Генетическая структура половых хромосом: X, Y и инактивация X

В декабре 2001 года в Техасском университете A&M родилась первая клонированная кошка. Её назвали CC. Ядро для клонирования взяли из клетки трёхцветной кошки по кличке Радуга — белой с рыжими и чёрными пятнами. Генетически CC была точной копией Радуги, но выглядела совсем иначе: белой с серыми полосами, без единого рыжего пятна [1]. Объяснение оказалось связано не с ошибкой клонирования, а с устройством половых хромосом. Ген, от которого зависит рыжий цвет шерсти, лежит в X-хромосоме, а у кошек, как у всех самок млекопитающих, в каждой клетке работает только одна из двух X. Какая именно — решается случайно в раннем зародыше, и у клона этот выбор выпал иначе, чем у донора.

Ниже разобрано, как устроены половые хромосомы: какие участки у них общие, а какие нет, какие гены лежат в X и Y, почему Y-хромосома маленькая и как она защищает свои гены, как организм выравнивает дозу генов X у самок и самцов, что такое инактивация X и тельце Барра и почему трёхцветные кошки почти всегда самки. Это четвёртая статья серии о генетике пола; основы — в статье «Генетика пола: аутосомы, половые хромосомы и определение пола».

• 1. Три участка половых хромосом
• 2. Строение X и Y человека
• 3. Псевдоаутосомные области
• 4. Гены X-хромосомы
• 5. Синдром ломкой X-хромосомы
• 6. Гены Y-хромосомы
• 7. Палиндромы: как Y чинит свои гены
• 8. Правило Оно: X-хромосома консервативна
• 9. Y-хромосома и история людей
• 10. Почему Y маленькая и исчезнет ли она
• 11. Компенсация дозы: зачем она нужна
• 12. Инактивация X-хромосомы
• 13. Гены, ускользающие от инактивации
• 14. Женщины и самки — мозаики
• 15. Неслучайная инактивация
• 16. Дрозофила: самцы работают вдвое
• 17. Нематода и птицы
• 18. Z и W у птиц
• 19. История изучения
• 20. Частые ошибки
• 21. Интересные факты
• 22. Частые вопросы
• 23. Что пока не решено
• 24. ЕГЭ
• 25. Для олимпиад
• 26. Задания с разбором
• Литература

1. Три участка половых хромосом

X- и Y-хромосомы составляют пару, но гомологичны лишь частично. В школьной генетике их делят на участки, от которых зависит, как наследуются лежащие в них гены [2].

Гомологичные участки есть и в X, и в Y. Гены в них присутствуют у мужчин в двух копиях, как в аутосомах, а в мейозе X и Y обмениваются этими участками. Поэтому признаки, гены которых лежат здесь, наследуются почти как аутосомные; их иногда называют частично сцепленными с полом.

Негомологичный участок X-хромосомы — большая часть X. Генов этого участка в Y нет, и у мужчины каждый из них представлен одной копией. Именно об этих генах говорят «сцеплены с полом» или «сцеплены с X-хромосомой»: дальтонизм, гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна. Рецессивный аллель у мужчины проявляется всегда — он гемизиготен.

Негомологичный участок Y-хромосомы — гены, которые есть только у мужчин и передаются от отца к сыну, всем сыновьям и ни одной дочери. Такое наследование называют голандрическим (от греческого «целиком мужской»). Признаки, гены которых лежат в Y, у человека связаны почти исключительно с развитием семенников и образованием сперматозоидов.

2. Строение X и Y человека

X-хромосома человека — одна из крупных: около 156 миллионов пар нуклеотидов, около 5 % ДНК клетки. В ней примерно 800 генов, кодирующих белки [3]. Y-хромосома в несколько раз меньше. Её долго не удавалось прочитать полностью из-за огромных повторов: только в 2023 году международный консорциум прочитал Y человека от конца до конца — около 62 миллионов пар нуклеотидов, больше половины которых раньше оставалась неизвестной [4].

Мужскую специфическую часть Y составляют участки нескольких типов [5]. Одни содержат гены, родственные генам X, — это остатки общего прошлого двух хромосом: среди них SRY и около полутора десятков генов, работающих во многих тканях. Другие — ампликонные — состоят из огромных повторов, в том числе палиндромов, и несут многокопийные гены, работающие только в семенниках. Есть и небольшой участок, около трёх-четырёх миллионов лет назад перенесённый из X в Y. Наконец, большую часть длинного плеча занимает гетерохроматин — плотно упакованные короткие повторы без генов. Его длина у разных мужчин различается в несколько раз, и это никак не сказывается на здоровье.

