется, если только продукт сам не рацемизуется в условиях реакции.

Обращение — свойство механизма, а не конкретного вещества. Оно происходит и тогда, когда атом углерода не является стереоцентром, например у бромметана или первичного атома углерода в 1-бромбутане. Там его просто не видно: «вывернутая» группа CH₂ неотличима от исходной. Обращение можно сделать видимым, если заменить один из атомов водорода на дейтерий: (R)-1-бромбутан-1-d при замещении даёт продукт с обращённой конфигурацией, и это измеряют по оптической активности.

10. Обращение и буква R/S

Здесь кроется частая ловушка. Обращение конфигурации — это изменение пространственного расположения групп. Буква R или S — это условное обозначение, которое зависит от старшинства заместителей по правилам Кана — Ингольда — Прелога. Эти две вещи не обязаны совпадать.

В примерах предыдущего раздела буква меняется: из (R)-2-бромбутана получается (S)-2-метилбутаннитрил. Так происходит потому, что нитрильная группа в ряду старшинства занимает то же место, что и бром: бром был старшим заместителем (№ 1), и группа CN в продукте тоже старшая — у её атома углерода набор (N, N, N), а у этильной группы (C, H, H). Порядок 1 → 2 → 3 остался прежним, пространство «вывернулось», и буква сменилась.

Но если новая группа занимает в ряду старшинства другое место, буква может и не измениться, хотя конфигурация обращена. Рассмотрим (R)-2-бромпропан-1-ол и его реакцию с цианидом натрия.

(R) → (R): обращение, но буква та же

В исходном веществе старшинство такое: Br (№ 1) > CH₂OH (№ 2: у атома углерода набор O, H, H) > CH₃ (№ 3) > H (№ 4). В продукте: CH₂OH (№ 1: O, H, H) > CN (№ 2: набор N, N, N; наборы сравнивают по старшему атому, а O старше N) > CH₃ > H. Номера 1 и 2 поменялись местами. Пространственное обращение поменяло направление обхода, а перестановка номеров поменяла его ещё раз. В итоге буква осталась R [10].

Отсюда правило: о том, было ли обращение, судят по рисунку, а не по букве. Сначала рисуют продукт с переставленными клином и штрихом, а потом заново определяют R или S по правилам старшинства. Говорить «S_N2 превращает R в S» неверно: S_N2 обращает пространственное расположение, а буква меняется только тогда, когда новая группа занимает в ряду старшинства место старой.

Обратная ловушка тоже бывает: в реакции, где конфигурация сохраняется (например, при получении тозилата из спирта), буква может смениться, если меняется старшинство групп. О стереохимическом результате реакции всегда говорят словами «обращение» и «сохранение», а не «R» и «S».

Подробнее о том, как определяют конфигурацию по рисунку, — в статье «R- и S-конфигурация».

11. Стереоспецифичность и циклы

В циклических соединениях обращение видно особенно наглядно, потому что заместители располагаются по одну или по разные стороны кольца. Если в цис-1-бром-4-метилциклогексане бром и метильная группа находятся по одну сторону кольца, то нуклеофил, подошедший с тыла, окажется по другую сторону — продукт будет транс-изомером.

цис-1-бром-4-метилциклогексан → транс-4-метилциклогексанкарбонитрил

В этом примере атомы C1 и C4 не являются стереоцентрами в смысле R/S: через каждый из них проходит плоскость симметрии молекулы. Но цис- и транс-изомеры — разные вещества (диастереомеры), и реакция по S_N2 переводит один в другой полностью. Если бы реакция шла по S_N1, через плоский катион, получилась бы смесь цис- и транс-продуктов.

У циклогексановых производных есть ещё одна тонкость. Атака с тыла удобнее, когда уходящая группа занимает аксиальное положение: тогда нуклеофил подходит к атому углерода сверху или снизу кольца, вдоль оси, и ему не мешают атомы водорода самого кольца. Если уходящая группа экваториальна, нуклеофил должен подходить изнутри кольца, через его «середину», и атака затруднена. Поэтому изомер, в котором уходящая группа может стать аксиальной без больших потерь энергии, реагирует быстрее. Например, цис-4-трет-бутилциклогексилтозилат (тозилат аксиален, так как объёмная трет-бутильная группа всегда экваториальна) вступает в S_N2 с тиолят-ионом в десятки раз быстрее, чем транс-изомер с экваториальным тозилатом [13]. О конформациях циклогексана — в статье «Кресло циклогексана».

У малых циклов картина другая. Циклопропил- и циклобутилгалогениды реагируют по S_N2 очень медленно. В переходном состоянии атом углерода должен стать sp²-гибридным с углами 120°, а в трёхчленном цикле угол C–C–C всего 60°. Переход к плоскому атому углерода в таком кольце резко увеличивает угловое напряжение. Циклопентильные производные, напротив, реагируют сравнительно легко: напряжение в переходном состоянии у них даже немного меньше, чем в исходной молекуле.

12. Двойное обращение

Если нужно заменить группу у стереоцентра с сохранением конфигурации, используют две последовательные S_N2: два обращения дают в сумме сохранение. Если же нужно обращение, но исходная группа — плохая уходящая группа, её сначала превращают в хорошую, не затрагивая стереоцентр.

Типичный пример — превращение спирта. Гидроксид-ион — плохая уходящая группа, спирты по S_N2 с цианидом или азидом не реагируют. Спирт обрабатывают метансульфонилхлоридом (мезилхлоридом) или п-толуолсульфонилхлоридом (тозилхлоридом) в пиридине. Атом кислорода спирта атакует атом серы, а не углерода; связь C–O у стереоцентра не рвётся, и конфигурация сохраняется. Получается мезилат или тозилат, анион которого — отличная уходящая группа. Затем мезилат замещают нуклеофилом по S_N2 — с обращением.

мезилат: связь C–O не рвётся, конфигурация S → S

S_N2: обращение, (R)-2-азидобутан

В итоге из (S)-бутан-2-ола получается (R)-2-азидобутан: в целом одно обращение. Если же к (R)-2-бромбутану сначала добавить иодид натрия в ацетоне (первое обращение, (S)-2-иодбутан), а затем ацетат (второе обращение), получится ацетат с той же пространственной конфигурацией, что и исходный бромид. Именно такие цепочки использовали Филлипс и Кеньон, когда выясняли, на какой стадии происходит обращение [4].

Получить галогенид из спирта с обращением можно и одним реагентом. Трибромид фосфора сначала превращает гидроксильную группу в группу –OPBr₂ (связь C–O не рвётся), а затем бромид-ион замещает её по S_N2. Так же действует тионилхлорид в присутствии пиридина. Особенно широко применяют реакцию Мицунобу: спирт, трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат образуют алкоксифосфониевую соль, а затем нуклеофил (карбоксилат-ион, фталимид, азид) замещает её с полным обращением. Реакцию Мицунобу используют, когда нужно «перевернуть» стереоцентр спирта, например в синтезе лекарств [14].

13. Субстрат: пространственные препятствия

Строение субстрата влияет на скорость S_N2 сильнее всего остального. Причина — в геометрии переходного состояния: нуклеофил должен подойти к атому углерода вплотную с тыла, а заместители у этого атома мешают ему. Чем больше заместителей и чем они крупнее, тем выше энергия переходного состояния. Это явление называют пространственными (стерическими) препятствиями.

