Среда и развитие зародыша: тератогены и критические периоды

Осенью 1961 года немецкий педиатр Видукинд Ленц заметил, что в клиниках ФРГ рождается необычно много детей с недоразвитыми руками и ногами: кисти росли прямо от плеч, как ласты у тюленя. Раньше такой порок — фокомелию — видели раз в несколько лет, теперь — десятками. Расспрашивая матерей, Ленц выяснил, что многие из них в начале беременности принимали снотворное «контерган» — препарат талидомид, который продавался без рецепта и считался настолько безопасным, что его рекомендовали беременным от тошноты и бессонницы. Почти одновременно, в декабре 1961 года, о том же написал в журнал «Ланцет» австралийский акушер Уильям Макбрайд [1]. Препарат изъяли, но к этому времени в мире родилось около десяти тысяч детей с пороками, и многие из них умерли в первые месяцы жизни. В США талидомид так и не появился: сотрудница Управления по контролю за лекарствами Фрэнсис Келси больше года отказывалась разрешить его продажу, требуя дополнительных данных о безопасности. Трагедия изменила правила испытания лекарств во всём мире и показала, насколько зародыш уязвим перед веществами, безвредными для взрослого.

Это одиннадцатая статья серии о размножении и индивидуальном развитии организмов (начало — «Одноклеточные, колониальные и многоклеточные организмы»). В предыдущих статьях разобрано, как идёт развитие зародыша — от дробления до закладки органов и плана строения («Эмбриональная индукция и закладка плана строения»). Здесь — как на это развитие влияет среда: что такое тератогены, почему одно и то же вещество в разные недели беременности действует по-разному, как температура определяет скорость развития и даже пол.

• 1. Зародыш и среда: что защищает и что не защищает
• 2. Тератогенные факторы
• 3. Критические периоды
• 4. Алкоголь и курение
• 5. Инфекции
• 6. Антитела матери: защита и опасность
• 7. Излучение, температура тела и нехватка веществ
• 8. Питание матери и здоровье на всю жизнь
• 9. Температура и развитие холоднокровных животных
• 10. Как защитить развитие ребёнка
• 11. Итог: что важно знать
• 12. Частые ошибки
• 13. Интересные факты
• 14. Частые вопросы
• 15. ЕГЭ
• 16. Для олимпиад
• 17. Задания с разбором
• Литература

1. Зародыш и среда: что защищает и что не защищает

Зародыш любого животного развивается не в пустоте. Икринка рыбы или лягушки — в воде, с её температурой, кислородом, загрязнениями. Зародыш птицы — в яйце, которое обогревают родители. Зародыш млекопитающего — в матке, и вся его «внешняя среда» — это организм матери. От многих воздействий зародыш защищён: икру окружают студенистые оболочки, яйцо птицы — скорлупа, зародыш млекопитающего — амнион с околоплодной жидкостью, смягчающей удары, и плацента.

Долгое время считали, что плацента — надёжный барьер, через который к плоду не проходит ничего вредного. Талидомид разрушил эту иллюзию. Сейчас известно, что через плаценту проникают кислород и углекислый газ, вода, глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, витамины, антитела матери, — и вместе с ними алкоголь, никотин, угарный газ, многие лекарства, наркотики, некоторые вирусы и бактерии. Чем меньше молекула и чем лучше она растворяется в жирах, тем легче она проходит через стенку ворсинок хориона. А защищаться от таких веществ зародыш почти не может: его печень ещё не способна их обезвреживать, а быстро делящиеся и мигрирующие клетки особенно чувствительны к повреждениям.

2. Тератогенные факторы

Факторы, вызывающие пороки развития, называют тератогенными, а науку о пороках развития — тератологией (от греческого слова, означающего «чудовище»). Тератогены бывают химическими, физическими и биологическими; к порокам приводит и нехватка необходимых веществ.

Шесть правил тератологии

В 1959 году американский эмбриолог Джеймс Уилсон сформулировал принципы, которыми тератологи пользуются до сих пор. Их удобно знать, чтобы понимать, почему одно и то же воздействие у одних беременных приводит к беде, а у других — нет.

1. Чувствительность зависит от генотипа зародыша и матери: одно вещество может вредить одному виду и быть безвредным для другого.
2. Чувствительность зависит от стадии развития в момент воздействия — это и есть учение о критических периодах.
3. Тератогены действуют определёнными механизмами — нарушают деление, миграцию, гибель клеток, передачу сигналов.
4. Последствия бывают четырёх видов: гибель зародыша, порок развития, задержка роста, нарушение функций.
5. Доступ к зародышу зависит от природы фактора: проходит ли вещество через плаценту, достигает ли излучение матки.
6. Действие зависит от дозы: при малой дозе может не быть последствий, при большей — пороки, при ещё большей — гибель.

Как тератогены нарушают развитие

Тератогены действуют на те же процессы, из которых складывается развитие, — деление, перемещение, гибель и взаимодействие клеток (подробнее о них — в статьях «Гаструляция, зародышевые листки и органогенез» и «Эмбриональная индукция и закладка плана строения»).