3. Псевдоаутосомные области

На обоих концах X и Y есть одинаковые участки — псевдоаутосомные области. Большая из них, PAR1, около 2,7 миллиона пар нуклеотидов, лежит на конце короткого плеча и содержит полтора-два десятка генов; меньшая, PAR2, — на конце длинного. В мейозе у мужчин X и Y соединяются именно в PAR1, и здесь обязательно происходит хотя бы один кроссинговер — иначе хромосомы не разойдутся правильно. Поэтому частота кроссинговера в PAR1 у мужчин примерно в двадцать раз выше средней по геному [3].

Гены PAR1 наследуются почти как аутосомные: они есть и у мужчин, и у женщин в двух копиях и передаются и сыновьям, и дочерям. Но чем ближе ген к границе PAR1, тем чаще он остаётся сцепленным с Y, потому что обмен до него «не доходит». Самый известный ген PAR1 — SHOX, необходимый для роста костей конечностей. Он работает на обеих X у женщин, не подвергаясь инактивации. При синдроме Тернера (45,X) копия SHOX одна, и это — главная причина невысокого роста.

4. Гены X-хромосомы

X-хромосома — одна из самых богатых важными генами. В ней лежат гены, необходимые всем клеткам, — их работа нужна и мужчинам, и женщинам [3].

Ген дистрофина DMD — самый длинный ген человека: около 2,2 миллиона пар нуклеотидов. Его транскрипция в мышце занимает около шестнадцати часов, а мутации в нём возникают часто, потому что велика сама мишень. В X-хромосоме много генов, работающих в мозге и семенниках, — их больше, чем можно было бы ожидать при случайном распределении. Одно из объяснений: рецессивные мутации, полезные мужчинам, на X сразу проявляются у гемизиготных самцов и быстро подхватываются отбором.

5. Синдром ломкой X-хромосомы

Один из генов X-хромосомы наследуется так необычно, что его загадку решали несколько десятилетий. Синдром ломкой X-хромосомы — самая частая наследственная причина нарушений интеллекта у мальчиков: примерно один на 4000–5000. Название связано с тем, что в кариотипе больных, если клетки выращивать в среде с недостатком фолиевой кислоты, на конце длинного плеча X видна перетяжка — хромосома выглядит надломленной.

В 1991 году нашли ген этого синдрома — FMR1. В начале гена есть участок из повторов трёх нуклеотидов CGG. У большинства людей повторов от 5 до 44. Если их 55–200 (премутация), человек здоров, но при передаче через женщину число повторов может резко увеличиться. Если повторов больше 200 (полная мутация), участок метилируется, ген выключается, и белок FMR1, нужный для работы синапсов, не образуется [7].

Это объясняет странности родословных, которые долго не укладывались в законы Менделя. Мужчина с премутацией здоров и передаёт её всем дочерям почти без изменений, а у внуков через этих дочерей появляется болезнь. Тяжесть и частота болезни нарастают от поколения к поколению — это явление называют антиципацией. У женщин с полной мутацией болезнь проявляется мягче или не проявляется вовсе, потому что в части клеток неактивна X с мутантным аллелем. Синдром ломкой X — пример того, как необычная мутация в гене X-хромосомы создаёт наследование, не похожее ни на одну классическую схему.

6. Гены Y-хромосомы

В мужской специфической части Y-хромосомы человека около 80 белок-кодирующих генов, но многие из них — копии одного и того же гена, и разных белков они кодируют лишь около 27 [5].

• SRY — запускает развитие семенника у зародыша; подробно — в статье «Определение пола у человека».
• Гены сперматогенеза (DAZ, RBMY и другие) — нужны для образования сперматозоидов; их утрата — частая причина мужского бесплодия.
• Гены, родственные генам X (UTY, KDM5D, ZFY и др.) — работают во многих тканях; их «двойники» на X не подвергаются инактивации, так что эти гены работают в двух копиях и у мужчин, и у женщин.

Фрагменты некоторых белков, закодированных в Y, мужские клетки выставляют на своей поверхности. Иммунная система женщины может распознать его как чужой, и поэтому при пересадке органа от мужчины женщине иногда развивается отторжение, связанное только с полом донора.

С возрастом в клетках крови многих мужчин Y-хромосома теряется при делениях: у значительной части пожилых мужчин — по разным оценкам, от каждого десятого до каждого пятого — её нет в заметной доле лейкоцитов. В 2014 году шведские исследователи показали, что такая потеря связана с более высоким риском рака и меньшей продолжительностью жизни [8]. По-видимому, гены Y важны не только для семенников.