Числа на диаграмме — относительные скорости реакции бромидов с иодид-ионом в ацетоне; за единицу принята скорость для бромэтана [15]. Бромметан реагирует в 30 раз быстрее бромэтана: у атома углерода три атома водорода, и тыл полностью открыт. Замена одного атома водорода на метильную группу замедляет реакцию в 30 раз, второго — ещё в 40 раз: 2-бромпропан реагирует в 40 раз медленнее бромэтана. У третичного 2-бром-2-метилпропана S_N2 практически не идёт вовсе: три метильные группы закрывают тыл атома углерода целиком.

Отсюда главный ряд реакционной способности в S_N2:

метил > первичный > вторичный ≫ третичный (не реагирует)

Этот ряд противоположен ряду для S_N1, где третичные субстраты реагируют быстрее всех, потому что образуют самые устойчивые карбокатионы. Поэтому строение субстрата — первое, на что смотрят, выбирая механизм. Первичные галогениды реагируют почти исключительно по S_N2, третичные — только по S_N1 и E1/E2, а вторичные находятся на границе, и для них решают нуклеофил и растворитель.

Почему эффект такой сильный? Пространственное отталкивание резко растёт при сближении атомов: энергия отталкивания двух атомов на расстоянии меньше суммы их ван-дер-ваальсовых радиусов увеличивается очень круто. В переходном состоянии нуклеофил отстоит от трёх заместителей при атоме углерода на 90°, и даже метильная группа в таком положении начинает «упираться» в него. Расчёты показывают, что почти всё различие в скоростях бромметана и 2-бром-2-метилпропана объясняется именно отталкиванием в переходном состоянии, а не изменением зарядов [11].

Отчасти играет роль и электронный эффект: алкильные группы — слабые доноры электронов, они немного уменьшают частичный положительный заряд на атоме углерода и делают его менее электрофильным. Но этот вклад гораздо меньше пространственного. Доказательство — неопентильные субстраты, о которых пойдёт речь дальше: электронно они почти не отличаются от первичных, а реагируют в сто тысяч раз медленнее.

Винил- и арилгалогениды по S_N2 не реагируют совсем. У хлорэтена и хлорбензола атом галогена связан с sp²-атомом углерода. Тыл такого атома закрыт: у винилгалогенида — остальной частью молекулы, у хлорбензола — самим бензольным кольцом. Кроме того, связь C(sp²)–Cl прочнее и короче связи C(sp³)–Cl из-за сопряжения неподелённой пары галогена с π-системой.

14. Разветвление у β-атома

Мешают нуклеофилу не только заместители у самого атома углерода (α-атома), но и у соседнего, β-атома. Сравним первичные бромиды: бромэтан (1), 1-бромпропан (0,4), 1-бром-2-метилпропан (0,03) и 1-бром-2,2-диметилпропан, неопентилбромид (около 10⁻⁵). У всех них бром связан с первичным атомом углерода CH₂, но метильные группы у β-атома замедляют реакцию всё сильнее.

Причина в том, что заместители у β-атома могут поворачиваться вокруг связи Cα–Cβ, и при подходе нуклеофила хотя бы одна конформация должна оставлять тыл свободным. У 1-бромпропана такая конформация есть: метильная группа просто поворачивается в сторону. У 1-бром-2-метилпропана из трёх положений два заняты метильными группами — свободных конформаций меньше. У неопентилбромида все три положения у β-атома заняты метильными группами, и при любом повороте одна из них оказывается точно на пути нуклеофила.

Поэтому неопентилбромид, формально первичный, практически не вступает в S_N2. А по S_N1 он тоже реагировать не может: первичный катион слишком неустойчив. Если его всё же заставить ионизироваться — например, нагреванием с нитратом серебра в воде, — то в момент ухода бромид-иона метильная группа переходит к соседнему атому, и получается третичный катион. Продукт — 2-метилбутан-2-ол, со «сдвинутым» скелетом. Это хороший пример того, что первичный атом углерода ещё не гарантирует лёгкую S_N2: нужно смотреть и на соседей.

15. Субстраты, которые реагируют быстрее

Некоторые первичные субстраты вступают в S_N2 намного быстрее обычных. Это аллильные (CH₂=CH–CH₂–X), бензильные (C₆H₅–CH₂–X) и α-галогенкарбонильные соединения (X–CH₂–C(O)R).

Аллильные и бензильные галогениды реагируют с иодид-ионом в ацетоне в десятки–сотни раз быстрее, чем 1-хлорпропан [15]. В переходном состоянии атом углерода имеет p-орбиталь, перпендикулярную плоскости трёх заместителей. У аллильного и бензильного субстрата эта p-орбиталь перекрывается с π-системой соседней двойной связи или бензольного кольца. Сопряжение распределяет электронную плотность переходного состояния и понижает его энергию.

α-Галогенкетоны — ещё более активные субстраты: хлорацетон реагирует с иодид-ионом в десятки тысяч раз быстрее 1-хлорпропана. Карбонильная группа сильно оттягивает электроны, атом углерода с галогеном становится более электрофильным, а π*-орбиталь карбонила, перекрываясь с σ*-орбиталью связи C–X, понижает энергию той орбитали, которая принимает электроны нуклеофила. α-Галогенкетоны и α-галогенэфиры — сильные алкилирующие агенты; бромацетон и хлорацетофенон раздражают слизистые и применялись как слезоточивые вещества.

Такие же ускоряющие эффекты дают нитрильная группа и сложноэфирная группа у соседнего атома: хлорацетонитрил и этилбромацетат — удобные субстраты для S_N2. А вот α-галогенэфиры (хлорметилметиловый эфир) реагируют быстро скорее по S_N1: неподелённая пара кислорода стабилизирует катион.

Особая группа субстратов — эпоксиды (оксираны). Атом кислорода в трёхчленном цикле сам по себе — плохая уходящая группа, но угловое напряжение цикла (около 110 кДж/моль) делает раскрытие кольца выгодным. Поэтому эпоксиды реагируют по S_N2 с сильными нуклеофилами — алкоголятами, аминами, реактивами Гриньяра. Нуклеофил атакует менее замещённый атом углерода цикла, с тыла, и продукт получается с обращением конфигурации у этого атома.

16. Нуклеофил

Нуклеофил входит в уравнение скорости S_N2, поэтому его природа прямо влияет на скорость. Способность частицы отдавать пару электронов атому углерода называют нуклеофильностью. В отличие от основности, это кинетическое понятие: оно говорит о том, как быстро частица реагирует с электрофильным атомом углерода, а не о положении равновесия.

Количественно нуклеофильность впервые описали К. Свейн и Ч. Скотт [6]. Они сравнивали скорости реакции разных нуклеофилов с бромметаном в воде и ввели уравнение lg(k/k₀) = s·n, где k₀ — константа скорости реакции с водой, n — нуклеофильность реагента, s — чувствительность субстрата (для бромметана s = 1). Каждая единица n означает ускорение в 10 раз.

Из таблицы видно несколько закономерностей.

Анион нуклеофильнее сопряжённой с ним нейтральной частицы. Гидроксид-ион реагирует с бромметаном в 16 000 раз быстрее воды, алкоголят-ион — быстрее спирта, амид-ион — быстрее аммиака. У аниона неподелённые пары удерживаются слабее, их легче отдать.

В пределах одного периода нуклеофильность меняется так же, как основность. NH₂⁻ > OH⁻ > F⁻ и NH₃ > H₂O: чем электроотрицательнее атом, тем крепче он держит свои электроны.

