Гаструляция, зародышевые листки и органогенез

Британский эмбриолог Льюис Уолперт любил повторять студентам, что самое важное событие в их жизни — не рождение, не свадьба и не смерть, а гаструляция. Звучит как шутка, но в ней большая доля правды. До гаструляции зародыш — шарик почти одинаковых клеток. За несколько часов (у лягушки) или дней (у человека) клетки приходят в движение, перекатываются, впячиваются, ползут друг по другу, и шарик превращается в зародыш с наружным и внутренним слоями, с первичной кишкой и с задатками будущих спины и живота, головы и хвоста. Именно при гаструляции закладывается общий план строения тела, и ошибки на этом этапе почти всегда несовместимы с жизнью.

Это девятая статья серии о размножении и индивидуальном развитии организмов (начало — «Одноклеточные, колониальные и многоклеточные организмы»). В предыдущей статье — «Дробление зиготы и бластула» — зародыш дошёл до стадии бластулы. Здесь разобраны гаструляция и способы её протекания, зародышевые листки и их производные, первичноротые и вторичноротые животные, нейруляция, начало органогенеза и зародышевые оболочки наземных позвоночных.

• 1. Как открыли зародышевые листки
• 2. Что такое гаструляция
• 3. Способы гаструляции
• 4. Третий листок — мезодерма
• 5. Первичноротые и вторичноротые
• 6. Гаструляция у человека
• 7. Нейруляция и осевой комплекс органов
• 8. Производные зародышевых листков
• 9. Органогенез: как из листков строятся органы
• 10. Зародышевые оболочки наземных позвоночных
• 11. Итог: что важно знать
• 12. Частые ошибки
• 13. Интересные факты
• 14. Частые вопросы
• 15. ЕГЭ
• 16. Для олимпиад
• 17. Задания с разбором
• Литература

1. Как открыли зародышевые листки

В 1817 году молодой естествоиспытатель Христиан Пандер, уроженец Риги, работавший в Вюрцбурге, изучал развитие цыплёнка в насиженных яйцах. Он заметил, что зародышевый диск на ранних стадиях состоит из трёх слоёв, и назвал их листками: серозным, сосудистым и слизистым. Его друг и коллега Карл Бэр в 1828 году показал, что такие же слои есть у зародышей других позвоночных и что из каждого развиваются определённые органы. Так возникло учение о зародышевых листках.

Долго считалось, что листки есть только у позвоночных. Переворот совершил русский эмбриолог Александр Ковалевский. В 1860-х годах на морских берегах Средиземноморья он изучил развитие ланцетника и асцидий и показал, что их зародыши проходят те же стадии — бластулу, гаструлу с двумя листками, — что и зародыши позвоночных, а у личинки асцидии есть хорда и нервная трубка. Затем он нашёл зародышевые листки у червей, моллюсков, насекомых. Вывод был поразителен: зародышевые листки есть у всех многоклеточных животных, а значит, все они родственны. Чарлз Дарвин в книге «Происхождение человека» (1871) ссылался на открытие Ковалевского о хорде у асцидий как на важное доказательство эволюции. Вместе с Ильёй Мечниковым Ковалевский стал основателем сравнительной эмбриологии и эволюционной эмбриологии.

Немецкий зоолог Эрнст Геккель в 1874 году предположил, что общий предок многоклеточных животных был похож на гаструлу — двухслойный мешок с ртом, — и назвал этого гипотетического предка гастреей. Мечников возражал: по его мнению, предок был сплошным, а внутренний слой возник из клеток, выселившихся внутрь (гипотеза фагоцителлы). Спор этих двух гипотез продолжается и сейчас.

2. Что такое гаструляция

Гаструляцией называют процесс перемещения клеток зародыша, в результате которого образуются зародышевые листки — слои клеток, из которых затем развиваются ткани и органы. Сначала образуются два листка: наружный — эктодерма — и внутренний — энтодерма. Энтодерма ограничивает полость первичной кишки — гастроцель, которая сообщается с внешней средой отверстием — бластопором, или первичным ртом. Зародыш на этой стадии называют гаструлой. Бластоцель при гаструляции постепенно сокращается и у многих видов остаётся лишь узкой щелью между листками.

Главное отличие гаструляции от дробления — в том, что клетки начинают двигаться. При дроблении они только делились и оставались на своих местах; при гаструляции деления замедляются, зато клетки меняют форму, перемещаются на большие расстояния, вступают в контакт с новыми соседями. Эти новые контакты имеют огромное значение: соседние клетки начинают обмениваться сигналами и влиять на судьбу друг друга (подробнее — в статье «Эмбриональная индукция и закладка плана строения»).

3. Способы гаструляции

Как именно перемещаются клетки, зависит от строения бластулы и количества желтка. Различают четыре основных способа, которые часто сочетаются.

Что меняется в клетках при гаструляции

Чтобы двигаться, клеткам приходится перестроиться. Они ослабляют часть контактов с соседями и образуют новые, выпускают отростки, меняют форму: вытягиваются, суживаются с одного конца, распластываются по поверхности. Деления в это время замедляются, а в ядрах впервые массово начинают работать гены самого зародыша — без них гаструляция невозможна. Именно поэтому опыты, в которых подавляли синтез РНК, показывали: дробление на материнских запасах идёт нормально, а гаструляция не начинается. Перемещения клеток при этом не хаотичны, а очень точны: у каждого вида каждая группа клеток проходит свой путь и оказывается в своём слое.

Ланцетник: впячивание

У ланцетника гаструляция устроена проще всего. Стенка бластулы на вегетативном полюсе уплощается и начинает втягиваться внутрь, как будто кто-то вдавливает пальцем резиновый мяч. Впячивающийся слой вытесняет бластоцель и в конце концов прилегает к наружному. Получается двухслойная чаша: наружный слой — эктодерма, внутренний — энтодерма, полость чаши — гастроцель, а её отверстие — бластопор. Затем бластопор сужается, а зародыш вытягивается вдоль оси.

Лягушка: подворачивание и обрастание

У лягушки нижние клетки крупные и нагружены желтком, впячиваться им трудно. Гаструляция начинается в месте, где раньше был серый серп: здесь группа клеток вытягивается, суживаясь с наружного конца, — их называют колбовидными клетками, — и образуется щель, первая часть бластопора. Её верхний край назвали спинной губой бластопора. Через эту губу клетки поверхности подворачиваются внутрь и ползут под наружным слоем к анимальному полюсу, а бластопор постепенно расширяется в кольцо. Одновременно мелкие клетки анимального полюса разрастаются вниз и обрастают крупные желтковые клетки — это эпиболия. В конце гаструляции снаружи остаётся лишь небольшое светлое пятно желтковых клеток в кольце бластопора — желточная пробка.