7. Палиндромы: как Y чинит свои гены

Хромосома, которая не обменивается участками с гомологом, не может «исправить» мутации рекомбинацией, и её гены постепенно разрушаются. Y-хромосома нашла частичный выход. В её мужской части восемь огромных палиндромов — последовательностей, которые читаются одинаково в прямом и обратном направлении по разным цепям ДНК. Плечи самого большого из них — по 1,45 миллиона пар нуклеотидов, и они совпадают на 99,97 % [9].

Палиндром может складываться, и его два плеча оказываются рядом. Тогда между ними происходит генная конверсия: участок одного плеча используется как образец для исправления другого. Если в одной копии гена возникла мутация, её можно заменить правильной последовательностью из второй копии. Y-хромосома, по сути, рекомбинирует сама с собой. Так гены сперматогенеза, лежащие в палиндромах, сохраняются, несмотря на отсутствие обмена с X.

8. Правило Оно: X-хромосома консервативна

В 1967 году японско-американский генетик С. Оно обратил внимание на поразительный факт: X-хромосома почти одинакова по размеру и набору генов у всех плацентарных млекопитающих — у человека, мыши, коровы, собаки, — тогда как аутосомы у этих видов многократно перестраивались [10]. Гены, лежащие в X у одного вида, почти всегда лежат в X и у другого. Это наблюдение называют правилом Оно.

Оно предложил объяснение, связанное с компенсацией дозы. Если бы участок X перешёл в аутосому, лежащие в нём гены вышли бы из-под инактивации и стали работать у самок в двойной дозе, а соседние гены аутосомы, оказавшиеся на X, — инактивироваться. Такие перестройки нарушают баланс белков и вредны, поэтому отбор их отсеивает. Механизм, связывающий X в единое целое, — инактивация — сам удерживает X-хромосому неизменной.

Оно же выдвинул гипотезу, что у млекопитающих единственная активная X работает примерно вдвое сильнее любой аутосомы, чтобы её гены были в балансе с генами аутосом, которых две копии. Проверка этой гипотезы с помощью современного чтения РНК дала неоднозначные результаты: для части генов X — особенно тех, белки которых входят в комплексы с белками аутосомных генов, — усиление обнаружено, для многих других — нет. Это один из открытых вопросов о половых хромосомах.

9. Y-хромосома и история людей

Мужская специфическая часть Y не обменивается участками с X и передаётся от отца к сыну почти без изменений. Меняется она только за счёт редких мутаций, которые накапливаются в поколениях. Поэтому по Y-хромосоме можно проследить отцовскую линию на десятки тысяч лет назад — так же, как по митохондриальной ДНК, передающейся только от матери, — материнскую [11].

Все Y-хромосомы ныне живущих мужчин восходят к одному предку, которого называют «Y-хромосомным Адамом», а все митохондриальные ДНК — к одной женщине, «митохондриальной Еве». Это не единственные люди своего времени: у них были современники, но их Y-хромосомы или митохондрии не дошли до наших дней. В 2013 году, прочитав Y-хромосомы 69 мужчин из разных частей света, американские генетики оценили время жизни общего предка по отцовской линии в 120–156 тысяч лет, а по материнской — в 99–148 тысяч лет: эти интервалы перекрываются [11]. Сравнивая варианты Y-хромосом в разных странах, генетики восстанавливают пути расселения людей, а также помогают устанавливать отцовство и родство.

10. Почему Y маленькая и исчезнет ли она

X и Y произошли от обычной пары аутосом около 180 миллионов лет назад, когда у общих предков сумчатых и плацентарных в одной из хромосом появился ген SRY [12]. Затем обмен участками между X и Y подавлялся ступенями: в X человека различают несколько «слоёв» генов разного возраста, каждый из которых когда-то перестал обмениваться с Y [13]. На участках, лишённых рекомбинации, в Y накапливались мутации, а неработающие гены удалялись. Из примерно 600 генов, которые когда-то были общими у X и Y, в Y человека сохранилось лишь около двух десятков [14].

В начале XXI века появились прогнозы, что при такой скорости потерь Y человека исчезнет через несколько миллионов лет. Но сравнение Y-хромосом человека и макаки-резуса, разошедшихся около 25 миллионов лет назад, показало: за всё это время человеческая Y не потеряла ни одного гена из своей древней части. Быстрые потери были лишь в начале, а затем оставшиеся гены, нужные организму, стали надёжно сохраняться отбором [15]. Тем не менее у некоторых млекопитающих — закавказской слепушонки и японских колючих крыс — Y-хромосома действительно исчезла, и её функцию взяли на себя другие гены [16].