В пределах группы в протонных растворителях нуклеофильность растёт сверху вниз, хотя основность падает: I⁻ > Br⁻ > Cl⁻ > F⁻ и HS⁻ > HO⁻, CH₃S⁻ > CH₃O⁻. У крупных атомов электронная оболочка легко деформируется — они поляризуемы. Такая оболочка начинает перекрываться с σ*-орбиталью субстрата на большем расстоянии, до того как атомы сблизятся настолько, что начнётся отталкивание. Кроме того, крупный анион слабее сольватирован в воде и спиртах (об этом — в разделе о растворителе).

Объёмные нуклеофилы реагируют медленнее. трет-Бутилат калия — сильное основание, но слабый нуклеофил: три метильные группы мешают атому кислорода подойти к атому углерода. Зато он легко отрывает протон у β-атома, поэтому его используют для получения алкенов по E2, а не для замещения.

Иногда нуклеофильность оказывается выше, чем можно ожидать по основности. Так ведут себя частицы, у которых рядом с атакующим атомом находится атом с неподелённой парой: гидропероксид-ион HOO⁻, гидроксиламин NH₂OH, гидразин N₂H₄. Это явление называют α-эффектом. Его объясняют отталкиванием соседних неподелённых пар, которое поднимает энергию высшей занятой орбитали и облегчает отдачу электронов [11].

Многие нуклеофилы — амбидентные: у них два атома, способных атаковать атом углерода. Цианид-ион может атаковать атомом углерода (получается нитрил R–C≡N) или атомом азота (изонитрил R–N≡C). С цианидом натрия в ДМСО идёт S_N2 по более нуклеофильному атому углерода — образуется нитрил. С цианидом серебра реакция частично смещается к механизму S_N1 (ион серебра оттягивает галогенид-ион), и катион атакуется по атому азота — образуется изонитрил. Похожим образом нитрит-ион даёт нитроалканы R–NO₂ или алкилнитриты R–O–N=O, а енолят-ионы реагируют либо атомом углерода, либо атомом кислорода.

17. Нуклеофильность и основность

Основность и нуклеофильность часто путают, потому что обе характеризуют способность частицы отдать пару электронов. Различие в том, кому эта пара отдаётся и что мы измеряем. Основность — термодинамическое свойство: насколько сильно частица связывает протон в равновесии. Её мера — pK_a сопряжённой кислоты. Нуклеофильность — кинетическое свойство: насколько быстро частица образует связь с атомом углерода.

Протон маленький, его 1s-орбиталь легко доступна, и для реакции с ним важна в основном прочность образующейся связи и заряд. Атом углерода окружён заместителями, и для реакции с ним важны размер нуклеофила, его поляризуемость и сольватация. Поэтому два ряда совпадают для атомов одного периода, но расходятся для атомов одной группы и для объёмных частиц.

На практике это различие определяет выбор между замещением и отщеплением. Частицы, которые одновременно сильные нуклеофилы и слабые основания (I⁻, Br⁻, CH₃S⁻, CN⁻, N₃⁻, RCOO⁻), с первичными и вторичными субстратами дают почти исключительно продукты S_N2. Частицы, которые сильные основания (HO⁻, RO⁻), с первичными субстратами дают замещение, со вторичными — в основном отщепление по E2, с третичными — только отщепление. Объёмные сильные основания (трет-бутилат калия, LDA, DBU) дают отщепление почти всегда.

18. Уходящая группа

Уходящая группа отрывается в той же стадии, что и подходит нуклеофил, поэтому её природа тоже входит в скорость. Хорошая уходящая группа — та, которая легко принимает на себя пару электронов связи C–X и устойчива в виде аниона (или нейтральной молекулы). Устойчивость аниона связана с силой сопряжённой кислоты: чем сильнее кислота HX, тем слабее основание X⁻ и тем легче оно уходит. Отсюда простое правило: хорошие уходящие группы — слабые основания.

Среди галогенов лучше всех уходит иодид-ион: связь C–I самая длинная и слабая, а иодид — самое слабое основание. Фторид-ион уходит плохо: связь C–F очень прочная, а HF — слабая кислота. Поэтому фторалканы в S_N2 практически не вступают, а иодалканы реагируют быстрее всех. Ряд реакционной способности галогеналканов: R–I > R–Br > R–Cl ≫ R–F.

Ещё лучшие уходящие группы — сульфонаты: тозилат (п-толуолсульфонат, TsO⁻), мезилат (метансульфонат, MsO⁻) и особенно трифлат (трифторметансульфонат, TfO⁻). Отрицательный заряд в них распределён по трём атомам кислорода за счёт резонанса, а у трифлата ещё и оттягивается тремя атомами фтора. Трифлаты настолько активны, что реагируют даже со слабыми нуклеофилами, и их приходится хранить без влаги.

Гидроксид-, алкоксид- и амид-ионы — очень сильные основания и потому плохие уходящие группы. Спирты, простые эфиры и амины в S_N2 не вступают без активации. Спирт можно активировать тремя способами. Первый — протонировать: в кислой среде уходит молекула воды, а она слабое основание (pK_a H₃O⁺ около −1,7). Так первичные спирты реагируют с бромоводородом по S_N2. Второй — превратить в сульфонат, как описано в разделе о двойном обращении. Третий — превратить гидроксильную группу в группу, связанную с фосфором или серой (PBr₃, SOCl₂, реакция Мицунобу).

Простые эфиры расщепляются концентрированными HI и HBr по тому же принципу: протонированный атом кислорода становится хорошей уходящей группой, а иодид-ион атакует менее замещённый атом углерода. Метил-трет-бутиловый эфир при этом реагирует по S_N1 (через трет-бутил-катион), а метилэтиловый — по S_N2, и иодид-ион атакует метильную группу.

19. Растворитель

Растворитель влияет на S_N2 через сольватацию нуклеофила. Чтобы понять, как именно, растворители делят на два класса.

Протонные растворители — вода, спирты, карбоновые кислоты, формамид — содержат атомы водорода, связанные с кислородом или азотом. Они образуют водородные связи с анионами. Маленький анион с сосредоточенным зарядом (F⁻, OH⁻, CH₃O⁻) окружается плотной «шубой» из молекул растворителя. Прежде чем атаковать атом углерода, нуклеофил должен частично сбросить эту шубу, а на это нужна энергия. Поэтому в протонных растворителях маленькие анионы реагируют медленно, а крупные (I⁻, HS⁻) — относительно быстрее: они сольватированы слабее.

Полярные апротонные растворители — диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФА), ацетонитрил, ацетон, гексаметилфосфортриамид — тоже полярны и растворяют соли, но не имеют атомов водорода, способных к водородной связи. Катионы металлов они сольватируют хорошо (атомом кислорода или азота с неподелённой парой), а анионы — плохо. Анион остаётся «голым» и очень реакционноспособным [7, 16].

Числа в таблице — относительные скорости реакции иодметана с хлорид-ионом [7]. При переходе от метанола к ДМФА скорость вырастает более чем в миллион раз. Формамид и N-метилформамид, хотя и похожи на ДМФА строением, ещё имеют связи N–H и потому сольватируют хлорид-ион почти так же сильно, как метанол.

В апротонных растворителях ряд нуклеофильности галогенид-ионов даже обращается: F⁻ > Cl⁻ > Br⁻ > I⁻ — так же, как ряд основности. Это доказывает, что в протонных растворителях «правильный» ряд I⁻ > Br⁻ > Cl⁻ > F⁻ создаёт именно сольватация. В газовой фазе, где растворителя нет совсем, фторид-ион тоже оказывается самым сильным нуклеофилом.