Как узнают, что вещество — тератоген

Ставить опыты на беременных женщинах, конечно, нельзя. Поэтому сведения о тератогенах получают тремя путями. Первый — опыты на животных: вещество дают беременным самкам нескольких видов и изучают потомство. Второй — опыты на клетках и зародышах в культуре, например на зародышах рыбы данио, которые прозрачны и развиваются за несколько суток. Третий — наблюдения за людьми: во многих странах ведут регистры врождённых пороков и регистры беременностей, при которых женщины принимали те или иные лекарства. Именно внимательный врач, заметивший «лишние» случаи редкого порока, как Ленц или Грегг, нередко первым поднимает тревогу. Но даже большой регистр не может доказать, что вещество совершенно безопасно: очень редкий порок можно не заметить. Поэтому принцип осторожности при беременности — не перестраховка, а вывод из истории.

3. Критические периоды

Чувствительность зародыша к вредным воздействиям неодинакова на разных стадиях. Советский эмбриолог Павел Светлов в 1960-х годах развил учение о критических периодах — периодах наибольшей чувствительности зародыша и отдельных органов. Главные критические периоды у человека — имплантация и время закладки органов. Светлов также подчёркивал, что каждый орган особенно уязвим тогда, когда в нём идут самые активные процессы — деление, перемещение и дифференцировка клеток.

Правило «всё или ничего» для первых двух недель объясняется регуляцией: клетки раннего зародыша ещё не детерминированы, и если часть из них погибает, остальные возмещают потерю (см. статью о дроблении). Если же погибает слишком много клеток, зародыш гибнет — часто так рано, что женщина не узнаёт о беременности. Поэтому в эти недели пороки развития возникают редко.

Самый опасный период — с третьей по восьмую неделю, когда закладываются органы. У каждого органа свой критический период: у сердца — примерно с 3-й по 6-ю неделю, у рук и ног — с 4-й по 7-ю, у нёба — с 6-й по 9-ю, у наружных половых органов — с 7-й по 12-ю, а у головного мозга чувствительность сохраняется на протяжении всей беременности, поскольку его развитие продолжается до рождения и после него. Поэтому одно и то же вещество в разные сроки вызывает разные пороки: какой именно орган пострадает, зависит от того, какой орган закладывался в момент воздействия.

Рыбки-циклопы Стоккарда

Идея критических периодов родилась в опытах на животных задолго до талидомида. В начале XX века американский эмбриолог Чарлз Стоккард помещал икру морской рыбки фундулюса в морскую воду с добавкой солей магния. Из части икринок вылуплялись мальки с одним глазом посередине головы. Стоккард заметил, что результат зависел не столько от вещества — похожие уродства вызывали холод, недостаток кислорода, спирт, — сколько от того, на какой стадии подействовало воздействие. Он предположил, что вредный фактор задерживает развитие той части зародыша, которая в этот момент развивается быстрее всего, и именно она страдает. Через полвека эту мысль развил Светлов, а трагедия талидомида подтвердила её на человеке.

Плодный период: мозг уязвим до конца

После восьмой недели грубые пороки строения почти не возникают, но это не значит, что плоду ничто не грозит. Органы продолжают расти и созревать, и вредные воздействия нарушают их работу. Особенно долго уязвим мозг: нейроны образуются и мигрируют до середины беременности, а связи между ними формируются в последние месяцы и после рождения. Поэтому алкоголь, наркотики, недостаток йода, недоношенность и кислородное голодание в родах могут сказаться на развитии мозга даже тогда, когда все органы давно заложены. На поздних сроках курение и другие вредные воздействия чаще всего приводят к задержке роста плода.

Талидомид: точность до нескольких дней

Опыт трагедии талидомида показал, насколько узки критические окна. Опасным оказался период примерно с 20-го по 36-й день после оплодотворения, и тип порока зависел от дня приёма таблетки: раньше всего страдали уши, затем руки, затем ноги. Достаточно было одной-двух таблеток. Приём после 36-го дня порока конечностей уже не вызывал.

Почему препарат не заподозрили заранее? Его испытывали на крысах и мышах, а у этих грызунов талидомид пороков не вызывает. Чувствительными оказались кролики, обезьяны и человек. Это первый урок тератологии: опыты на одном виде не гарантируют безопасности для другого, поэтому сейчас лекарства испытывают на нескольких видах животных. Механизм действия талидомида раскрыли лишь в XXI веке: он связывается с белком, который метит другие белки для разрушения, и заставляет клетку уничтожать белок-регулятор, необходимый для развития конечностей. Сейчас талидомид снова применяют — для лечения проказы и одной из опухолей крови, — но женщинам при этом обязательно назначают надёжную контрацепцию.

История талидомида изменила медицину. В 1962 году в США приняли закон, требующий доказывать безопасность и эффективность лекарств до продажи, а Фрэнсис Келси получила из рук президента Кеннеди высшую награду для гражданских служащих. Вслед за США правила ужесточили и в других странах. Многие лекарства с тех пор с осторожностью назначают беременным именно потому, что их действие на зародыш человека невозможно проверить заранее.