11. Компенсация дозы: зачем она нужна

У женщин две X-хромосомы, у мужчин одна. Если бы все гены X работали одинаково, женские клетки производили бы вдвое больше многих белков, чем мужские. Для генов, нужных всем клеткам, — ферментов, белков свёртывания крови, белков мышц — это нарушило бы баланс с продуктами генов аутосом, которых у обоих полов поровну. Поэтому у животных с половыми хромосомами есть механизмы компенсации дозы, выравнивающие работу генов X (или Z) у двух полов [2].

Удивительно, что решения у разных групп совершенно разные — и, по-видимому, каждое возникло независимо. Млекопитающие выключают одну X у самок, дрозофила вдвое усиливает единственную X самцов, нематода вполовину ослабляет обе X гермафродитов. У птиц и бабочек компенсация неполная, и многие гены Z-хромосомы у самцов работают примерно в полтора раза активнее, чем у самок [17].

12. Инактивация X-хромосомы

В 1961 году английский генетик М. Лайон, изучая мышей, обратила внимание на пятнистую окраску самок, гетерозиготных по генам окраски, лежащим в X-хромосоме: пятна были чередующимися участками одного и другого цвета, тогда как у самцов с одной X окраска была однородной. Она предположила, что в каждой клетке самки работает лишь одна X, а вторая выключается, причём в разных клетках — случайно разная. Тёмное тельце, которое за двенадцать лет до того нашли в ядрах самок М. Барр и Э. Бертрам, — и есть неактивная X [18, 19]. Это явление называют инактивацией X-хромосомы, а гипотезу — гипотезой Лайон.

Ключевую роль в инактивации играет ген XIST, открытый в 1991 году. Он работает только на той X, которая будет выключена, и кодирует не белок, а длинную молекулу РНК — около 17 тысяч нуклеотидов. Эта РНК не покидает хромосому, а покрывает её по всей длине и привлекает белки, которые химически изменяют гистоны и уплотняют хроматин; позже метилируется и сама ДНК промоторов [20]. Неактивная X реплицируется в конце S-периода, позже остальных хромосом, и в ядре видна как плотное тельце Барра у ядерной оболочки.

Если в клетке больше двух X-хромосом, активной остаётся только одна, а все остальные выключаются. Поэтому число телец Барра на единицу меньше числа X: при 47,XXX их два, при 48,XXXX — три. Клетка как будто «считает» X-хромосомы и оставляет активной ровно одну на диплоидный набор аутосом.

13. Гены, ускользающие от инактивации

Инактивация X у человека неполная. Когда в 2005 году сравнили работу генов X в клетках женщин, выяснилось, что около 15 % генов неактивной X работают постоянно, а ещё около 10 % — у одних женщин работают, у других нет [21]. Это гены псевдоаутосомных областей, гены, имеющие «двойников» на Y, и некоторые другие.

Ускользающие гены объясняют многое. Женщины 45,X (синдром Тернера) отличаются от женщин 46,XX, хотя в клетках обеих работает одна X: у первых не хватает второй копии ускользающих генов, в том числе SHOX. Мужчины 47,XXY отличаются от мужчин 46,XY по той же причине. А различия иммунитета мужчин и женщин отчасти связаны с тем, что некоторые гены иммунного ответа на X, например TLR7, работают у женщин на обеих X [22].

14. Женщины и самки — мозаики

Так как выбор активной X случаен и сохраняется в потомках клетки, тело каждой самки млекопитающего — мозаика: в одних участках работает материнская X, в других — отцовская. Обычно это незаметно. Но если на двух X лежат разные аллели гена, проявление которого видно, мозаика становится видимой [18].

Самый известный пример — черепаховые и трёхцветные кошки. Ген окраски O лежит в X-хромосоме: один его аллель даёт рыжий пигмент, другой — чёрный. Кошка-гетерозигота X^OX^o покрыта рыжими и чёрными пятнами, а если у неё есть ещё и белые пятна, за которые отвечает другой, аутосомный ген, — она трёхцветная. Кот с одной X может быть либо рыжим, либо чёрным. Трёхцветные коты встречаются примерно один на три тысячи трёхцветных кошек, и почти все они имеют кариотип XXY и бесплодны. История клонированной кошки CC объясняется именно этим: у донора и клона одинаковые гены, но случайный выбор активной X в клетках, дающих пигментные клетки, у них выпал по-разному [1].