Растворитель с низкой полярностью (гексан, бензол) для S_N2 с ионными нуклеофилами не годится: соли в нём не растворяются. Выход — межфазный катализ. Соль (например, цианид натрия) остаётся в водной фазе, а субстрат — в органической. Добавляют четвертичную аммониевую соль с длинными углеводородными цепями, например бромид тетрабутиламмония. Её катион переносит анион CN⁻ в органическую фазу, где тот почти не сольватирован и реагирует очень быстро. Похожую роль играют краун-эфиры: 18-краун-6 прочно связывает ион калия, и фторид или ацетат калия начинают растворяться в ацетонитриле и бензоле.

Если нуклеофил нейтрален, а продукт — ионы, влияние растворителя обратное. Например, в реакции триэтиламина с иодэтаном (реакция Меншуткина) из двух нейтральных молекул образуется соль, и переходное состояние полярнее исходных веществ. Полярный растворитель стабилизирует его, и реакция ускоряется при росте полярности. Н. А. Меншуткин изучил эту реакцию в 1890 году, и она стала первым систематическим исследованием влияния растворителя на скорость [16].

20. Все факторы в одной таблице

Ниже собрано, что ускоряет и что замедляет S_N2. Таблицей удобно пользоваться при решении задач: найдите в условии субстрат, нуклеофил, уходящую группу и растворитель и сравните с колонками.

21. S_N2 в синтезе

S_N2 — один из главных способов создать новую связь углерод–гетероатом или углерод–углерод. Из одного первичного галогеналкана, меняя нуклеофил, можно получить соединения почти любого класса.

С гидроксид-ионом получаются спирты, с алкоголятами — простые эфиры, с карбоксилатами — сложные эфиры, с гидросульфид-ионом — тиолы, с тиолятами — сульфиды. Цианид-ион даёт нитрилы, цепь удлиняется на один атом углерода; затем нитрил гидролизуют в карбоновую кислоту или восстанавливают в амин. Ацетиленид-ион даёт алкин с удлинённой цепью — так строят углеродный скелет. Азид-ион даёт алкилазиды, которые восстанавливают в первичные амины; этот путь удобнее прямого алкилирования аммиака, при котором образуется смесь первичного, вторичного и третичного аминов и четвертичной соли: продукт сам является нуклеофилом и продолжает реагировать.

Синтез Вильямсона — получение простых эфиров из алкоголятов и галогеналканов [17]. Его описал А. Вильямсон в 1850 году, и это одна из старейших реакций органического синтеза. Чтобы она шла по S_N2, а не по E2, галогенид должен быть метильным или первичным, а «объёмную» часть молекулы вводят через алкоголят.

верно: объёмная часть — в алкоголяте

неверно: третичный галогенид отщепляется

Например, метил-трет-бутиловый эфир получают из трет-бутилата калия и иодметана. Обратная комбинация — метилат натрия и 2-бром-2-метилпропан — даёт почти один 2-метилпропен: сильное основание отщепляет протон у третичного галогенида, а замещение у него невозможно.

Реакция Финкельштейна — замена хлора или брома на иод действием иодида натрия в ацетоне [18]. Сама реакция обратима: иодид- и хлорид-ионы оба хорошие нуклеофилы и хорошие уходящие группы. Сдвигает равновесие растворимость: иодид натрия в ацетоне растворяется хорошо, а хлорид и бромид натрия — плохо и выпадают в осадок. По принципу Ле Шателье реакция идёт до конца.

реакция Финкельштейна

Появление белого осадка при добавлении раствора NaI в ацетоне к галогеналкану используют и как качественную пробу на способность вещества вступать в S_N2: первичные хлориды и бромиды дают осадок быстро, вторичные — при нагревании, третичные, винильные и арильные — не дают вовсе.

Алкилирование енолятов — способ построить связь C–C рядом с карбонильной группой. Малоновый и ацетоуксусный эфиры легко депротонируются этилатом натрия, и образующийся енолят-ион атакует первичный галогеналкан по S_N2. После гидролиза и декарбоксилирования получается карбоновая кислота или кетон с удлинённой цепью. Это классические методы, которые изучают во всех университетских курсах органической химии [10, 19].

22. Внутримолекулярная S_N2

Нуклеофил и уходящая группа могут находиться в одной молекуле. Тогда S_N2 замыкает цикл. Классический пример — образование оксиранов из галогенгидринов. Если 2-хлорэтанол обработать щёлочью, атом кислорода депротонируется, и алкоголят-ион атакует соседний атом углерода с тыла.

Чтобы атака с тыла была возможна, атом кислорода и атом хлора должны располагаться в антиперипланарной конформации — по разные стороны связи C–C, под углом 180°. В открытой цепи эта конформация достигается простым поворотом. В циклогексановом кольце — только у транс-изомера, когда обе группы аксиальны. Поэтому транс-2-хлорциклогексанол со щёлочью быстро даёт эпоксид циклогексена, а цис-изомер эпоксида не образует: у него гидроксильная группа и хлор не могут оказаться на одной прямой с атомом углерода.

Внутримолекулярная реакция часто идёт быстрее межмолекулярной: нуклеофилу не нужно «искать» субстрат в растворе, он всегда рядом. Скорость циклизации зависит от размера образующегося кольца. Быстрее всего замыкаются пяти- и трёхчленные циклы: 4-хлорбутан-1-олят даёт тетрагидрофуран (оксолан) в десятки–сотни раз быстрее, чем 5-хлорпентан-1-олят — тетрагидропиран. Трёхчленный цикл напряжён, но нуклеофил и электрофил находятся у соседних атомов и встречаются очень часто; пятичленный цикл почти не напряжён, а концы цепи в нём сближаются легко. Шести- и семичленные циклы замыкаются медленнее, восьми–двенадцатичленные — медленнее всего: на пути к ним много невыгодных конформаций.

Внутримолекулярная S_N2 объясняет и токсичность азотистых и сернистых ипритов. В молекуле бис(2-хлорэтил)сульфида атом серы атакует соседний атом углерода, вытесняет хлорид-ион и образует трёхчленный эписульфониевый катион. Этот напряжённый цикл — сильнейший электрофил, он алкилирует атомы азота в основаниях ДНК. На том же принципе действуют азотистые иприты — первые противоопухолевые препараты (мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил): они сшивают нити ДНК в быстро делящихся клетках. Участие соседней группы в ионизации называют анхимерным содействием; оно ускоряет реакцию и меняет её стереохимию — две последовательные S_N2 дают в сумме сохранение конфигурации.

23. Конкуренция с E2

Нуклеофил, атакующий атом углерода, почти всегда одновременно является основанием, способным оторвать протон у соседнего, β-атома углерода. Если протон отрывается в одной стадии с уходом галогенид-иона, идёт бимолекулярное отщепление E2 и образуется алкен. S_N2 и E2 конкурируют, и соотношение продуктов определяют те же факторы, которые разобраны выше.

Субстрат. Метильные галогениды отщепления не дают (нет β-атомов), первичные с небольшими нуклеофилами дают в основном замещение, вторичные с сильными основаниями — в основном отщепление, третичные — только отщепление. Например, 2-бромпропан с этилатом натрия в этаноле даёт около 80 % пропена и 20 % этилизопропилового эфира.

Нуклеофил. Сильные нуклеофилы — слабые основания (I⁻, CH₃S⁻, N₃⁻, CN⁻, CH₃COO⁻) — дают замещение даже со вторичными субстратами. Сильные объёмные основания (трет-бутилат калия) дают отщепление даже с первичными субстратами.