Витамин A и его производные

Витамин A необходим зародышу: из него в клетках образуется ретиноевая кислота — один из важнейших морфогенов, который участвует, например, в разметке тела вдоль оси и включает Hox-гены. Но избыток ретиноевой кислоты так же опасен, как её нехватка. В 1982 году в США появилось очень эффективное лекарство от тяжёлой угревой сыпи — изотретиноин, производное витамина A. Уже через три года американские врачи описали десятки случаев тяжёлых пороков у детей женщин, принимавших его в начале беременности: недоразвитие ушных раковин, пороки сердца, мозга, вилочковой железы [2]. Теперь женщинам, которым назначают такие средства, обязательно проверяют отсутствие беременности и требуют надёжной контрацепции. Опасны и очень большие дозы самого витамина A в виде препаратов; а вот морковь и другие овощи, содержащие его предшественник каротин, безопасны: организм превращает каротин в витамин A по мере надобности.

Лекарства в разные сроки

Многие лекарства опасны именно в определённые сроки беременности, и это хорошо иллюстрирует учение о критических периодах.

Видно, что лекарства, принятые в первые недели, вызывают пороки строения, а принятые позже — нарушения работы уже сформированных органов. Поэтому врач, назначающий лекарство беременной, всегда учитывает срок.

4. Алкоголь и курение

Алкоголь — самый распространённый тератоген. Он легко проходит через плаценту, и через короткое время после того, как беременная выпила, концентрация спирта в крови плода становится примерно такой же, как у матери. Но печень плода почти не умеет разрушать спирт, и он действует на зародыш дольше. Спирт и продукт его окисления нарушают деление и миграцию клеток, вызывают гибель нейронов развивающегося мозга, мешают клеткам нервного гребня, из которых строятся кости лица.

В 1973 году американские педиатры Кеннет Джонс и Дэвид Смит описали у детей матерей, злоупотреблявших алкоголем, характерный набор признаков и назвали его фетальным алкогольным синдромом [3]. За несколько лет до них то же описал французский врач Поль Лемуан, но его работу мало кто заметил. Синдром включает малую массу при рождении и отставание в росте, особенности лица — узкие глазные щели, тонкую верхнюю губу, сглаженную бороздку между носом и губой, — и главное, нарушения развития мозга: умственную отсталость, трудности с вниманием, обучением и поведением. Более лёгкие нарушения без характерного лица встречаются гораздо чаще самого синдрома; вместе их называют расстройствами фетального алкогольного спектра. Это одна из самых частых причин умственной отсталости, которую можно полностью предотвратить. Безопасной дозы алкоголя при беременности не установлено, поэтому врачи рекомендуют полностью отказаться от него — и во время беременности, и при её планировании.

Курение

Табачный дым содержит тысячи веществ, и два из них особенно вредны для плода. Никотин сужает кровеносные сосуды, в том числе сосуды матки и плаценты, и плод получает меньше крови. Угарный газ связывается с гемоглобином прочнее кислорода, и кровь матери и плода переносит меньше кислорода. В результате у курящих женщин дети рождаются в среднем примерно на 200 граммов легче, чаще бывают преждевременные роды и выкидыши, чаще возникает отслойка плаценты; выше и риск внезапной смерти младенца. Вредно и пассивное курение беременной, и вдыхание паров электронных сигарет, содержащих никотин.

Наркотики

Кокаин и амфетамины резко сужают сосуды, в том числе сосуды плаценты; это может вызвать её отслойку, кровоизлияния в мозг плода и задержку роста. Опиоиды проходят через плаценту, и организм плода привыкает к ним так же, как организм матери. После рождения поступление вещества прекращается, и у новорождённого развивается синдром отмены: дрожь, судороги, непрерывный плач, нарушения дыхания и питания. Таких детей приходится долго лечить в отделениях интенсивной терапии.

5. Инфекции

Некоторые возбудители болезней проходят через плаценту и поражают плод, причём для матери болезнь может пройти легко или вовсе незаметно.

Краснуха

В 1941 году австралийский офтальмолог Норман Грегг обратил внимание на необычно частые случаи врождённой катаракты — помутнения хрусталика — у новорождённых. Матери многих из них в начале беременности переболели краснухой во время эпидемии 1940 года. Так впервые было доказано, что вирус может вызывать пороки развития. Позже выяснилось, что при заражении матери в первые 8–10 недель беременности у большинства детей развиваются пороки: катаракта, пороки сердца, глухота, нарушения развития мозга. Во время эпидемии краснухи в США в 1964–1965 годах родилось около двадцати тысяч детей с врождённой краснухой. После появления вакцины в 1969 году врождённая краснуха стала редкостью в странах, где прививают детей. Поэтому прививка от краснухи входит в календарь прививок, а женщинам, планирующим беременность, советуют проверить, есть ли у них иммунитет.