В 1929 году немецкий эмбриолог Вальтер Фогт окрашивал разные участки бластулы тритона безвредными красителями и следил, куда переместятся окрашенные клетки. Так он составил «карту судеб» — схему, на которой показано, во что разовьётся каждый участок бластулы. Оказалось, что клетки, которые подворачиваются через спинную губу первыми, дают хорду и мезодерму головы, а те, что остаются снаружи, — кожу и нервную систему.

Птицы и млекопитающие: первичная полоска

У птиц и млекопитающих зародыш — плоский диск, и впячиваться ему некуда. Гаструляция у них идёт через первичную полоску — утолщение, которое появляется на заднем конце диска и вытягивается вперёд по его средней линии. На переднем конце полоски находится утолщение — первичный (гензеновский) узелок. Клетки верхнего слоя диска сползаются к полоске, проваливаются через неё вниз и расползаются между слоями, образуя энтодерму и мезодерму. Клетки, оставшиеся на поверхности, становятся эктодермой. Первичная полоска — первый признак продольной оси тела: по ней можно сказать, где у зародыша будут голова и хвост, правая и левая стороны. У человека она появляется примерно на 14-е сутки.

Морской ёж: клетки, которые тянут

Гаструляцию морского ежа можно наблюдать в обычный микроскоп, и её изучают уже полтора века. Сначала из стенки бластулы на вегетативном полюсе выселяются внутрь потомки микромеров — около тридцати клеток, которые потом построят скелет личинки. Затем вегетативная стенка впячивается, образуя короткую первичную кишку. Дальше начинается самое интересное: клетки на кончике растущей кишки выпускают длинные тонкие отростки, которые ощупывают внутреннюю поверхность бластулы, прикрепляются к ней у анимального полюса и, сокращаясь, подтягивают кишку вверх. Когда кончик кишки достигает стенки, там прорывается рот. Если перерезать эти отростки лазерным лучом, кишка перестаёт удлиняться. Здесь хорошо видно, что гаструляция — работа движущихся клеток, а не простое «вдавливание мяча».

Дрозофила и рыбы

У дрозофилы гаструляция начинается с того, что полоска клеток на брюшной стороне зародыша сужается с наружного конца и проваливается внутрь, образуя желобок, — так всего за несколько минут уходит внутрь будущая мезодерма. У костистых рыб, например у данио-рерио, бластодерма, лежащая шапочкой на огромном желтке, начинает разрастаться вниз и в конце концов обволакивает весь желток — это эпиболия. Одновременно у её края клетки подворачиваются внутрь, образуя внутренний слой, а на будущей спинной стороне возникает утолщение — зародышевый щиток, в котором закладываются осевые органы.

Как удлиняется зародыш

Во время гаструляции и нейруляции зародыш позвоночного не только образует слои, но и вытягивается вдоль оси. Американский эмбриолог Рэй Келлер показал, как это происходит у шпорцевой лягушки. Клетки будущей мезодермы на спинной стороне вытягиваются поперёк оси зародыша и протискиваются между соседями, как люди, которые, взявшись под руки, вклиниваются в шеренгу. Пласт клеток при этом сужается и одновременно удлиняется. Этот процесс назвали конвергентным растяжением. Если вырезать кусочек такой ткани и положить его в чашку, он сам вытягивается в длинную полоску — значит, движущая сила заключена в самих клетках.

4. Третий листок — мезодерма

У кишечнополостных — гидры, медуз, коралловых полипов — гаструляция заканчивается образованием двух листков, эктодермы и энтодермы, и взрослое животное так и остаётся двухслойным: между слоями лежит лишь бесклеточное студенистое вещество. У всех животных, начиная с плоских червей, между эктодермой и энтодермой возникает третий листок — мезодерма. Таких животных называют трёхслойными. Мезодерма даёт мышцы, соединительные ткани, кровь и сосуды, почки, половые железы — то есть именно те органы, которые позволили животным стать крупными, подвижными и сложно устроенными.

Как образуется мезодерма

Мезодерма закладывается по-разному. У кольчатых червей и моллюсков она образуется из немногих клеток, которые ещё при спиральном дроблении «отложены» для этой цели: у них один-единственный бластомер, обозначаемый 4d, даёт начало почти всей мезодерме. Клетки-потомки размножаются, образуют полоски мезодермы, внутри которых появляются щели, — так возникает вторичная полость тела, целом. У иглокожих и ланцетника мезодерма образуется иначе: от стенок первичной кишки отшнуровываются карманы, которые становятся мешками мезодермы, а их полости — целомом. У лягушки мезодерма возникает из клеток пограничной зоны, подворачивающихся через губу бластопора, а у птиц и млекопитающих — из клеток, проваливающихся через первичную полоску.

Появление мезодермы и целома стало одним из важнейших событий в эволюции животных. Целом — полость, заполненная жидкостью, — отделил кишку от стенки тела: кишечник смог двигаться независимо от мышц тела, а в полости нашлось место для крупных внутренних органов. Жидкость целома стала служить гидростатическим скелетом, на который опираются мышцы при движении, например у дождевого червя.

Три варианта полости тела

Судьба бластоцеля и мезодермы определяет, какая полость тела будет у взрослого животного. Это знание пригодится и в зоологии.

Целом у позвоночных — это полости, в которых лежат внутренние органы: у человека — брюшная полость, полости вокруг лёгких и сердечная сумка. Их выстилает тонкий эпителий, образованный мезодермой боковых пластинок, — брюшина, плевра и перикард.

Гаструляция у кишечнополостных и общие гены

У кишечнополостных гаструляция идёт разными способами: у одних гидроидных клетки выселяются внутрь по одной (иммиграция), у других бластодерма расслаивается (деламинация), у морской актинии нематостеллы — впячивается, как у ланцетника. Бластопор у них становится единственным отверстием, через которое животное и заглатывает пищу, и выбрасывает непереваренные остатки. Интересно, что в клетках вокруг бластопора актинии работает тот же ген, что у позвоночных в клетках губы бластопора и первичной полоски, будущей мезодермы и хорды, — ген брахиурии [1]. Это значит, что общий предок актиний и позвоночных, живший более 600 миллионов лет назад, уже использовал этот ген при гаструляции, а мезодерма трёхслойных животных, вероятно, возникла из клеток, окружавших бластопор их двухслойного предка.