Температура. Нагревание выгоднее для отщепления: из одной молекулы субстрата и одной молекулы основания образуются три частицы, энтропия растёт, и вклад −TΔS в энергию Гиббса при высокой температуре увеличивается. Поэтому S_N2 проводят при комнатной или умеренной температуре, а E2 — при нагревании.

Подробно о выборе между четырьмя механизмами — в статье «Нуклеофильное замещение и отщепление».

24. S_N2 в газовой фазе

В газовой фазе растворителя нет, и S_N2 можно изучать «в чистом виде». Такие опыты проводят в масс-спектрометрах ионного циклотронного резонанса и в установках со скрещёнными молекулярными пучками. Результаты оказались неожиданными.

В газе энергетический профиль S_N2 имеет не один горб, а две ямы и горб между ними. Анион и молекула галогеналкана притягиваются друг к другу электростатически (ион–дипольное взаимодействие) и образуют комплекс Cl⁻···CH₃Br, энергия которого на десятки килоджоулей на моль ниже, чем у разделённых частиц. Затем через центральное переходное состояние комплекс превращается в комплекс продуктов ClCH₃···Br⁻, который распадается. Центральный барьер нередко лежит даже ниже уровня исходных веществ, и всё равно реакция идёт не при каждом столкновении: в комплексе нужно «попасть» в узкое переходное состояние с правильной ориентацией [8].

Скорости реакций в газе на много порядков выше, чем в растворе. Реакция гидроксид-иона с бромметаном в газе идёт почти при каждом столкновении, а в воде её константа скорости меньше более чем в 10¹⁵ раз. Вся эта разница — работа растворителя, который стабилизирует исходный анион сильнее, чем переходное состояние с распределённым зарядом.

Опыты со скрещёнными пучками и расчёты траекторий показали, что прямой удар с тыла — не единственный путь. При больших энергиях столкновения встречается механизм, который назвали «roundabout» («круговой»): ион хлора сначала ударяет по метильной группе сбоку, она проворачивается вокруг связи C–I, и только затем происходит замещение [9]. Это не противоречит учебной картине: продукт по-прежнему образуется через тригонально-бипирамидальное переходное состояние, но путь к нему сложнее.

25. Разбор по шагам: четыре реакции

Реакция 1. 1-Бромбутан + цианид натрия в ДМСО. Субстрат первичный, без разветвления — S_N2 идёт легко. Нуклеофил сильный, основность умеренная, отщепление почти не конкурирует. Растворитель апротонный — цианид-ион «голый», реакция быстрая. Продукт — пентаннитрил CH₃CH₂CH₂CH₂C≡N, цепь удлинилась на один атом углерода.

Реакция 2. (S)-2-Иодоктан + ацетат натрия в ДМФА. Субстрат вторичный, нуклеофил — слабое основание, растворитель апротонный — идёт S_N2 с обращением. Ацетатная группа, как и иод, старшая у стереоцентра (атом O старше атомов C), поэтому буква меняется: получается (R)-октан-2-илацетат.

Реакция 3. 2-Бромпропан + метилат натрия в метаноле при нагревании. Субстрат вторичный, нуклеофил — сильное основание, температура повышенная. Главный продукт — пропен (E2), метилизопропиловый эфир (S_N2) — побочный.

Реакция 4. 1-Хлорбутан + иодид натрия в ацетоне. Реакция Финкельштейна: S_N2, равновесие сдвигает осадок хлорида натрия. Продукт — 1-иодбутан. Если к тому же раствору добавить 2-хлор-2-метилпропан, осадок не появится: третичный субстрат по S_N2 не реагирует, а для S_N1 ацетон недостаточно ионизирующий растворитель.

26. S_N2 в живой клетке и в лаборатории

В клетках постоянно идут реакции метилирования: к атомам азота, кислорода и серы в белках, нуклеиновых кислотах, гормонах и нейромедиаторах присоединяется метильная группа. Её главный донор — S-аденозилметионин (SAM). В нём метильная группа связана с положительно заряженным атомом серы, и нейтральная молекула S-аденозилгомоцистеина — отличная уходящая группа. Фермент-метилтрансфераза располагает нуклеофил (например, атом азота норадреналина) точно с тыла атома углерода метильной группы, и идёт S_N2. Так образуются адреналин, креатин, метилированные основания ДНК, которые регулируют активность генов. Опыты с метильной группой, содержащей три разных изотопа водорода (H, D, T), показали, что ферментативное метилирование идёт с обращением — как и положено S_N2.

Ещё один фермент, работающий по S_N2, — галогеналкан-дегалогеназа почвенных бактерий. Карбоксилатная группа остатка аспарагиновой кислоты в её активном центре атакует атом углерода 1,2-дихлорэтана с тыла и вытесняет хлорид-ион; затем образовавшийся сложный эфир гидролизуется водой. Так бактерии разрушают хлорорганические загрязнители [20].

Высокая активность метилирующих реагентов в S_N2 делает многие из них опасными. Иодметан, диметилсульфат, метилтрифлат быстро алкилируют нуклеофильные атомы в ДНК и белках, они токсичны и канцерогенны. С ними работают только в вытяжном шкафу, а остатки разрушают раствором аммиака или тиосульфата — сильными нуклеофилами, которые сами вступают с ними в S_N2.

Практические советы для проведения S_N2 в лаборатории сводятся к тому же набору факторов. Субстрат лучше брать иодид, бромид или сульфонат первичного атома углерода. Нуклеофил — в небольшом избытке, в виде соли с катионом натрия или калия. Растворитель — сухой ДМСО, ДМФА, ацетонитрил или ацетон: вода и спирты замедляют реакцию и могут сами стать нуклеофилами. Температура — комнатная или умеренное нагревание; сильный нагрев способствует отщеплению.

27. Практикум

Прежде чем перейти к заданиям, выполните три упражнения. Ответы — в раскрывающихся блоках.

Упражнение 1. Нарисуйте продукт

(R)-2-Бромпентан обработали метантиолятом натрия в ДМФА. Нарисуйте продукт с клиньями и определите его конфигурацию.

(R)-2-бромпентан

Ответ

(R) → (S)-2-(метилсульфанил)пентан

Субстрат вторичный, нуклеофил CH₃S⁻ сильный и слабоосновный, растворитель апротонный — идёт S_N2 с обращением. Группа SCH₃ встаёт на штриховую связь, атом водорода — на клин. Атом серы старше всех атомов углерода, поэтому группа SCH₃ занимает место брома в ряду старшинства (№ 1), и буква меняется: (S)-2-(метилсульфанил)пентан.

Упражнение 2. Расставьте по скорости

Расположите в порядке уменьшения скорости реакции с иодидом натрия в ацетоне: 2-бромпропан, 1-бром-2,2-диметилпропан, бромметан, 1-бромпропан.

Ответ

скорость S_N2 убывает

Бромметан > 1-бромпропан > 2-бромпропан > 1-бром-2,2-диметилпропан. Скорость определяют пространственные препятствия: у бромметана тыл полностью открыт, у первичного бромида мешает одна алкильная группа, у вторичного — две. Неопентилбромид, хотя и первичный, реагирует медленнее всех: три метильные группы у β-атома закрывают путь нуклеофилу при любом повороте вокруг связи C–C.

Упражнение 3. Спланируйте синтез

Предложите синтез этилпропилового эфира по Вильямсону. Годятся ли оба возможных сочетания реагентов?

Ответ

путь 1: этилат + 1-бромпропан — S_N2

путь 2: пропилат + бромэтан — тоже годится

Годятся оба: и бромэтан, и 1-бромпропан — первичные галогениды, отщепление с ними почти не конкурирует. На практике чаще выбирают сочетание с более дешёвым и летучим галогенидом, который легко удалить после реакции. Если бы один из радикалов был вторичным или третичным, его следовало бы вводить через алкоголят, а не через галогенид.