Вирус Зика

В 2015 году в Бразилии врачи заметили резкий рост числа детей, родившихся с микроцефалией — уменьшенной головой и недоразвитым мозгом. Это совпало с эпидемией лихорадки Зика — вирусной болезни, которую переносят комары и которая у взрослых обычно протекает как лёгкая простуда с сыпью. В начале 2016 года словенские врачи исследовали плод женщины, заразившейся в Бразилии на 13-й неделе беременности, и нашли вирус в тканях мозга плода [4]. Вирус Зика поражает клетки-предшественники нейронов и нарушает развитие коры мозга. Всемирная организация здравоохранения в 2016 году объявила вспышку чрезвычайной ситуацией международного значения.

Другие инфекции

• Цитомегаловирус — самая частая врождённая инфекция: им заражается примерно один из двухсот новорождённых. Большинство детей здоровы, но у части развиваются глухота и нарушения развития мозга.
• Токсоплазма — одноклеточный паразит, хозяин которого — кошка. Человек заражается через плохо прожаренное мясо и при контакте с кошачьими экскрементами. Если женщина впервые заражается во время беременности, паразит может поразить мозг и глаза плода. Поэтому беременным советуют не чистить кошачий лоток и тщательно прожаривать мясо.
• Листерии — бактерии, способные размножаться даже в холодильнике. Они встречаются в мягких сырах из непастеризованного молока, паштетах, копчёной рыбе. У беременной листериоз может протекать как лёгкое недомогание, но бактерии проходят через плаценту и вызывают выкидыш, преждевременные роды или тяжёлую инфекцию у новорождённого.
• Бледная трепонема — возбудитель сифилиса — проходит через плаценту и вызывает врождённый сифилис с поражением костей, зубов, органов слуха и зрения. Поэтому беременных обследуют на сифилис и при необходимости лечат.

6. Антитела матери: защита и опасность

Через плаценту проходят не только вредные вещества, но и защитные антитела матери — белки иммуноглобулины класса G. Они защищают новорождённого от многих инфекций в первые месяцы жизни, пока его собственная иммунная система не созрела. Это естественный пассивный иммунитет; поэтому прививки беременным от коклюша и гриппа защищают и младенцев.

Но иногда антитела матери направлены против клеток плода. Так бывает при резус-конфликте. У большинства людей на поверхности эритроцитов есть белок — резус-фактор (такие люди резус-положительны), у части людей его нет (резус-отрицательные; в Европе их около 15 %). Если резус-отрицательная женщина вынашивает резус-положительного ребёнка (резус-фактор он получил от отца), во время родов в её кровь попадает немного крови плода. Иммунная система матери отвечает на чужой белок и образует антитела. Первый ребёнок обычно не страдает: антитела образуются уже после его рождения. Но при следующей беременности резус-положительным плодом антитела матери проходят через плаценту и разрушают эритроциты плода. Развивается гемолитическая болезнь: анемия, желтуха, в тяжёлых случаях — отёк и гибель плода.

С конца 1960-х годов резус-отрицательным женщинам после родов резус-положительного ребёнка вводят готовые антитела против резус-фактора. Они быстро уничтожают попавшие в кровь матери эритроциты плода, прежде чем её иммунная система успеет на них ответить, и собственные антитела не образуются. Эта простая мера спасла сотни тысяч детей.

7. Излучение, температура тела и нехватка веществ

Ионизирующее излучение

Ионизирующее излучение повреждает ДНК и убивает быстро делящиеся клетки, а у зародыша делятся почти все клетки. Больше всего о его действии известно из наблюдений за детьми, которые находились в утробе матери во время атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки в 1945 году. Тяжелее всего пострадали те, кто был на 8–15-й неделе развития, когда в мозге идёт массовое размножение и миграция нейронов: у многих из них развились микроцефалия и умственная отсталость, причём риск рос с дозой. В более ранние сроки облучение чаще приводило к гибели зародыша, в более поздние — к меньшим нарушениям. Обычные рентгеновские снимки зубов или конечностей дают ничтожную дозу для плода, но исследования живота и таза при беременности стараются не проводить без крайней необходимости.

Высокая температура

У человека температура зародыша поддерживается организмом матери. Но сильная и длительная лихорадка у матери в первые недели беременности, по данным многих исследований, повышает риск дефектов нервной трубки и некоторых других пороков: при перегреве нарушаются деление и миграция клеток. По той же причине беременным в первые месяцы не советуют долго находиться в горячих ваннах и саунах.

Нехватка необходимых веществ

О роли фолиевой кислоты в замыкании нервной трубки рассказано в статье «Гаструляция, зародышевые листки и органогенез». Не менее важен йод. Он входит в состав гормонов щитовидной железы, а эти гормоны необходимы для развития мозга плода. При тяжёлой нехватке йода у матери ребёнок может родиться с кретинизмом — тяжёлой умственной отсталостью, глухотой, низким ростом. Недостаток йода — главная в мире предотвратимая причина нарушений развития мозга. Поэтому во многих странах, в том числе в России, продают йодированную соль, а беременным часто назначают препараты йода.