5. Первичноротые и вторичноротые

Судьба бластопора делит двустороннесимметричных животных на две большие ветви. У первичноротых бластопор превращается в ротовое отверстие, а анальное отверстие образуется заново. У вторичноротых на месте бластопора образуется анальное отверстие (или бластопор закрывается рядом с будущим анусом), а рот прорывается заново на противоположном конце зародыша. Названия так и переводятся: «первичный рот» и «вторичный рот».

Человек, таким образом, по способу развития ближе к морской звезде, чем к осьминогу или пчеле. Это кажется странным, но подтверждается и сравнением генов: иглокожие и хордовые действительно происходят от общего предка, отделившегося от предка первичноротых более 550 миллионов лет назад.

Деление по судьбе бластопора удобно, но не абсолютно. У круглых червей и некоторых других первичноротых бластопор вытягивается щелью, края которой срастаются посередине, и из одного его конца образуется рот, а из другого — анус. А в 2012 году исследователи из Норвегии и Швеции показали, что у приапулид — древней группы морских червей, относящихся к первичноротым, — бластопор становится анусом, как у вторичноротых [2]. Значит, признак, давший название целым ветвям животного мира, в эволюции менялся не раз, а настоящее родство групп устанавливают по совокупности признаков, прежде всего по генам.

6. Гаструляция у человека

У человека к началу второй недели внутренняя клеточная масса бластоцисты превращается в плоский двухслойный диск. Его верхний слой — эпибласт — даст всё тело зародыша, нижний — гипобласт — внезародышевые структуры, в том числе стенку желточного мешка. Над эпибластом открывается полость амниона. На 14–15-е сутки на заднем конце диска появляется первичная полоска, и начинается гаструляция: клетки эпибласта сползаются к полоске и проваливаются через неё. Первые из них вытесняют гипобласт и образуют энтодерму, следующие расползаются между слоями и образуют мезодерму, а оставшиеся наверху становятся эктодермой. К концу третьей недели зародыш — трёхслойный диск длиной около полутора миллиметров. От переднего конца полоски, из первичного узелка, вперёд по средней линии растёт тяж клеток, который станет хордой.

Обычно первичная полоска к концу четвёртой недели исчезает. Если её остатки сохраняются, у новорождённого в области копчика может развиться крестцово-копчиковая тератома — опухоль, в которой встречаются ткани всех трёх листков: кожа, волосы, кость, кишечный эпителий. Это наглядно показывает, что клетки первичной полоски способны давать производные любого листка.

Почему сердце слева

Внешне тело человека симметрично, но сердце сдвинуто влево, печень лежит справа, левое лёгкое меньше правого. Где зародыш «узнаёт», где лево, а где право? Ответ нашли японские исследователи под руководством Нобутаки Хирокавы в 1998 году [3]. На нижней поверхности первичного узелка у зародыша мыши есть клетки с подвижными ресничками. Реснички вращаются и гонят жидкость под узелком справа налево. Этот поток включает на левой стороне зародыша особые гены, и дальше органы развиваются асимметрично. У мышей без ресничек узелка сторона, куда «уйдёт» сердце, выбирается случайно.

Ещё в 1976 году шведский цитолог Бьёрн Афцелиус описал мужчин, у которых сперматозоиды неподвижны, бронхи постоянно воспалены, а примерно у половины органы расположены зеркально: сердце справа, печень слева [4]. Он обнаружил, что у них дефектны реснички и жгутики: не хватает белковых «моторчиков», заставляющих их биться. Неподвижные реснички дыхательных путей не выводят слизь — отсюда бронхиты; неподвижные жгутики — бесплодие; неподвижные реснички узелка — случайное расположение органов. Через двадцать лет опыты на мышах объяснили, почему болезнь ресничек меняет положение сердца.

7. Нейруляция и осевой комплекс органов

У хордовых сразу после гаструляции начинается нейруляция — закладка осевого комплекса органов: нервной трубки, хорды и кишечной трубки. Зародыш на этой стадии называют нейрулой.

Сначала участок эктодермы на спинной стороне зародыша, лежащий над хордой, утолщается и превращается в нервную пластинку. Края пластинки приподнимаются в виде нервных валиков, а между ними прогибается нервный желобок. Валики растут навстречу друг другу, смыкаются над желобком, и он превращается в нервную трубку, которая отделяется от эктодермы и погружается под неё. Эктодерма над ней снова срастается и становится покровом спины. Замыкание трубки начинается в середине зародыша и, как застёжка-молния, идёт к переднему и заднему концам.

Одновременно с нервной трубкой обособляются другие осевые органы. Под нервной трубкой лежит хорда — упругий тяж из крупных клеток с вакуолями, образовавшийся из мезодермы спинной губы бластопора. По бокам от хорды мезодерма разделяется на парные сегменты — сомиты, а ниже — на боковые пластинки, между листками которых образуется целом. Энтодерма замыкается в кишечную трубку. Получается характерное строение поперечного разреза нейрулы: сверху нервная трубка, под ней хорда, ниже кишка, по бокам сомиты — план, который сохраняется у всех позвоночных, от рыбы до человека.

Нейруляция у ланцетника и у лягушки

У ланцетника нейруляция устроена немного иначе. Нервная пластинка сначала отделяется от соседней эктодермы, края эктодермы смыкаются над ней, и уже под этим покровом пластинка сворачивается в трубку. Хорда отшнуровывается от спинной стенки первичной кишки, а по бокам от неё из стенки кишки выпячиваются карманы, которые становятся мешками мезодермы с полостью внутри — целомом. Так у ланцетника в одном зародыше видны сразу все ключевые события: образование нервной трубки, хорды и целома. У лягушки нервные валики поднимаются и смыкаются над желобком, как описано выше, а мезодерма и хорда к этому моменту уже лежат под эктодермой: они попали туда при гаструляции через губу бластопора.

Нейруляция — один из самых наглядных примеров того, как пласт клеток меняет форму. Клетки нервной пластинки сначала вытягиваются в высоту, а затем сужаются с наружного конца, становясь похожими на клинья. Пласт из таких клеток неизбежно прогибается. Сужение обеспечивают сократительные нити белков актина и миозина у наружной поверхности клеток — тех же белков, которые сокращают мышцы.

Нервный гребень — «четвёртый листок»

Когда нервные валики смыкаются, часть клеток с их гребней не входит ни в нервную трубку, ни в покровную эктодерму. Эти клетки нервного гребня отделяются и расползаются по всему телу зародыша, проходя порой огромные расстояния. Из них развиваются удивительно разные структуры: нервные узлы и нервы вегетативной нервной системы, пигментные клетки кожи, мозговое вещество надпочечников, кости и хрящи лица, дентин зубов. Клетки нервного гребня есть только у позвоночных, и с ними связывают появление у позвоночных головы с челюстями и сложными органами чувств. Поэтому нервный гребень иногда называют четвёртым зародышевым листком.