У женщин мозаичность проявляется при некоторых X-сцепленных болезнях. При одной из форм эктодермальной дисплазии у носительниц на коже есть полосы, лишённые потовых желёз, — это участки, где работает X с мутантным аллелем. Женщины — носительницы мышечной дистрофии Дюшенна обычно здоровы, но у части из них мышцы немного слабее. У носительниц гемофилии концентрация фактора свёртывания колеблется от почти нормальной до низкой — в зависимости от того, в какой доле клеток печени выключена X с нормальным аллелем.

15. Неслучайная инактивация

Выбор активной X случаен лишь в начале. Если одна из X несёт мутацию, вредную для клеток, клетки, в которых она осталась активной, размножаются хуже, и со временем в ткани преобладают клетки с другой активной X. Такой перекос инактивации защищает носительниц некоторых тяжёлых болезней. И наоборот, если по случайности у носительницы в большинстве клеток выключилась нормальная X, у неё может проявиться болезнь, которой обычно страдают только мужчины, — например, гемофилия.

У сумчатых инактивация вовсе не случайна: у самок кенгуру выключается всегда X, полученная от отца. Это обнаружили в 1971 году австралийские генетики [23]. У мышей во внезародышевых тканях — плаценте — тоже выключается отцовская X, а в самом зародыше выбор случайный. Возможно, случайная инактивация у плацентарных — более позднее эволюционное приобретение, позволяющее самкам смягчать последствия мутаций за счёт мозаичности.

16. Дрозофила: самцы работают вдвое

У дрозофилы стратегия обратная: у самцов единственная X-хромосома работает примерно вдвое активнее, чем каждая из двух X самки. На X самца собирается белковый комплекс, включающий две некодирующие РНК — roX1 и roX2. Комплекс присоединяет ацетильные группы к гистонам по всей X, хроматин разрыхляется, и транскрипция генов ускоряется [24]. У самок образование этого комплекса подавляет белок Sex-lethal — тот же, что определяет женский пол. Поэтому мутации, нарушающие компенсацию дозы, губят только самцов, а мутации, включающие её у самок, — только самок.

Сходство с млекопитающими поразительно: и там, и тут ключевую роль играют длинные некодирующие РНК, покрывающие X-хромосому, — XIST у млекопитающих, roX у мух. Но действуют они противоположно: XIST выключает хромосому, roX усиливает её работу.

17. Нематода и птицы

У нематоды ценорабдитис у гермафродитов две X, у самцов одна. Здесь компенсация достигается ослаблением: на обеих X гермафродита собирается белковый комплекс, родственный конденсинам — белкам, уплотняющим хромосомы при делении. Он вдвое снижает транскрипцию генов X, и в сумме две ослабленные X дают столько же продукта, сколько одна X самца.

У птиц компенсация дозы неполная. Сравнение работы генов показало, что многие гены Z-хромосомы у петухов (ZZ) работают примерно в 1,3–1,5 раза активнее, чем у кур (ZW), хотя для части генов различие выравнивается [17]. Похоже, птицы обходятся без глобальной компенсации, уравнивая лишь отдельные гены, для которых доза особенно важна. Это связано и с механизмом определения пола у птиц: он основан как раз на разной дозе гена DMRT1 на Z.

18. Z и W у птиц

Z и W птиц прошли тот же путь, что X и Y млекопитающих, но независимо. W-хромосома курицы маленькая, богата повторами и содержит лишь несколько десятков генов, тогда как Z — одна из крупных хромосом. У страусов, эму и других бескилевых птиц, наоборот, Z и W почти одинаковы по размеру: подавление обмена участками между ними захватило лишь небольшую область [25]. Сравнивая половые хромосомы разных групп, генетики видят, как шаг за шагом разрушается хромосома, не участвующая в рекомбинации, — и что этот процесс повторялся многократно в разных ветвях эволюции.

19. История изучения

В 1949 году М. Барр и Э. Бертрам нашли половой хроматин [19]. В 1961 году М. Лайон предложила гипотезу случайной инактивации X [18], а в 1971 году выяснилось, что у кенгуру инактивация не случайна [23]. В 1991 году открыт ген XIST [20]. В 1999 году на X-хромосоме человека нашли «слои» разного возраста [13]. В 2003 году прочитана мужская часть Y и открыты палиндромы [5, 9], в 2005 году — X-хромосома человека [3, 21]. В 2012 году сравнение Y человека и макаки показало, что Y давно перестала терять гены [15], а в 2023 году Y-хромосому человека прочитали полностью [4].