Здоровье и возраст матери

Среда зародыша — это организм матери, поэтому важны и её болезни. При плохо контролируемом сахарном диабете высокий уровень глюкозы в крови в первые недели беременности в несколько раз повышает риск пороков сердца, нервной трубки и позвоночника, а позже плод получает слишком много глюкозы, вырабатывает много инсулина и вырастает очень крупным, что осложняет роды. Если же диабет хорошо компенсирован ещё до зачатия, риск почти не отличается от обычного. При фенилкетонурии у матери высокий уровень аминокислоты фенилаланина в крови повреждает мозг плода, поэтому таким женщинам необходимо соблюдать строгую диету ещё до беременности.

С возрастом матери растёт и риск хромосомных нарушений у ребёнка, например синдрома Дауна. Но это уже не действие тератогена: ошибка возникает в яйцеклетке при мейозе, ещё до оплодотворения (подробнее — в статье «Гаметогенез»). Важно различать: тератогены повреждают зародыш с нормальными генами, а хромосомные и генные болезни заложены в самом генотипе.

Гормоноподобные вещества

С 1940-х до начала 1970-х годов беременным женщинам назначали синтетический эстроген диэтилстильбэстрол, считая, что он предупреждает выкидыши. В 1971 году американские врачи обнаружили, что у дочерей этих женщин в юности развивается редкая опухоль влагалища [5]. Вещество, принятое матерью, сказалось на ребёнке через пятнадцать-двадцать лет. Этот случай показал, что вещества, похожие на гормоны, могут нарушать развитие половых органов зародыша, а последствия могут проявиться спустя много лет. Похожее действие подозревают у некоторых веществ из пластмасс и пестицидов, и их содержание в бытовых изделиях всё строже ограничивают.

Болезнь Минамата

В 1950-х годах в японском городе Минамата химический завод сбрасывал в залив отходы, содержащие ртуть. Бактерии превращали её в метилртуть, которая накапливалась в рыбе и моллюсках, а местные жители ели рыбу каждый день. У многих взрослых развилось тяжёлое поражение нервной системы. Но самым страшным оказалось другое: у женщин, которые сами болели легко или не болели вовсе, рождались дети с тяжёлым поражением мозга, похожим на детский церебральный паралич [6]. Метилртуть проходила через плаценту и накапливалась в мозге плода сильнее, чем у матери: плод как бы «забирал» яд из её организма. Болезнь Минамата сделала ртуть одним из самых известных тератогенов, и сейчас беременным советуют ограничивать хищную морскую рыбу — тунца, меч-рыбу, акул, — в которой ртути больше всего.

Загрязнения и развитие животных

От загрязнений страдают и зародыши диких животных. В 1960-х годах британский орнитолог Дерек Рэтклифф заметил, что скорлупа яиц сапсанов и ястребов-перепелятников в музейных коллекциях после 1947 года стала заметно тоньше [7]. Причиной оказался продукт разложения инсектицида ДДТ, нарушающий отложение кальция в скорлупе. Яйца трескались при насиживании, зародыши гибли, и численность хищных птиц резко упала; после запрета ДДТ она восстановилась. А в 1980-х годах британские исследователи Питер Гиббс и Джеффри Брайан обнаружили, что у самок морских брюхоногих моллюсков — пурпурных улиток — в портах и бухтах развивается мужской копулятивный орган, перекрывающий половые пути, и самки становятся бесплодными [8]. Это вызывали соединения олова из красок для днищ кораблей, действующие на гормональную регуляцию развития. После запрета таких красок популяции моллюсков начали восстанавливаться.

8. Питание матери и здоровье на всю жизнь

Условия внутриутробного развития влияют не только на то, родится ли ребёнок здоровым. Они могут сказаться через десятки лет. Британский эпидемиолог Дэвид Баркер в 1989 году сопоставил записи о массе тела младенцев, родившихся в одном из английских графств в начале XX века, с данными о причинах их смерти во взрослом возрасте [9]. Оказалось, что те, кто родился с малой массой тела и мало прибавлял в первый год, гораздо чаще умирали от ишемической болезни сердца. Баркер предположил, что организм плода, получавшего мало питания, «настраивается» на скудную жизнь, и эта настройка становится вредной, когда пищи потом много.

Самое убедительное подтверждение дала трагедия Второй мировой войны. Зимой 1944–1945 годов немецкие оккупационные власти блокировали поставки продовольствия в западные районы Нидерландов, и несколько месяцев люди получали по 400–800 килокалорий в день. Это время назвали «голодной зимой». Дети, которые в это время находились в утробе матери, во взрослом возрасте чаще страдали ожирением, сахарным диабетом, болезнями сердца, а те, чьё раннее развитие пришлось на голод, — и некоторыми психическими расстройствами. В 2008 году нидерландские и американские исследователи обнаружили, что у людей, зачатых во время голода, спустя шестьдесят лет иначе помечен метильными группами один из генов, регулирующих рост [10]. Голод, пережитый зародышем, оставил эпигенетический след на всю жизнь.

Отсюда понятно, почему питание беременной так важно: нужны достаточные белки, витамины (особенно фолиевая кислота), йод, железо, кальций. Вредно не только недоедание, но и избыток: ожирение и диабет матери повышают риск пороков и болезней у ребёнка.