Сомиты и часы сегментации

Сомиты образуются не все сразу, а по очереди, от головы к хвосту, через строго определённые промежутки времени: у курицы — каждые полтора часа, у мыши — каждые два, у человека — примерно каждые четыре-пять часов. В 1997 году французские и британские исследователи под руководством Оливье Пуркье обнаружили, что в клетках будущих сомитов ритмично включается и выключается ген, работа которого волной пробегает по мезодерме с той же частотой, с какой отделяются сомиты [5]. Так нашли «часы сегментации» — молекулярный механизм, отмеряющий шаг, с которым образуются сегменты тела позвоночных.

Позже группа Пуркье выяснила, почему у змей столько позвонков [6]. У зародыша маисового полоза часы сегментации тикают примерно вчетверо быстрее относительно скорости роста зародыша, чем у других позвоночных, и он успевает образовать более 300 сомитов. У человека их около 42–44, у мыши — около 65, у курицы — около 50. Число сомитов определяет число позвонков: сегментарное строение позвоночника, рёбер и межрёберных мышц позвоночных — прямое наследие сомитов.

Когда нервная трубка не замыкается

У человека нервная трубка замыкается на четвёртой неделе развития — часто раньше, чем женщина узнаёт о беременности. Если трубка не замыкается в головном конце, мозг не развивается (анэнцефалия), и ребёнок нежизнеспособен. Если она не замыкается в нижней части спины, возникает расщепление позвоночника: спинной мозг и его оболочки выпячиваются через дефект позвонков, что приводит к параличу ног и другим тяжёлым нарушениям. В 1991 году британское исследование показало, что приём фолиевой кислоты до зачатия и в первые недели беременности снижает риск повторения таких пороков у детей примерно на 70 % [7]. С тех пор фолиевую кислоту рекомендуют всем женщинам, планирующим беременность, а во многих странах ею обогащают муку.

8. Производные зародышевых листков

Каждый зародышевый листок даёт определённые ткани и органы. Это одна из самых популярных тем ЕГЭ, и её стоит выучить по таблице.

Удобно запомнить так. Эктодерма — то, что граничит с внешним миром или воспринимает его: покровы и нервная система с органами чувств. Энтодерма — то, что выстилает «внутреннюю трубку» тела: пищеварительный тракт и выросты из него — печень, поджелудочная железа, лёгкие. Мезодерма — всё, что лежит между ними: опора, движение, транспорт веществ, выделение и размножение.

Органы из нескольких листков

Большинство органов строится из клеток разных листков, и это частый источник ошибок на экзамене.

• Кожа. Эпидермис и его производные — из эктодермы, дерма — из мезодермы. Поэтому на вопрос «из какого листка развивается кожа» нужно уточнять, о какой её части речь.
• Зуб. Эмаль — из эктодермы, дентин и пульпа — из клеток нервного гребня и мезенхимы.
• Глаз. Сетчатка — вырост переднего мозга, то есть из нервной трубки (эктодерма); хрусталик и роговица снаружи — из покровной эктодермы; сосудистая оболочка и склера — из мезенхимы.
• Кишечник. Эпителий, выстилающий кишку изнутри, — из энтодермы, а мышечная стенка и сосуды — из мезодермы.
• Надпочечник. Корковое вещество — из мезодермы, мозговое — из клеток нервного гребня.
• Лёгкие. Эпителий бронхов и альвеол — из энтодермы (вырост передней кишки), хрящи бронхов, гладкие мышцы и сосуды — из мезодермы.

Половые клетки — отдельная линия

Половые клетки не образуются ни из одного листка «на месте». Их предшественники — первичные половые клетки — у человека обособляются очень рано, на третьей неделе, в стенке желточного мешка, далеко от будущих половых желёз. Оттуда они ползут, как амёбы, по стенке кишки и её брыжейке и к шестой неделе заселяют закладки половых желёз, которые образуются из мезодермы. У птиц первичные половые клетки разносятся к закладкам желёз с кровью, а у дрозофилы они обособляются раньше всех клеток — на заднем полюсе яйца ещё во время дробления. Раннее отделение половых клеток от остальных — так называемых соматических — защищает их от изменений, которые накапливаются в клетках тела.

9. Органогенез: как из листков строятся органы

После нейруляции начинается органогенез — образование органов из зачатков, и гистогенез — образование тканей. Клетки при этом не просто делятся. Органы строятся за счёт нескольких процессов, работающих вместе.

Как клетки находят «своих»? В 1955 году американские эмбриологи Филип Таунс и Йоханнес Хольтфретер разделили зародыш земноводного на отдельные клетки и перемешали клетки разных листков. Через некоторое время клетки снова собрались, причём упорядоченно: эктодерма снаружи, энтодерма внутри, мезодерма между ними. Это явление объясняется разными молекулами клеточной адгезии на поверхности клеток: клетки одного типа держатся друг за друга сильнее, чем за чужие. Позже такие молекулы нашли, их назвали кадгеринами.

Почему у утки перепонки, а у курицы — нет

Избирательная гибель клеток — такой же важный «инструмент» органогенеза, как деление. Зачаток кисти или ступни у зародыша сначала похож на лопатку: будущие пальцы соединены тканью. Затем клетки между пальцами погибают путём апоптоза, и пальцы разделяются. У зародыша утки межпальцевые клетки погибают лишь частично, и остаются перепонки. В 1999 году испанские исследователи выяснили почему [8]. Гибель межпальцевых клеток запускают сигнальные белки, а у утки в межпальцевой ткани работает ген белка, подавляющего этот сигнал. Когда в лапку зародыша курицы вставляли крошечные шарики, пропитанные таким белком, у цыплёнка вырастали перепонки, как у утки. Иногда разделение пальцев нарушается и у человека — тогда рождается ребёнок со сросшимися пальцами.

Последовательность закладки органов у человека

Органы закладываются не одновременно. У человека на третьей неделе образуется первичная полоска и начинается нейруляция; к 22-м суткам начинает сокращаться трубчатое сердце — первый работающий орган зародыша, потому что быстрорастущему телу нужна доставка кислорода. На четвёртой неделе замыкается нервная трубка, появляются зачатки рук и ног, глаз и ушей, к концу восьмой недели заложены все основные органы. С девятой недели зародыш называют плодом, и дальше его органы в основном растут и созревают. Подробнее о развитии человека — в статье «Онтогенез человека».