28. Типичные ошибки

Первая и самая частая ошибка — рисовать атаку нуклеофила со стороны уходящей группы и сохранять в продукте прежнее расположение клина и штриха. В S_N2 нуклеофил всегда приходит с тыла, и в продукте его рисуют на месте, противоположном уходящей группе.

Вторая — изображать S_N2 в две стадии: сначала уход галогенид-иона, потом присоединение нуклеофила к карбокатиону. Это механизм S_N1. В S_N2 обе стрелки рисуют на одной схеме.

Третья — считать, что S_N2 всегда превращает R в S. Пространственная конфигурация обращается всегда, а буква меняется только тогда, когда новая группа занимает в ряду старшинства место старой. Определяйте букву заново по рисунку продукта.

Четвёртая — предлагать S_N2 у третичного атома углерода, у неопентильного атома, у винил- и арилгалогенидов. Тыл у них закрыт.

Пятая — забывать о конкуренции с отщеплением. Вторичный галогенид с сильным основанием (гидроксидом, алкоголятом), особенно при нагревании, даёт в основном алкен.

Шестая — путать нуклеофильность с основностью. Иодид-ион — очень слабое основание, но в протонных растворителях один из лучших нуклеофилов; трет-бутилат — сильное основание, но плохой нуклеофил.

Седьмая — считать гидроксильную группу уходящей группой. Спирты вступают в S_N2 только после активации: протонирования, превращения в сульфонат или в эфир фосфористой кислоты.

Восьмая — выбирать для S_N2 с анионным нуклеофилом протонный растворитель, «потому что в нём лучше растворяется соль». Соль хорошо растворяется и в ДМСО или ДМФА, а реакция там идёт в тысячи раз быстрее.

Частые вопросы

Почему атом углерода не может принять нуклеофил с фронта? Принимающая орбиталь — σ*(C–X). Её большая доля на атоме углерода направлена в сторону, противоположную атому X, а между C и X проходит узловая плоскость. Нуклеофил, подошедший спереди, перекрывался бы одновременно с долями разного знака, и связь бы не образовалась. К тому же спереди электронная плотность связи C–X и неподелённые пары галогена отталкивают анион.

Почему третичные галогениды не вступают в S_N2? Три алкильные группы при атоме углерода закрывают его тыл. В переходном состоянии они должны оказаться под углом 90° к нуклеофилу, и отталкивание поднимает энергию активации так сильно, что реакция практически не идёт. Третичные галогениды реагируют по S_N1, E1 или E2.

Чем отличается порядок реакции от молекулярности? Молекулярность — число частиц, участвующих в элементарной стадии; это понятие механизма. Порядок — показатель степени концентрации в уравнении скорости; его находят из опыта. Для одностадийной S_N2 они совпадают: две частицы, второй порядок. Если нуклеофил взят в большом избытке, наблюдаемый порядок становится псевдопервым, а молекулярность остаётся равной двум.

Может ли S_N2 идти с нейтральным нуклеофилом? Да: аммиак, амины, фосфины, вода, спирты, сульфиды. Продукт сначала получается катионом (аммониевым, фосфониевым, оксониевым), затем может потерять протон. Из триэтиламина и иодэтана получается иодид тетраэтиламмония — устойчивая соль.

Почему иодалканы реагируют быстрее хлоралканов, хотя хлор электроотрицательнее и связь C–Cl полярнее? Полярность связи важна для того, чтобы нуклеофил вообще «увидел» атом углерода, но скорость определяет энергия переходного состояния, а в нём связь C–X наполовину разорвана. Связь C–I намного слабее связи C–Cl, а иодид-ион — более слабое основание и потому лучшая уходящая группа.

Почему в ацетоне иодид натрия растворим, а хлорид — нет? Энергия кристаллической решётки NaCl больше, чем у NaI: ионы меньше и сближены теснее. Ацетон сольватирует ион натрия, но анионы — слабо; для крупного иодид-иона этого хватает, чтобы разрушить решётку, для хлорида — нет.

Бывает ли S_N2 у вторичных атомов углерода? Да, и очень часто — в синтезе это основной способ обратить стереоцентр. Для этого берут хорошую уходящую группу (тозилат, мезилат, бромид), сильный слабоосновный нуклеофил (азид, цианид, тиолят, карбоксилат) и апротонный растворитель.

Что такое S_N2′? Это вариант замещения у аллильных субстратов: нуклеофил атакует не атом углерода с уходящей группой, а концевой атом двойной связи, двойная связь смещается, и уходящая группа уходит с противоположного конца. Из 3-хлорбут-1-ена при этом получается продукт с концевой группой и внутренней двойной связью. Обычно S_N2′ конкурирует с S_N2 и преобладает, если прямой путь пространственно затруднён.

Как экспериментально отличить S_N2 от S_N1? По кинетике (второй порядок против первого), по стереохимии (полное обращение против рацемизации), по отсутствию перегруппировок, по ряду реакционной способности субстратов (метил > первичный > вторичный против обратного) и по чувствительности к нуклеофилу и растворителю.

Что нужно знать к ЕГЭ

Термин S_N2 в кодификаторе ЕГЭ по химии не используется [21], но реакции, которые идут по этому механизму, встречаются в заданиях постоянно:

• галогеналканы с водным раствором щёлочи дают спирты: CH₃CH₂Br + NaOH → CH₃CH₂OH + NaBr;
• галогеналканы со спиртовым раствором щёлочи при нагревании дают алкены — это конкурирующая реакция отщепления;
• синтез простых эфиров: CH₃CH₂ONa + CH₃I → CH₃CH₂OCH₃ + NaI;
• получение нитрилов: CH₃CH₂Br + KCN → CH₃CH₂CN + KBr, а затем гидролиз нитрила до кислоты — способ удлинить цепь;
• алкилирование аммиака и аминов: CH₃Br + NH₃ → [CH₃NH₃]⁺Br⁻, затем действие щёлочи даёт свободный амин;
• получение галогеналканов из спиртов действием галогеноводородов: CH₃CH₂OH + HBr → CH₃CH₂Br + H₂O.

В цепочках превращений чаще всего требуется написать уравнение замещения галогена на группу OH, OR, CN или NH₂. Нужно уверенно различать условия: водный раствор щёлочи — замещение, спиртовой раствор щёлочи при нагревании — отщепление.

Для олимпиад

Кинетика второго порядка. При равных начальных концентрациях субстрата и нуклеофила c₀ интегральное уравнение имеет вид 1/c − 1/c₀ = kt, а время полупревращения t_1/2 = 1/(kc₀) — оно зависит от начальной концентрации, в отличие от первого порядка. При разных концентрациях a₀ и b₀: ln(b₀a/(a₀b)) = (b₀ − a₀)kt. Если нуклеофил в большом избытке, kt заменяют на k′t, где k′ = k[Nu]₀.

Уравнение Свейна — Скотта. lg(k/k₀) = sn. Для бромметана s = 1. Чем больше s, тем сильнее субстрат различает нуклеофилы: у эпоксидов и сульфонатов s меньше единицы, у галогенметанов — около единицы. Если n тиосульфат-иона 6,4, а гидроксид-иона 4,2, то с бромметаном тиосульфат реагирует быстрее в 10^2,2 ≈ 160 раз [6].