9. Температура и развитие холоднокровных животных

У птиц и млекопитающих температура зародыша поддерживается родителями. У рыб, земноводных, пресмыкающихся, беспозвоночных она определяется средой, и это сильно влияет на развитие. Чем выше температура в пределах нормы, тем быстрее идут деления клеток и все процессы развития. Икра рыб и земноводных в холодной воде развивается намного дольше, чем в тёплой. Рыбоводы даже измеряют срок развития икры в «градусо-днях» — сумме среднесуточных температур: например, икра форели развивается до вылупления примерно 400 градусо-дней, то есть около 40 суток при 10 °C или около 80 суток при 5 °C. Слишком высокая или слишком низкая температура нарушает развитие и вызывает уродства или гибель зародышей.

На том же принципе основаны прогнозы появления вредителей сельского хозяйства. Для каждой стадии развития насекомого известна сумма эффективных температур — сколько градусо-дней выше определённого порога ей нужно. Сложив данные метеостанции, агрономы предсказывают, когда из яиц выйдут гусеницы яблонной плодожорки или личинки колорадского жука, и проводят обработку именно в эти дни.

Для зародышей водных животных важен и кислород. Икра лосося развивается в гравии на дне быстрых рек, где вода постоянно промывает её и приносит кислород. Если река заиливается, например из-за вырубки лесов по берегам, ил забивает промежутки между камешками, и зародыши гибнут от недостатка кислорода. Поэтому лососи нерестятся только в чистых реках с быстрым течением.

Температура определяет пол

У многих черепах, у всех крокодилов, у гаттерии и у некоторых ящериц нет половых хромосом, и пол зародыша зависит от температуры, при которой развивалось яйцо. У большинства черепах из яиц, лежавших в тепле, выходят самки, в прохладе — самцы; при промежуточной температуре получаются и те и другие. У крокодилов зависимость сложнее: самки развиваются и при низкой, и при высокой температуре, а самцы — при промежуточной. Критическим бывает определённый период развития — средняя треть инкубации, когда закладываются половые железы.

Глобальное потепление ставит таких животных под угрозу. В 2018 году американские и австралийские исследователи определили пол тысяч зелёных черепах в одной из крупнейших популяций мира — на северном Большом Барьерном рифе [11]. Среди молодых черепах, вылупившихся в последние десятилетия, самки составили более 99 %. Песок на пляжах, где черепахи откладывают яйца, стал теплее, и самцов почти не рождается. Если так пойдёт дальше, популяция может исчезнуть из-за отсутствия самцов.

Как птицы управляют температурой яиц

Птицы решают проблему температуры, обогревая яйца собственным телом. Перед насиживанием у многих птиц на брюхе выпадают перья и образуется голое, богатое сосудами наседное пятно, плотно прилегающее к яйцам. Наседка регулярно переворачивает яйца, чтобы зародыш не прилипал к оболочке и прогревался равномерно, и ненадолго слезает с гнезда, давая яйцам остыть, если становится слишком жарко. Особенно удивительны сорные куры Австралии и островов Тихого океана: они не насиживают яйца, а закапывают их в огромные кучи гниющих листьев или в тёплый вулканический песок. Самец сорной курицы день за днём засовывает клюв в кучу, «измеряя» температуру, и добавляет или убирает листья, поддерживая около 33 °C.

Среда как сигнал

Иногда условия среды не вредят зародышу, а служат сигналом, по которому он «выбирает» один из нескольких возможных путей развития. Это называют модификационной изменчивостью или пластичностью развития.

• Дафнии. Если в воде есть вещества, выделяемые хищными личинками насекомых или рыбами, у молоди дафний вырастают шлемы и длинные шипы, мешающие хищникам их схватить. В воде без хищников дафнии таких выростов не образуют: защита стоит дорого и замедляет размножение.
• Бабочки. У тропической бабочки бициклюс гусеницы, развивающиеся в тёплый влажный сезон, превращаются в бабочек с яркими «глазками» на крыльях, отвлекающими птиц, а гусеницы сухого прохладного сезона — в бабочек с невзрачной окраской, похожей на сухие листья. Окраску определяет температура, при которой развивалась куколка.
• Пчёлы. Из одинаковых оплодотворённых яиц медоносной пчелы развиваются и рабочие пчёлы, и матки. Разница — в питании личинок: будущих маток всю жизнь личинки кормят маточным молочком, рабочих — только первые дни.
• Головастики. У головастиков некоторых лягушек в пересыхающих лужах ускоряется метаморфоз: они превращаются в лягушат раньше, хотя и меньшего размера, — так больше шансов успеть выбраться из исчезающей воды.

Во всех этих примерах генотип один, а признаки разные: среда включает разные программы развития, заложенные в генах. Такую способность эволюция сохранила потому, что она позволяет организму подстроиться под условия, которые ожидают его во взрослой жизни. При этом пределы изменений — норма реакции — заданы генотипом: дафния может вырастить шлем, но не может стать другим рачком.