Жаберные дуги у зародыша человека

У зародыша человека на четвёртой-пятой неделе по бокам будущей шеи видны валики, разделённых бороздками, — глоточные (жаберные) дуги. У рыб на их месте образуются жабры, а у человека и других наземных позвоночных из них развиваются совсем другие органы: из первой дуги — нижняя челюсть, молоточек и наковальня среднего уха, из второй — стремечко и часть подъязычной кости, из третьей — остальная часть подъязычной кости, из четвёртой и шестой — хрящи гортани, а из выпячиваний глотки между дугами — барабанная полость, миндалины, вилочковая и паращитовидные железы. Похожая история с почками. У зародыша последовательно закладываются три почки: предпочка (у человека почти не работает, а у личинок рыб и земноводных — работающий орган), первичная почка (у рыб и земноводных — почка взрослого животного, у человека она работает несколько недель и исчезает, а её протоки у мужчин дают семявыносящие протоки) и окончательная почка. Эти явления — одно из ярких доказательств общего происхождения позвоночных.

Похожи ли зародыши разных позвоночных

Ещё Карл Бэр в 1828 году заметил, что ранние зародыши разных позвоночных очень похожи: однажды он забыл подписать заспиртованных зародышей и потом не мог сказать, ящерицы это, птицы или млекопитающие. Позже Эрнст Геккель сформулировал «биогенетический закон»: развитие особи кратко повторяет историю вида. Рисунки Геккеля, на которых зародыши рыбы, саламандры, черепахи, курицы, свиньи и человека почти неразличимы, обошли все учебники. В 1997 году британский эмбриолог Майкл Ричардсон с коллегами сравнил настоящих зародышей многих позвоночных и показал, что Геккель сильно преувеличил их сходство [9]: зародыши различаются размерами, числом сомитов, формой. Но сходство всё же есть, и оно максимально не на самых ранних, а на средних стадиях — у нейрулы и зародыша с жаберными дугами. В 2010 году это подтвердили сравнением работы тысяч генов у разных видов дрозофил: различия в работе генов наименьшие именно на средней стадии развития [10]. Такую картину называют моделью песочных часов: развитие разнообразно в начале и в конце и наиболее консервативно посередине, когда закладывается общий план строения.

10. Зародышевые оболочки наземных позвоночных

Зародыш рыбы или лягушки развивается в воде, и ему не грозит высыхание. Пресмыкающиеся, птицы и млекопитающие освоили размножение на суше, и у их зародышей появились внезародышевые оболочки — структуры, которые образуются из клеток зародыша, но в тело будущего организма не входят. По главной из них, амниону, эту группу позвоночных называют амниотами, а рыб и земноводных, у которых таких оболочек нет, — анамниями.

Каждая оболочка решает свою задачу жизни на суше. Амнион возвращает зародышу «свой водоём»: внутри скорлупы зародыш плавает в жидкости, как головастик в пруду. Желточный мешок кормит. Хорион, прилегающий к пористой скорлупе, обеспечивает поступление кислорода. Аллантоис решает проблему отходов: зародыш в закрытом яйце не может вывести мочу наружу, поэтому азотистые отходы откладываются в аллантоисе в виде мочевой кислоты — малорастворимого вещества, которое выпадает в осадок и не отравляет зародыш. Перед вылуплением аллантоис срастается с хорионом в единую оболочку, богатую сосудами, — это главный орган дыхания зародыша птицы.

Яйцо амниот — одно из главных приобретений в эволюции позвоночных. Первые амниоты появились более 310 миллионов лет назад, в каменноугольном периоде, и именно яйцо с оболочками позволило им расселиться вдали от водоёмов. Земноводные же до сих пор привязаны к воде: икра без амниона и скорлупы на воздухе высохнет.

Плацента

У плацентарных млекопитающих яйцеклетка бедна желтком, и питание зародыша обеспечивает плацента — орган связи зародыша с организмом матери, образованный ворсинками хориона и слизистой оболочкой матки; в её образовании участвуют и сосуды аллантоиса. Зародыш соединён с плацентой пупочным канатиком, в котором проходят две артерии и одна вена. Кровь матери и плода в плаценте не смешивается: ворсинки хориона омываются кровью матери, и вещества переходят через их стенку. Через плаценту к плоду поступают кислород и питательные вещества, а углекислый газ и продукты обмена переходят в кровь матери. К сожалению, через плаценту проходят и алкоголь, никотин, многие лекарства и некоторые вирусы. Подробнее о развитии человека в матке и о вредных воздействиях на зародыш — в статьях «Среда и развитие зародыша» и «Онтогенез человека».

Оболочки и медицина

Зародышевые оболочки человека используют для диагностики. Жидкость амниона — околоплодные воды — содержит клетки, слущенные с кожи и слизистых плода. Если на 15–20-й неделе беременности взять немного жидкости тонкой иглой через стенку живота (амниоцентез), по этим клеткам можно определить набор хромосом плода, например обнаружить синдром Дауна. Раньше, на 10–13-й неделе, можно взять кусочек ворсинок хориона: они происходят из клеток трофобласта и несут тот же генотип, что и зародыш. Сейчас всё чаще обходятся без проколов: в крови беременной есть фрагменты ДНК, попавшие туда из плаценты, и по ним с высокой точностью выявляют частые хромосомные нарушения плода.

Трофобласт с первых дней имплантации выделяет гормон — хорионический гонадотропин. Он поддерживает жёлтое тело яичника, которое вырабатывает прогестерон, необходимый для сохранения беременности. Этот гормон выводится с мочой, и именно на него реагируют тесты на беременность. Так «вспомогательная» ткань зародыша управляет организмом матери.

11. Итог: что важно знать

1. Гаструляция — перемещение клеток с образованием зародышевых листков; гаструла имеет эктодерму, энтодерму, гастроцель (полость первичной кишки) и бластопор.
2. Способы гаструляции: инвагинация (ланцетник), эпиболия (вместе с инвагинацией у лягушки), иммиграция и деламинация (кишечнополостные); у птиц и млекопитающих — через первичную полоску.
3. Двухслойные животные (кишечнополостные) имеют эктодерму и энтодерму, трёхслойные (от плоских червей) — ещё и мезодерму.
4. У первичноротых бластопор становится ртом, у вторичноротых (иглокожие, хордовые) — анусом, а рот образуется заново.
5. Нейруляция — образование нервной трубки из эктодермы, хорды и сомитов из мезодермы, кишечной трубки из энтодермы; зародыш — нейрула.
6. Производные: эктодерма — покровы, нервная система, органы чувств; энтодерма — эпителий пищеварительного тракта, печень, поджелудочная железа, лёгкие; мезодерма — скелет, мышцы, сердце, сосуды, кровь, почки, половые железы, дерма.
7. Амниоты (пресмыкающиеся, птицы, млекопитающие) имеют зародышевые оболочки: амнион, хорион, аллантоис, желточный мешок.
8. Органогенез идёт за счёт размножения, дифференцировки и перемещения клеток, изменения формы клеточных пластов, избирательной гибели клеток и взаимодействия соседних клеток.
9. Сходство зародышей позвоночных максимально на средних стадиях (нейрула, зародыш с жаберными дугами) — это одно из эмбриологических доказательств эволюции.