20. Частые ошибки

21. Интересные факты

• Клонированная кошка CC оказалась непохожей на свою генетически идентичную «мать» — из-за случайной инактивации X [1].
• Y-хромосому человека прочитали полностью лишь в 2023 году — больше чем через двадцать лет после первой версии генома [4].
• Плечи самого большого палиндрома Y-хромосомы — по 1,45 миллиона пар нуклеотидов и совпадают на 99,97 % [9].
• Ген дистрофина на X-хромосоме — самый длинный ген человека, около 2,2 миллиона пар нуклеотидов.
• За 25 миллионов лет Y-хромосома человека не потеряла ни одного гена из своей древней части [15].
• У многих пожилых мужчин в части клеток крови Y-хромосома теряется, и это связано с риском рака [8].

22. Частые вопросы

Почему у мужчин чаще встречаются болезни, сцепленные с X?

У мужчины одна X-хромосома, и второй, которая могла бы нести нормальный аллель, нет. Поэтому рецессивный аллель проявляется у него всегда. Женщине для проявления нужны два таких аллеля, что встречается гораздо реже: если доля аллеля в популяции q, то болеет примерно доля q мужчин и q² женщин.

Зачем выключать целую хромосому, а не отдельные гены?

Так проще: одна молекула РНК XIST выключает сотни генов сразу. Регулировать каждый ген отдельно потребовало бы сотен разных механизмов. Цена — мозаичность и то, что гены, которым нужна двойная доза, вынуждены «ускользать».

Почему у мужчин нет проблем с тем, что в Y так мало генов?

Почти все гены, которые есть в X и нужны всем клеткам, у мужчин работают в одной копии, но и у женщин работает в основном одна X. Гены, которым нужна двойная доза, имеют «двойников» на Y или лежат в псевдоаутосомных областях. Остальные гены Y нужны в основном для развития семенников и образования сперматозоидов.

Можно ли по клеткам определить, какая X у женщины активна?

Да: по метилированию ДНК отдельных генов X или по работе генов, у которых на двух X разные аллели. Так изучают перекос инактивации у носительниц X-сцепленных болезней.

Почему синдром ломкой X-хромосомы может проявиться у внука здорового мужчины?

Мужчина с премутацией гена FMR1 (55–200 повторов CGG) здоров и передаёт свою X со стабильной премутацией всем дочерям. У дочерей при образовании яйцеклеток число повторов может вырасти до полной мутации, и их сыновья, получившие эту X, заболевают.

23. Что пока не решено

• Как клетка «считает» X-хромосомы и выбирает, какую оставить активной.
• Почему одни гены ускользают от инактивации, а другие нет, и почему у разных женщин это различается [21].
• Какую роль играют гены Y вне семенников, если её потеря в клетках крови связана с болезнями [8].
• Почему у птиц и бабочек нет полной компенсации дозы и как они обходятся без неё [17].

24. ЕГЭ

«Генетическая структура половых хромосом» — отдельная позиция кодификатора [26]. На экзамене это знание нужно для задач на наследование, сцепленное с полом: нужно понимать, в каком участке половой хромосомы лежит ген и как это сказывается на наследовании.

Типичные формулировки ответов:

• «Ген лежит в негомологичном участке X-хромосомы; в Y-хромосоме аллеля нет, поэтому у мужчины проявляется единственный аллель».
• «Признаки, гены которых лежат в Y-хромосоме, передаются от отца всем сыновьям — голандрическое наследование».
• «Сын получает X-хромосому от матери, Y — от отца; дочь получает X от матери и X от отца».

25. Для олимпиад

Скрещивания кошек по гену окраски

Черепаховая кошка X^OX^o × чёрный кот X^oY. Дочери: X^OX^o (черепаховые) и X^oX^o (чёрные) — поровну. Сыновья: X^OY (рыжие) и X^oY (чёрные) — поровну. Черепаховых котов не будет.

Откуда берётся черепаховый кот

Черепаховому коту нужны две разные X: X^OX^oY. Вариант 1: мать X^OX^o, и в первом делении мейоза у неё не разошлись гомологи — яйцеклетка X^OX^o оплодотворена сперматозоидом Y. Вариант 2: отец рыжий X^OY, и в первом делении мейоза у него не разошлись X и Y — сперматозоид X^OY оплодотворяет яйцеклетку X^o чёрной кошки.

Насколько сильным может быть перекос случайно

Если выбор активной X делают, например, 10 клеток-предшественниц ткани, вероятность того, что 8 или более из них выключат одну и ту же X, равна 2 · (C₁₀⁸ + C₁₀⁹ + C₁₀¹⁰) / 2¹⁰ = 2 · (45 + 10 + 1) / 1024 ≈ 0,11. Чем меньше клеток-предшественниц, тем чаще сильный перекос возникает чисто случайно. Поэтому у некоторых носительниц гемофилии фактор свёртывания снижен заметно.