10. Как защитить развитие ребёнка

Из всего сказанного следуют простые правила, которые врачи дают женщинам, планирующим беременность, и беременным. Многие из них важны ещё до зачатия, потому что самые опасные недели приходятся на время, когда женщина может не знать о беременности.

• Отказаться от алкоголя, курения и наркотиков — и не находиться рядом с курящими.
• Принимать фолиевую кислоту ещё до зачатия и в первые месяцы беременности; использовать йодированную соль или препараты йода по рекомендации врача.
• Заранее проверить прививки, особенно от краснухи; при беременности — привиться от гриппа и коклюша, если рекомендует врач.
• Любые лекарства принимать только по назначению врача, обязательно сообщая о беременности.
• Соблюдать гигиену питания: хорошо прожаривать мясо, мыть овощи, не есть сырые яйца и непастеризованные продукты, ограничивать хищную морскую рыбу; не чистить кошачий лоток без перчаток.
• Избегать лишних рентгеновских исследований живота и таза, длительного перегрева, контакта с химикатами на работе.
• Женщинам с хроническими болезнями (диабет, эпилепсия, фенилкетонурия) — заранее вместе с врачом подготовиться к беременности.
• Резус-отрицательным женщинам — наблюдаться у врача и вовремя получать профилактику резус-конфликта.

Важно помнить и обратное: большинство детей рождаются здоровыми, а большая часть врождённых пороков не связана ни с какой «ошибкой» матери. Знание о тератогенах нужно не для страха, а для того, чтобы убрать известные и предотвратимые риски.

11. Итог: что важно знать

1. Тератогенные факторы — воздействия, вызывающие пороки развития: химические (алкоголь, никотин, некоторые лекарства, наркотики), физические (ионизирующее излучение, перегрев), биологические (вирусы краснухи и Зика, токсоплазма), нехватка веществ (фолиевая кислота, йод).
2. Плацента пропускает к плоду не только кислород и питательные вещества, но и алкоголь, никотин, многие лекарства и некоторые вирусы.
3. Критические периоды (П. Г. Светлов) — периоды наибольшей чувствительности: имплантация и закладка органов. У человека 1–2-я недели — «всё или ничего», 3–8-я недели — время закладки органов и грубых пороков, с 9-й недели — нарушения роста и функций.
4. Действие тератогена зависит от срока, дозы и генотипа: у каждого органа свой критический период.
5. Условия внутриутробного развития влияют на здоровье всю жизнь (голодная зима в Нидерландах, гипотеза Баркера).
6. Зародыши водных животных не защищены плацентой и скорлупой, поэтому особенно чувствительны к загрязнениям воды, недостатку кислорода и перегреву.
7. У холоднокровных животных температура определяет скорость развития, а у многих черепах и всех крокодилов — и пол.
8. Среда может быть сигналом, выбирающим один из путей развития при одном генотипе (дафнии, бабочки, пчёлы).
9. Через плаценту проходят антитела матери: они защищают новорождённого, но при резус-конфликте разрушают эритроциты плода.

12. Частые ошибки

• «Плацента полностью защищает плод от вредных веществ». Через плаценту проходят алкоголь, никотин, угарный газ, многие лекарства и некоторые вирусы.
• «Небольшое количество алкоголя при беременности безвредно». Безопасная доза не установлена; алкоголь проникает к плоду, а его печень почти не разрушает спирт.
• «Опаснее всего воздействия в последние месяцы беременности». Грубые пороки возникают прежде всего на 3–8-й неделях, когда закладываются органы; позже воздействия чаще нарушают рост и функции.
• «Тератоген всегда вызывает один и тот же порок». Какой порок возникнет, зависит от срока воздействия, дозы и генотипа: у каждого органа свой критический период.
• «Если лекарство безопасно для крыс, оно безопасно и для человека». Чувствительность различается у разных видов: талидомид не вызывает пороков у крыс и мышей, но вызывает у кроликов, обезьян и человека.
• «Врождённый — значит наследственный». Врождённые пороки бывают и наследственными, и вызванными внешними факторами при нормальных генах (талидомид, краснуха, алкоголь).
• «У черепах пол определяется половыми хромосомами, как у человека». У многих черепах и всех крокодилов половых хромосом нет: пол определяет температура инкубации.
• «Через плаценту к плоду не попадают никакие белки матери». Антитела класса G проходят через плаценту: они создают пассивный иммунитет новорождённого, а при резус-конфликте разрушают эритроциты плода.
• «Синдром Дауна вызывают вредные воздействия на зародыш». Синдром Дауна — хромосомная болезнь: лишняя хромосома попадает в гамету при мейозе, ещё до оплодотворения; это не действие тератогена.
• «После восьмой недели вредные воздействия уже не опасны». Грубых пороков строения почти не возникает, но нарушаются рост и работа органов, особенно мозга, который развивается до конца беременности и после рождения.
• «Если мать не чувствует себя больной, плоду ничто не угрожает». Краснуха, токсоплазмоз, листериоз, цитомегаловирусная инфекция и даже отравление ртутью у матери могут протекать легко или незаметно, а плод при этом страдает тяжело.
• «Краснуха опасна для плода, только если мать болеет тяжело». Даже лёгкая, незаметная краснуха в первые недели беременности может вызвать тяжёлые пороки у плода.