Теория жёстких и мягких кислот и оснований (ЖМКО). Атом углерода в S_N2 — мягкий электрофил, поэтому мягкие, легко поляризуемые нуклеофилы (I⁻, RS⁻, R₃P) реагируют с ним особенно быстро, а с жёстким протоном — медленнее. Шкалу нуклеофильности по отношению к иодметану составили Р. Пирсон с сотрудниками [22].

Активационные параметры. У S_N2 энтропия активации отрицательна (обычно от −80 до −120 Дж/(моль·К)): две частицы объединяются в одно упорядоченное переходное состояние. У S_N1 энтропия активации близка к нулю или слабо положительна. Это ещё один способ различить механизмы по температурной зависимости скорости.

Изотопные эффекты. Вторичный α-дейтериевый изотопный эффект k_H/k_D для S_N2 близок к единице (0,95–1,05), для S_N1 — 1,10–1,25. В переходном состоянии S_N2 атом углерода зажат между нуклеофилом и уходящей группой, и деформационные колебания связей C–H не «освобождаются», как в плоском карбокатионе.

Эффект Тафта. Пространственное влияние заместителей описывают стерическими константами E_s: lg(k/k₀) = δE_s. Для S_N2 коэффициент δ велик и положителен, то есть реакция сильно замедляется с ростом объёма заместителей.

Правила Болдуина. Для внутримолекулярных реакций замыкания цикла Дж. Болдуин в 1976 году сформулировал правила, какие циклизации благоприятны. S_N2 при атоме sp³ обозначают как exo-tet: циклизации 3-exo-tet – 7-exo-tet благоприятны, а 5-endo-tet и 6-endo-tet — нет, потому что нуклеофил не может подойти к атому углерода с тыла по прямой, оставаясь в той же цепи.

Конфигурационная устойчивость продукта. Если и нуклеофил, и уходящая группа одинаковы (иодид с иодалканом), полное обращение в каждом акте ведёт к рацемизации всей пробы. Отношение константы рацемизации к константе изотопного обмена, равное двум, и было экспериментальным доказательством обращения.

Задания с разбором

Задание 1

Напишите механизм реакции бромметана с гидроксидом натрия в воде. Как изменится скорость, если концентрацию гидроксид-ионов удвоить, а концентрацию бромметана оставить прежней?

Разбор

v = k[CH₃Br][OH⁻]: при удвоении [OH⁻] скорость вдвое больше

Одна стадия: неподелённая пара атома кислорода гидроксид-иона образует связь с атомом углерода с тыла, одновременно пара связи C–Br переходит к брому. v = k[CH₃Br][OH⁻], поэтому при удвоении [OH⁻] скорость удвоится.

Задание 2

Какое вещество в каждой паре быстрее реагирует по S_N2 с цианидом натрия в ДМСО: а) 1-бромбутан или 2-бромбутан; б) 1-хлорбутан или 1-иодбутан; в) 1-бромбутан или 1-бром-2-метилпропан?

Разбор

а) первичный быстрее вторичного

б) иод уходит легче хлора

в) разветвление у β-атома замедляет

а) 1-Бромбутан — первичный атом углерода, меньше пространственных препятствий. б) 1-Иодбутан — иодид-ион лучшая уходящая группа. в) 1-Бромбутан — у 1-бром-2-метилпропана разветвление у β-атома.

Задание 3

(S)-2-Бромбутан нагрели с цианидом натрия в ДМСО. Нарисуйте продукт и определите его конфигурацию.

Разбор

(S)-2-бромбутан → (R)-2-метилбутаннитрил

S_N2 с обращением: группа CN занимает положение, противоположное брому. Группа CN старше этила (N, N, N против C, H, H) и занимает место брома (№ 1) в ряду старшинства, поэтому буква меняется: (R)-2-метилбутаннитрил.

Задание 4

Реакцию 1-бромбутана с азидом натрия провели в метаноле и в ДМФА. В каком растворителе она пойдёт быстрее и почему?

Разбор

в ДМФА азид-ион не сольватирован водородными связями

В ДМФА. Метанол — протонный растворитель, он образует водородные связи с азид-ионом и снижает его реакционную способность. ДМФА сольватирует ион натрия, но почти не сольватирует анион, и азид-ион реагирует в сотни и тысячи раз быстрее.

Задание 5

Расположите галогенид-ионы F⁻, Cl⁻, Br⁻, I⁻ в порядке уменьшения нуклеофильности: а) в метаноле; б) в ДМСО. Объясните различие.

Разбор

а) в метаноле

б) в ДМСО

а) I⁻ > Br⁻ > Cl⁻ > F⁻: малые ионы сильнее сольватированы водородными связями. б) F⁻ > Cl⁻ > Br⁻ > I⁻: без водородных связей нуклеофильность следует основности.

Задание 6

транс-1-Иод-4-метилциклогексан обработали метантиолятом натрия в ДМФА. Будет ли продукт цис- или транс-изомером? Нарисуйте его.

Разбор

транс → цис: SCH₃ встаёт с другой стороны кольца

Группа SCH₃ входит с тыла и оказывается по другую сторону кольца, чем был иод. Иод и метил были по разные стороны (транс), значит, SCH₃ и метил окажутся по одну сторону: цис-1-метил-4-(метилсульфанил)циклогексан.

Задание 7

(S)-2-Бром-1-метоксипропан вступил в реакцию с цианидом натрия по S_N2. Какую букву имеет продукт? Произошло ли обращение конфигурации?

Разбор

(S) → (S): обращение есть, буква та же

Обращение произошло, как всегда в S_N2. Но в продукте старшинство меняется: CH₂OCH₃ (O, H, H) старше CN (N, N, N), тогда как в субстрате старшим был бром. Номера 1 и 2 поменялись, и буква осталась той же — (S)-3-метокси-2-метилпропаннитрил.

Задание 8

(R)-Бутан-2-ол обработали метансульфонилхлоридом в пиридине, а затем бромидом натрия в ацетоне. Какова конфигурация образовавшегося 2-бромбутана?

Разбор

сохранение: (R) → (R)

S_N2, обращение: (S)-2-бромбутан

Мезилирование не затрагивает связь C–O у стереоцентра — (R)-мезилат. S_N2 с бромид-ионом обращает конфигурацию: (S)-2-бромбутан (бром, как и мезилатная группа, старший заместитель).

Задание 9

Предложите синтез метил-трет-бутилового эфира по Вильямсону. Почему нельзя использовать метилат натрия и 2-бром-2-метилпропан?

Разбор

верно

неверно: получится алкен

трет-Бутилат калия + иодметан → метил-трет-бутиловый эфир (S_N2 у метильного атома углерода). Метилат натрия с третичным бромидом даёт 2-метилпропен: тыл третичного атома закрыт, а сильное основание отщепляет протон по E2.

Задание 10

4-Бромбутан-1-ол обработали гидридом натрия в тетрагидрофуране. Образовалось вещество C₄H₈O, не содержащее гидроксильной группы. Установите его строение и механизм образования.

Разбор

внутримолекулярная S_N2: оксолан (тетрагидрофуран)

Гидрид натрия отрывает протон гидроксильной группы, алкоголят-ион атакует атом углерода с бромом внутри той же молекулы (внутримолекулярная S_N2, 5-exo-tet). Образуется пятичленный цикл — оксолан (тетрагидрофуран).

Задание 11

2-Бромпропан ввели в реакцию: а) с этилатом натрия в этаноле при нагревании; б) с азидом натрия в ДМФА при комнатной температуре. Назовите главные продукты.