Ген в псевдоаутосомной области

Ген на самом конце PAR1 отделён от остальной Y местом обязательного кроссинговера, и при мейозе у мужчины его аллель на Y в половине случаев переходит на X. Такой ген наследуется почти как аутосомный. Ген у границы PAR1 с мужской частью Y почти никогда не отделяется от Y и наследуется почти как голандрический. Между ними частота перехода плавно меняется от 50 % до 0 — так генетики и картировали гены PAR1.

26. Задания с разбором

Задание 1

Выберите три верных утверждения: 1) X- и Y-хромосомы гомологичны только на концевых участках; 2) у мужчины гены негомологичного участка X представлены одной копией; 3) голандрические признаки передаются от отца дочерям; 4) в Y-хромосоме больше генов, чем в X; 5) у женщины в каждой клетке работает в основном одна X-хромосома; 6) у мужчин есть одно тельце Барра.

Задание 2

Установите соответствие между признаком и участком половых хромосом, где лежит его ген: А) гемофилия; Б) образование сперматозоидов (гены DAZ); В) рост костей конечностей (SHOX); Г) дальтонизм; Д) развитие семенника (SRY). Участки: 1) негомологичный участок X; 2) негомологичный участок Y; 3) псевдоаутосомная область.

Задание 3

Что такое тельце Барра? Сколько телец Барра в клетках людей с кариотипами 46,XX; 47,XXX; 47,XXY; 45,X; 48,XXXY?

Задание 4

Почему трёхцветные кошки почти всегда самки?

Задание 5

Найдите ошибки в тексте и исправьте их. (1) X-хромосома человека значительно крупнее Y. (2) В Y-хромосоме много генов, необходимых всем клеткам. (3) У женщин одна из X-хромосом инактивирована. (4) Признаки, сцепленные с X, встречаются только у мужчин. (5) Гены Y-хромосомы передаются от отца к сыну.

Задание 6

Зачем нужна компенсация дозы генов X-хромосомы? Как она осуществляется у млекопитающих и у дрозофилы?

Задание 7

Объясните, почему у женщины — носительницы гемофилии свёртываемость крови обычно нормальная, но иногда снижена.

Задание 8

Установите последовательность событий инактивации X-хромосомы: 1) уплотнение хроматина и образование тельца Барра; 2) случайный выбор одной из X в клетке зародыша; 3) покрытие хромосомы РНК XIST; 4) сохранение выбора в дочерних клетках при делении; 5) начало транскрипции гена XIST на выбранной X.

Задание 9

Почему рецессивный признак, сцепленный с X, встречается у мужчин гораздо чаще, чем у женщин? Если частота аллеля 0,08, какова ожидаемая частота признака у мужчин и у женщин?

Задание 10

Чем голандрическое наследование отличается от наследования, сцепленного с X?

Задание 11

Выберите три верных утверждения о гене XIST: 1) работает на неактивной X; 2) кодирует белок; 3) его продукт — длинная некодирующая РНК; 4) работает только у мужчин; 5) его РНК покрывает X-хромосому, с которой считана; 6) он находится в Y-хромосоме.

Задание 12

Почему женщина с кариотипом 45,X отличается от женщины 46,XX, хотя у последней тоже работает только одна X?

Задание 13

Как Y-хромосома сохраняет свои гены, не обмениваясь участками с X?

Задание 14

Установите соответствие между организмом и способом компенсации дозы: А) человек; Б) дрозофила; В) нематода; Г) курица. Способы: 1) инактивация одной X у самок; 2) усиление работы X у самцов; 3) ослабление обеих X у гермафродитов; 4) неполная компенсация.

Задание 15

Почему у самцов обезьян Нового Света (кроме ревунов) цветовое зрение двухцветное, а у части самок — трёхцветное?

Задание 16

Почему у сумчатых самки — носительницы X-сцепленного признака, полученного от отца, не проявляют его мозаично?

Задание 17

Объясните, почему клонированная трёхцветная кошка может быть окрашена иначе, чем донор.

Задание 18 (олимпиадное)

Черепаховая кошка скрещена с рыжим котом. Каково ожидаемое расщепление по окраске среди дочерей и сыновей? (Белые пятна не учитывать.)