12. Частые ошибки

• «Гастроцель и бластоцель — одно и то же». Бластоцель — полость бластулы (первичная полость тела); гастроцель — полость первичной кишки, образующаяся при гаструляции.
• «Бластопор у всех животных становится ртом». Так только у первичноротых; у вторичноротых, в том числе у человека, бластопор становится анусом или закрывается.
• «Нервная система развивается из мезодермы». Нервная система — из эктодермы: нервная трубка образуется из нервной пластинки.
• «Хорда развивается из эктодермы, как нервная трубка». Хорда — производное мезодермы (у ланцетника — энтомезодермы спинной стороны).
• «Кожа целиком развивается из эктодермы». Из эктодермы — эпидермис и его производные, дерма — из мезодермы.
• «Лёгкие развиваются из мезодермы». Эпителий лёгких — производное энтодермы, вырост передней кишки.
• «Кровь — производное энтодермы». Кровь и сосуды — из мезодермы.
• «У гидры три зародышевых листка». Кишечнополостные — двухслойные животные: эктодерма и энтодерма, между ними неклеточная мезоглея.
• «Первичная полость тела — это полость первичной кишки». Первичная полость тела — остаток бластоцеля между стенкой тела и кишкой; полость первичной кишки — гастроцель, из неё образуется полость кишечника.
• «Нервный гребень — часть нервной трубки». Клетки нервного гребня отделяются при смыкании валиков и расселяются по телу, давая нервные узлы, пигментные клетки, мозговое вещество надпочечников, кости лица.
• «Амнион есть у всех позвоночных». Амнион есть только у амниот — пресмыкающихся, птиц, млекопитающих; у рыб и земноводных его нет.
• «Половые клетки развиваются из мезодермы половых желёз». Половые железы закладываются из мезодермы, но сами половые клетки происходят от первичных половых клеток, которые мигрируют в закладки желёз издалека.
• «Сердце и сосуды — производные энтодермы, раз они внутри». Сердце, сосуды и кровь — производные мезодермы.
• «В плаценте кровь матери смешивается с кровью плода». Кровь не смешивается: вещества переходят через стенку ворсинок хориона.

13. Интересные факты

• Сердце человека начинает биться на 22-е сутки развития, когда зародыш длиной всего около трёх миллиметров, — раньше, чем у него появляются руки и ноги.
• У маисового полоза образуется более 300 пар сомитов, у человека — около 43: всё дело в скорости «часов сегментации».
• Клетки нервного гребня, из которых развиваются кости лица, у человека проделывают путь от спины зародыша к его голове и лицу; нарушения их миграции приводят к порокам развития лица, например к расщелине нёба.
• Мочевая кислота, которую зародыш птицы накапливает в аллантоисе, остаётся в скорлупе после вылупления в виде белых крупинок.
• Если клетки разных зародышевых листков перемешать, они сами снова разделятся по слоям: эктодерма соберётся снаружи, энтодерма — внутри.
• Александр Ковалевский, открывший хорду у личинок асцидий, по сути показал, что эти неподвижные морские «мешочки» — родственники позвоночных; сейчас асцидии считаются одними из ближайших родственников позвоночных среди беспозвоночных.
• Положение сердца слева задаётся на стадии первичного узелка: подвижные реснички клеток узелка гонят жидкость справа налево. У людей с неподвижными ресничками сердце примерно в половине случаев оказывается справа.
• У зародыша человека на пятой неделе есть хвост с несколькими позвонками; позже он почти исчезает, а его остаток — копчик.
• У зародыша человека последовательно закладываются три почки, и только третья становится почкой взрослого человека.
• Нейруляцию у зародыша лягушки можно увидеть без микроскопа: на спинной стороне икринки появляются два валика, которые за несколько часов смыкаются в трубку.
• Клетки, проваливающиеся через первичную полоску зародыша курицы, проходят путь в несколько миллиметров — в сотни раз больше собственного размера.
• Хорда сохраняется у человека всю жизнь — в виде студенистых ядер межпозвоночных дисков.

14. Частые вопросы

15. ЕГЭ

Гаструляция и органогенез входят в элемент 3.1 кодификатора [11]: «Зародышевые листки (гаструляция). Закладка органов и тканей из зародышевых листков». Эту тему спрашивают постоянно. В части 1 — последовательность стадий, соответствие между органами и листками, признаки гаструлы и нейрулы, работа с рисунками разрезов. В части 2 — вопросы по рисунку гаструлы или нейрулы (назвать структуры и листки, указать их производные), вопросы о значении мезодермы, о первичноротых и вторичноротых, о функциях зародышевых оболочек.

Что обязательно знать к экзамену

• Строение гаструлы: эктодерма, энтодерма, гастроцель, бластопор.
• Строение нейрулы: нервная трубка, хорда, сомиты, кишечная трубка; из каких листков они образуются.
• Производные трёх листков — твёрдо, по таблице, с органами из нескольких листков.
• Двухслойные и трёхслойные, первичноротые и вторичноротые животные с примерами.
• Зародышевые оболочки амниот и их функции; плацента.

Разбор вопроса по рисунку гаструлы

Вопрос. На рисунке — гаструла ланцетника в разрезе. Как называются наружный и внутренний слои клеток, полость, ограниченная внутренним слоем, и отверстие, ведущее в эту полость? Каким способом образовалась эта гаструла? Во что превратится отверстие у ланцетника?

Ответ. 1) Наружный слой — эктодерма, внутренний — энтодерма. 2) Полость — гастроцель (полость первичной кишки), отверстие — бластопор (первичный рот). 3) Гаструла образовалась путём впячивания (инвагинации) вегетативной стенки бластулы. 4) Ланцетник — вторичноротое животное, поэтому бластопор у него не станет ртом: на его месте или рядом с ним образуется анальное отверстие, а рот прорвётся заново.

Разбор вопроса по рисунку нейрулы

Вопрос. На рисунке — поперечный разрез нейрулы. Назовите структуры, расположенные над кишкой по средней линии, и укажите, из каких листков они образовались и во что разовьются у позвоночного.