Разбор

а) Пропен (E2): этилат — сильное основание, субстрат вторичный, нагревание. Этилизопропиловый эфир — побочный. б) 2-Азидопропан (S_N2): азид-ион — сильный нуклеофил и слабое основание, растворитель апротонный.

Задание 12

Реакция иодметана с цианид-ионом при [CH₃I] = 0,10 моль/л и [CN⁻] = 0,20 моль/л идёт с начальной скоростью 1,2·10⁻⁴ моль/(л·с). Найдите константу скорости и скорость при увеличении обеих концентраций вдвое.

Разбор

k = 6,0·10⁻³ л/(моль·с); при удвоении обеих концентраций v = 4,8·10⁻⁴ моль/(л·с)

k = v/([CH₃I][CN⁻]) = 1,2·10⁻⁴ / (0,10 · 0,20) = 6,0·10⁻³ л/(моль·с). При удвоении обеих концентраций скорость вырастет в 4 раза: 4,8·10⁻⁴ моль/(л·с).

Задание 13 (олимпиадное)

Оптически активный (R)-2-иодоктан выдерживали в ацетоне с иодидом натрия, меченным радиоактивным изотопом иода. Оказалось, что константа скорости потери оптической активности ровно вдвое больше константы скорости включения метки. Что это доказывает?

Разбор

каждый акт: (R) → (S), k_рац = 2k_обм

Каждый акт замещения превращает молекулу (R) в молекулу (S), и эта молекула компенсирует вращение одной оставшейся молекулы (R). Значит, один акт обмена уменьшает вращение на вклад двух молекул: k_рац = 2k_обм. Равенство точно двум означает, что обращение происходит в каждом акте (опыт Хьюза, 1935).

Задание 14 (олимпиадное)

1-Бром-2,2-диметилпропан практически не реагирует с этилатом натрия в этаноле. При нагревании с нитратом серебра в водном этаноле из него образуется спирт C₅H₁₂O, но не 2,2-диметилпропан-1-ол. Объясните оба наблюдения и установите строение спирта.

Разбор

метильный сдвиг: 2-метилбутан-2-ол

S_N2 невозможна: три метильные группы у β-атома закрывают тыл при любой конформации. Ион серебра оттягивает бромид-ион, и в момент ионизации метильная группа переходит к соседнему атому — образуется третичный 2-метилбутан-2-ил-катион. Вода присоединяется к нему: продукт — 2-метилбутан-2-ол.

Задание 15 (олимпиадное)

1-Бромбутан нагрели в одном опыте с цианидом натрия в ДМСО, в другом — с цианидом серебра. Продукты — изомеры состава C₅H₉N. Установите их строение и объясните различие.

Разбор

Цианид-ион — амбидентный нуклеофил. «Свободный» ион в ДМСО атакует по S_N2 более нуклеофильным атомом углерода — образуется пентаннитрил. В AgCN атом углерода связан с серебром, ион серебра оттягивает бромид, реакция смещается к механизму с развитым положительным зарядом, и атакует атом азота — образуется 1-изоцианобутан (бутилизонитрил).

Задание 16 (олимпиадное)

транс-2-Бромциклогексанол со щёлочью быстро образует вещество C₆H₁₀O, а цис-изомер в тех же условиях этого вещества не даёт. Установите строение продукта и объясните различие.

Разбор

транс-изомер: O и Br антиперипланарны

Продукт — оксид циклогексена (7-оксабицикло[4.1.0]гептан). Для внутримолекулярной S_N2 алкоголят-ион должен атаковать атом углерода с тыла, то есть атом O и атом Br должны быть антиперипланарны. В транс-изомере это достигается в конформации, где обе группы аксиальны. В цис-изомере одна группа всегда аксиальна, другая — экваториальна, и они не могут стать антиперипланарными; вместо эпоксида идут другие реакции (например, образование циклогексанона через гидридный сдвиг).

Литература

1. Hughes E. D., Ingold C. K. Mechanism of substitution at a saturated carbon atom. Part IV. A discussion of constitutional and solvent effects on the mechanism, kinetics, velocity, and orientation of substitution // Journal of the Chemical Society. 1935. P. 244–255.
2. Ingold C. K. Structure and Mechanism in Organic Chemistry. 2nd ed. Ithaca: Cornell University Press, 1969.
3. Walden P. Ueber die gegenseitige Umwandlung optischer Antipoden // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1896. Bd. 29. S. 133–138.
4. Phillips H. Studies in the dependence of optical rotatory power on chemical constitution. Part I. The esters of p-toluenesulphonic acid // Journal of the Chemical Society, Transactions. 1923. Vol. 123. P. 44–59.
5. Hughes E. D., Juliusberger F., Masterman S., Topley B., Weiss J. Aliphatic substitution and the Walden inversion. Part I // Journal of the Chemical Society. 1935. P. 1525–1529.
6. Swain C. G., Scott C. B. Quantitative correlation of relative rates. Comparison of hydroxide ion with other nucleophilic reagents toward alkyl halides, esters, epoxides and acyl halides // Journal of the American Chemical Society. 1953. Vol. 75. P. 141–147.
7. Parker A. J. Protic-dipolar aprotic solvent effects on rates of bimolecular reactions // Chemical Reviews. 1969. Vol. 69. P. 1–32.
8. Olmstead W. N., Brauman J. I. Gas-phase nucleophilic displacement reactions // Journal of the American Chemical Society. 1977. Vol. 99. P. 4219–4228.
9. Mikosch J., Trippel S., Eichhorn C., Otto R., Lourderaj U., Zhang J. X., Hase W. L., Weidemüller M., Wester R. Imaging nucleophilic substitution dynamics // Science. 2008. Vol. 319. P. 183–186.
10. Clayden J., Greeves N., Warren S. Organic Chemistry. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2012.
11. Anslyn E. V., Dougherty D. A. Modern Physical Organic Chemistry. Sausalito: University Science Books, 2006.
12. Bento A. P., Bickelhaupt F. M. Nucleophilicity and leaving-group ability in frontside and backside SN2 reactions // The Journal of Organic Chemistry. 2008. Vol. 73. P. 7290–7299.
13. Smith M. B. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 8th ed. Hoboken: Wiley, 2020.
14. Swamy K. C. K., Kumar N. N. B., Balaraman E., Kumar K. V. P. P. Mitsunobu and related reactions: advances and applications // Chemical Reviews. 2009. Vol. 109. P. 2551–2651.
15. Streitwieser A. Solvolytic displacement reactions at saturated carbon atoms // Chemical Reviews. 1956. Vol. 56. P. 571–752.
16. Reichardt C., Welton T. Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry. 4th ed. Weinheim: Wiley-VCH, 2011.
17. Williamson A. Theory of aetherification // Philosophical Magazine. 1850. Vol. 37. P. 350–356.
18. Finkelstein H. Darstellung organischer Jodide aus den entsprechenden Bromiden und Chloriden // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1910. Bd. 43. S. 1528–1532.
19. Реутов О. А., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия: в 4 ч. Ч. 2. 6-е изд. М.: Лаборатория знаний, 2017 (химический факультет МГУ).
20. Verschueren K. H. G., Seljée F., Rozeboom H. J., Kalk K. H., Dijkstra B. W. Crystallographic analysis of the catalytic mechanism of haloalkane dehalogenase // Nature. 1993. Vol. 363. P. 693–698.
21. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по химии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.
22. Pearson R. G., Sobel H., Songstad J. Nucleophilic reactivity constants toward methyl iodide and trans-[Pt(py)2Cl2] // Journal of the American Chemical Society. 1968. Vol. 90. P. 319–326.