Задание 19 (олимпиадное)

Ткань развивается из 8 клеток-предшественниц, каждая из которых случайно выключает одну из двух X. Какова вероятность того, что во всех восьми выключена одна и та же X (неважно какая)? Что не меньше семи из восьми?

Задание 20 (олимпиадное)

Ген лежит в PAR1. Отец гетерозиготен: аллель A на его X, аллель a на Y; частота кроссинговера между геном и границей PAR1 — 20 %. Мать aa. Какая доля сыновей и дочерей будет иметь генотип Aa?

Литература

1. Shin T., Kraemer D., Pryor J. et al. A cat cloned by nuclear transplantation // Nature. 2002. Vol. 415. P. 859.
2. Griffiths A. J. F., Doebley J., Peichel C., Wassarman D. A. Introduction to Genetic Analysis. 12th ed. New York: Macmillan Learning, 2020.
3. Ross M. T., Grafham D. V., Coffey A. J. et al. The DNA sequence of the human X chromosome // Nature. 2005. Vol. 434. P. 325–337.
4. Rhie A., Nurk S., Cechova M. et al. The complete sequence of a human Y chromosome // Nature. 2023. Vol. 621. P. 344–354.
5. Skaletsky H., Kuroda-Kawaguchi T., Minx P. J. et al. The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes // Nature. 2003. Vol. 423. P. 825–837.
6. Jacobs G. H., Neitz M., Deegan J. F., Neitz J. Trichromatic colour vision in New World monkeys // Nature. 1996. Vol. 382. P. 156–158.
7. Verkerk A. J. M. H., Pieretti M., Sutcliffe J. S. et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome // Cell. 1991. Vol. 65. P. 905–914.
8. Forsberg L. A., Rasi C., Malmqvist N. et al. Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer // Nature Genetics. 2014. Vol. 46. P. 624–628.
9. Rozen S., Skaletsky H., Marszalek J. D. et al. Abundant gene conversion between arms of palindromes in human and ape Y chromosomes // Nature. 2003. Vol. 423. P. 873–876.
10. Ohno S. Sex Chromosomes and Sex-Linked Genes. Berlin: Springer, 1967.
11. Poznik G. D., Henn B. M., Yee M.-C. et al. Sequencing Y chromosomes resolves discrepancy in time to common ancestor of males versus females // Science. 2013. Vol. 341. P. 562–565.
12. Cortez D., Marin R., Toledo-Flores D. et al. Origins and functional evolution of Y chromosomes across mammals // Nature. 2014. Vol. 508. P. 488–493.
13. Lahn B. T., Page D. C. Four evolutionary strata on the human X chromosome // Science. 1999. Vol. 286. P. 964–967.
14. Charlesworth B., Charlesworth D. The degeneration of Y chromosomes // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2000. Vol. 355. P. 1563–1572.
15. Hughes J. F., Skaletsky H., Brown L. G. et al. Strict evolutionary conservation followed rapid gene loss on human and rhesus Y chromosomes // Nature. 2012. Vol. 483. P. 82–86.
16. Terao M., Ogawa Y., Takada S. et al. Turnover of mammal sex chromosomes in the Sry-deficient Amami spiny rat is due to male-specific upregulation of Sox9 // PNAS. 2022. Vol. 119. Art. e2211574119.
17. Itoh Y., Melamed E., Yang X. et al. Dosage compensation is less effective in birds than in mammals // Journal of Biology. 2007. Vol. 6. Art. 2.
18. Lyon M. F. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.) // Nature. 1961. Vol. 190. P. 372–373.
19. Barr M. L., Bertram E. G. A morphological distinction between neurones of the male and female, and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis // Nature. 1949. Vol. 163. P. 676–677.
20. Brown C. J., Ballabio A., Rupert J. L. et al. A gene from the region of the human X inactivation centre is expressed exclusively from the inactive X chromosome // Nature. 1991. Vol. 349. P. 38–44.
21. Carrel L., Willard H. F. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females // Nature. 2005. Vol. 434. P. 400–404.
22. Souyris M., Cenac C., Azar P. et al. TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells // Science Immunology. 2018. Vol. 3. Art. eaap8855.
23. Sharman G. B. Late DNA replication in the paternally derived X chromosome of female kangaroos // Nature. 1971. Vol. 230. P. 231–232.
24. Lucchesi J. C., Kuroda M. I. Dosage compensation in Drosophila // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2015. Vol. 7. Art. a019398.
25. Bachtrog D., Mank J. E., Peichel C. L. et al. Sex determination: why so many ways of doing it? // PLoS Biology. 2014. Vol. 12. Art. e1001899.
26. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.