Ответ. 1) Верхняя структура — нервная трубка; образуется из эктодермы, разовьётся в головной и спинной мозг. 2) Под ней — хорда; образуется из мезодермы, у позвоночных замещается позвоночником (остатки — ядра межпозвоночных дисков). 3) По бокам — сомиты; производные мезодермы, дадут скелетные мышцы, позвонки, рёбра, дерму. 4) Ниже — кишечная трубка из энтодермы; даст эпителий пищеварительного тракта, печень, поджелудочную железу, лёгкие.

Разбор вопроса о зародышевых оболочках

Вопрос. Какие приспособления к развитию на суше есть у зародышей пресмыкающихся и птиц? Укажите не менее трёх.

Ответ. 1) Внутреннее оплодотворение. 2) Крупное яйцо с большим запасом желтка (желточный мешок обеспечивает питание) и плотной скорлупой, защищающей от высыхания. 3) Амнион создаёт вокруг зародыша водную среду. 4) Аллантоис накапливает малотоксичную мочевую кислоту и вместе с хорионом обеспечивает газообмен.

Связь с другими темами

Гаструляция связана с дроблением (статья «Дробление зиготы и бластула»), с зоологией — с признаками кишечнополостных, червей, хордовых, — с эволюцией (появление мезодермы, целома, амниотического яйца), с анатомией человека (развитие органов), с медициной (пороки развития). О том, как клетки зародыша влияют друг на друга, — в следующей статье серии, «Эмбриональная индукция и закладка плана строения».

16. Для олимпиад

Определите листок

Укажите, из какого листка образуется каждая структура: 1) эмаль зуба; 2) дентин; 3) мозговое вещество надпочечника; 4) корковое вещество надпочечника; 5) эпителий трахеи; 6) хрящ трахеи; 7) хрусталик; 8) сетчатка; 9) скелетная мышца бедра; 10) эпителий мочевого пузыря. Ответ: 1) эктодерма; 2) клетки нервного гребня (эктодермального происхождения) и мезенхима; 3) нервный гребень; 4) мезодерма; 5) энтодерма; 6) мезодерма; 7) эктодерма; 8) эктодерма (нервная трубка); 9) мезодерма (сомиты); 10) энтодерма.

Сравнение мезодермы

Почему появление третьего зародышевого листка и целома считают ароморфозом? Приведите не менее четырёх следствий. Ответ: 1) Из мезодермы образовались настоящие мышечные ткани — движение стало быстрым и разнообразным. 2) Появились кровеносная система и кровь, обеспечивающие транспорт веществ в крупном теле. 3) Появились органы выделения (у многих групп — связанные с целомом) и обособленные половые железы. 4) Целом отделил кишку от стенки тела: кишечник стал двигаться независимо, а жидкость целома стала гидростатическим скелетом. 5) Из мезодермы образовался внутренний скелет позвоночных.

Часы сегментации

У курицы сомит образуется каждые 90 минут, сегментация длится около трёх суток, и образуется около 50 пар сомитов. Сколько пар сомитов образовалось бы за то же время, если бы часы сегментации тикали вдвое быстрее, а скорость роста зародыша не изменилась? К каким изменениям строения это привело бы? Ответ: около 100 пар сомитов (за те же трое суток), каждый вдвое меньше. Это дало бы больше, но мельче позвонков и мышечных сегментов, — так, по-видимому, и возникло огромное число позвонков у змей.

Реснички и асимметрия

У мужчины неподвижные сперматозоиды и хронический бронхит; сердце у него расположено справа. У его родного брата, у которого тот же наследственный дефект белков ресничек, сердце расположено нормально, слева. 1) Какой общий дефект объясняет все признаки? 2) Почему у братьев с одинаковым дефектом сердце расположено по-разному? 3) При каком дефекте ресничек узелка можно было бы ожидать, что сердце будет справа у всех носителей? Ответ: 1) Нарушено строение ресничек и жгутиков: не работают белковые «моторы» (динеины). Неподвижные реснички бронхов не выводят слизь, неподвижные жгутики сперматозоидов — бесплодие. 2) У зародыша реснички первичного узелка не создают направленного потока жидкости, и «левая» программа генов включается на случайной стороне: примерно в половине случаев органы располагаются нормально, в половине — зеркально. 3) Если бы реснички гнали жидкость в обратную сторону — слева направо, — зеркальное расположение органов было бы у всех; так и получается в опытах, где поток в узелке мыши искусственно меняли на противоположный.

Карта судеб

Участок бластулы тритона окрасили безвредным красителем. После нейруляции окрашенными оказались клетки нервной трубки и кожи спины. В другом опыте окрашенными оказались хорда и сомиты. 1) Где на бластуле, вероятно, был окрашенный участок в каждом опыте? 2) Почему такие опыты не показывают, способны ли эти клетки развиться во что-то другое? Ответ: 1) В первом опыте — в анимальной половине бластулы на будущей спинной стороне (эти клетки остаются снаружи и дают эктодерму). Во втором — в краевой зоне на будущей спинной стороне, у спинной губы бластопора (эти клетки подворачиваются внутрь и дают мезодерму). 2) Карта судеб показывает, во что клетки превращаются при нормальном развитии, но не во что они могут превратиться при других условиях; чтобы выяснить это, клетки нужно пересаживать в другое место зародыша (такие опыты разобраны в следующей статье серии, «Эмбриональная индукция и закладка плана строения»).

Полости тела

У зародышей трёх животных проследили судьбу бластоцеля и мезодермы. У первого бластоцель сохранился, и органы взрослого лежат в нём свободно. У второго промежутки между органами целиком заполнены клетками мезодермы. У третьего в мезодерме образовались полости, выстланные эпителием. Назовите тип полости тела у каждого и приведите пример животного. Какие преимущества даёт третий вариант? Ответ: первое — первичная полость тела (круглые черви, например аскарида); второе — паренхиматозные, полости нет (плоские черви, например планария); третье — вторичная полость тела, целом (кольчатые черви, моллюски, хордовые). Целом отделяет кишку от стенки тела, даёт место для крупных органов, служит гидростатическим скелетом, а у многих животных связан с органами выделения и размножения: через него выводятся продукты обмена и половые клетки.

17. Задания с разбором

Задание 1

Установите последовательность процессов эмбрионального развития лягушки: А) образование нервной трубки; Б) дробление; В) образование энтодермы; Г) образование бластулы; Д) закладка органов.

Задание 2

Установите соответствие между органами и зародышевыми листками. Органы: А) головной мозг; Б) печень; В) скелетные мышцы; Г) эпидермис; Д) сердце; Е) лёгкие. Листки: 1) эктодерма; 2) энтодерма; 3) мезодерма.

Задание 3

Выберите три верных ответа. Из мезодермы развиваются: 1) кости скелета; 2) спинной мозг; 3) кровь; 4) почки; 5) эпителий кишечника; 6) хрусталик глаза.

Задание 4

Найдите ошибки в тексте. (1) Гаструляция — образование зародышевых листков. (2) Полость гаструлы называют бластоцелем. (3) У ланцетника гаструла образуется путём впячивания. (4) У кишечнополостных образуются три зародышевых листка. (5) Нервная трубка образуется из эктодермы.

Задание 5

Выберите три верных ответа. Признаки нейрулы: 1) образование нервной трубки; 2) образование хорды; 3) однослойная стенка; 4) обособление сомитов; 5) отсутствие клеточных слоёв; 6) деление зиготы.

Задание 6

Установите соответствие между животными и группами по судьбе бластопора. Животные: А) морская звезда; Б) дождевой червь; В) лягушка; Г) речной рак; Д) прудовик; Е) ланцетник. Группы: 1) первичноротые; 2) вторичноротые.

Задание 7

Чем отличаются двухслойные животные от трёхслойных? Приведите примеры.

Задание 8

Выберите три верных ответа. Из энтодермы развиваются: 1) эпителий желудка; 2) печень; 3) поджелудочная железа; 4) хрящи; 5) нервы; 6) потовые железы.

Задание 9

Установите соответствие между зародышевыми оболочками и их функциями. Функции: А) создание водной среды вокруг зародыша; Б) накопление мочевой кислоты; В) запас питательных веществ; Г) газообмен через скорлупу (вместе с аллантоисом). Оболочки: 1) амнион; 2) аллантоис; 3) желточный мешок; 4) хорион.

Задание 10

Почему кожу нельзя однозначно отнести к производным одного зародышевого листка?

Задание 11

Выберите три верных ответа. При гаструляции у лягушки: 1) клетки подворачиваются через губу бластопора; 2) мелкие клетки обрастают крупные желтковые; 3) образуется нервная трубка; 4) формируются эктодерма и энтодерма; 5) образуется зигота; 6) происходит дробление.

Задание 12

Установите соответствие между способами гаструляции и их описанием. Описание: А) часть стенки бластулы втягивается внутрь; Б) мелкие клетки разрастаются поверх крупных; В) отдельные клетки выселяются внутрь; Г) клетки делятся параллельно поверхности. Способы: 1) инвагинация; 2) эпиболия; 3) иммиграция; 4) деламинация.

Задание 13

Какие приспособления позволили амниотам размножаться на суше?

Задание 14

Выберите три верных ответа. Из эктодермы развиваются: 1) хрусталик; 2) эмаль зубов; 3) сетчатка; 4) дерма; 5) сердечная мышца; 6) кровеносные сосуды.

Задание 15

Установите последовательность образования нервной трубки: А) смыкание нервных валиков; Б) утолщение эктодермы и образование нервной пластинки; В) погружение нервной трубки под эктодерму; Г) подъём краёв пластинки и образование желобка.

Задание 16

В чём значение появления мезодермы в эволюции животных?

Задание 17

Выберите три верных ответа. Вторичноротые животные: 1) морской ёж; 2) кошка; 3) пчела; 4) ланцетник; 5) осьминог; 6) планария.

Задание 18

Почему у зародыша человека плацента, а у зародыша курицы — крупный желточный мешок?

Задание 19 (олимпиадное)

В опыте у зародыша курицы на стадии первичной полоски вырезали гензеновский узелок и пересадили его под эктодерму другого зародыша сбоку от его первичной полоски. Через сутки у зародыша-хозяина рядом с собственной нервной трубкой образовалась вторая нервная трубка с сомитами по бокам. 1) Какой вывод можно сделать о роли узелка? 2) Из клеток какого зародыша, вероятно, построена вторая нервная трубка? Как это проверить? 3) С какой структурой зародыша лягушки сходен по роли гензеновский узелок?

Задание 20 (олимпиадное)

Беременной женщине в первом триместре по ошибке назначили препарат, тормозящий деление клеток. Через несколько месяцев у плода обнаружили порок нервной трубки, а сердце, кишечник и почки развивались нормально. 1) Когда, вероятнее всего, действовал препарат? 2) Почему пострадала именно нервная трубка? 3) Почему для предупреждения таких пороков фолиевую кислоту рекомендуют принимать до зачатия, а не после того, как беременность подтвердится?

Литература

1. Scholz C. B., Technau U. The ancestral role of Brachyury: expression of NemBra1 in the basal cnidarian Nematostella vectensis (Anthozoa) // Development Genes and Evolution. 2003. Vol. 212. P. 563–570.
2. Martín-Durán J. M., Janssen R., Wennberg S. et al. Deuterostomic development in the protostome Priapulus caudatus // Current Biology. 2012. Vol. 22. P. 2161–2166.
3. Nonaka S., Tanaka Y., Okada Y. et al. Randomization of left–right asymmetry due to loss of nodal cilia generating leftward flow of extraembryonic fluid in mice lacking KIF3B motor protein // Cell. 1998. Vol. 95. P. 829–837.
4. Afzelius B. A. A human syndrome caused by immotile cilia // Science. 1976. Vol. 193. P. 317–319.
5. Palmeirim I., Henrique D., Ish-Horowicz D., Pourquié O. Avian hairy gene expression identifies a molecular clock linked to vertebrate segmentation and somitogenesis // Cell. 1997. Vol. 91. P. 639–648.
6. Gomez C., Özbudak E. M., Wunderlich J. et al. Control of segment number in vertebrate embryos // Nature. 2008. Vol. 454. P. 335–339.
7. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study // The Lancet. 1991. Vol. 338. P. 131–137.
8. Merino R., Rodriguez-Leon J., Macias D. et al. The BMP antagonist Gremlin regulates outgrowth, chondrogenesis and programmed cell death in the developing limb // Development. 1999. Vol. 126. P. 5515–5522.
9. Richardson M. K., Hanken J., Gooneratne M. L. et al. There is no highly conserved embryonic stage in the vertebrates: implications for current theories of evolution and development // Anatomy and Embryology. 1997. Vol. 196. P. 91–106.
10. Kalinka A. T., Varga K. M., Gerrard D. T. et al. Gene expression divergence recapitulates the developmental hourglass model // Nature. 2010. Vol. 468. P. 811–814.
11. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.