13. Интересные факты

• Талидомид не вызывал пороков у крыс и мышей, на которых его испытывали, и поэтому считался одним из самых безопасных снотворных своего времени.
• Фрэнсис Келси, не допустившая талидомид в США, получила свою первую работу в Управлении по контролю за лекарствами всего за месяц до того, как к ней попала заявка на этот препарат.
• Через несколько минут после того, как беременная выпила, концентрация алкоголя в крови плода становится почти такой же, как в её крови.
• Среди молодых зелёных черепах северного Большого Барьерного рифа более 99 % — самки: песок пляжей стал теплее.
• Первые указания на то, что вирусы вызывают пороки развития, были получены не вирусологом, а офтальмологом: Норман Грегг заметил много врождённых катаракт после эпидемии краснухи.
• Люди, зачатые во время голодной зимы 1944–1945 годов в Нидерландах, спустя шестьдесят лет имели иные метильные метки на одном из генов роста.
• При болезни Минамата у плода в мозге накапливалось больше ртути, чем у матери: женщины болели легко, а их дети — тяжело.
• После запрета ДДТ численность сапсанов в Европе и Северной Америке, упавшая из-за тонкой скорлупы яиц, восстановилась.
• Препараты антител против резус-фактора, введённые женщине после родов, предупреждают гемолитическую болезнь у её следующих детей.
• Самец австралийской сорной курицы поддерживает температуру кучи с яйцами около 33 °C, проверяя её клювом и добавляя или убирая листья.
• Ещё в начале XX века Чарлз Стоккард получал рыбок-циклопов, добавляя в морскую воду соли магния, и заметил, что важна не столько природа вещества, сколько стадия развития.
• Листерии, опасные для беременных, могут размножаться при температуре холодильника, поэтому мягкие сыры из сырого молока беременным не советуют даже хранящимися в холоде.
• Новорождённые, матери которых во время беременности принимали опиоиды, после рождения испытывают настоящий синдром отмены.
• Икре форели при 10 °C нужно около 40 суток до вылупления, а при 5 °C — около 80: рыбоводы считают срок развития в «градусо-днях».
• Беременность резус-отрицательной женщины резус-положительным ребёнком встречается часто, но благодаря профилактике тяжёлая гемолитическая болезнь новорождённых стала редкостью.
• У дафний, выросших в воде с запахом хищников, вырастают защитные шлемы и шипы; в чистой воде — нет.

14. Частые вопросы

15. ЕГЭ

Эта тема входит в элемент 3.1 кодификатора [12]: «Влияние на эмбриональное развитие различных факторов окружающей среды», а также в разделы о здоровье человека. В части 1 бывают задания на тератогенные факторы и их последствия, на периоды внутриутробного развития. В части 2 — вопросы о том, почему алкоголь, курение, лекарства опасны при беременности, почему опаснее всего первые недели, как через плаценту к плоду попадают вредные вещества.

Что обязательно знать к экзамену

• Тератогенные факторы: химические, физические, биологические; примеры и последствия.
• Через плаценту проходят алкоголь, никотин, лекарства, вирусы; кровь матери и плода не смешивается.
• Критические периоды: имплантация, закладка органов; у человека 3–8-я недели — самые опасные.
• Влияние температуры на развитие холоднокровных животных.

Разбор вопроса части 2

Вопрос. Почему употребление алкоголя особенно опасно в первые два месяца беременности? Приведите не менее трёх причин.

Ответ. 1) Алкоголь проходит через плаценту, и его концентрация в крови плода почти равна концентрации в крови матери. 2) Печень зародыша почти не разрушает спирт, и он действует долго. 3) В первые два месяца закладываются органы (критический период), клетки быстро делятся и перемещаются, и спирт нарушает эти процессы — возникают пороки развития, прежде всего мозга и лица. 4) Женщина в это время может не знать о беременности, поэтому важно отказаться от алкоголя ещё при её планировании.

Разбор вопроса по рисунку

Вопрос. На рисунке — плод человека в матке. Назовите оболочку, окружающую плод, тяж, соединяющий плод со стенкой матки, и дисковидный орган на стенке матки. Как через этот орган к плоду могут попасть вредные вещества?

Ответ. 1) Оболочка — амнион, заполненный околоплодной жидкостью; тяж — пупочный канатик; орган — плацента. 2) В плаценте вещества переходят из крови матери в кровь плода через стенки ворсинок хориона, кровь при этом не смешивается. 3) Вместе с кислородом и питательными веществами через плаценту проходят алкоголь, никотин, угарный газ, многие лекарства, некоторые вирусы (краснухи, Зика).

Разбор вопроса о резус-конфликте

Вопрос. Почему при резус-конфликте обычно страдает не первый, а второй резус-положительный ребёнок резус-отрицательной матери?

Ответ. 1) Во время первой беременности и особенно при родах в кровь матери попадают эритроциты плода с резус-фактором. 2) Иммунная система матери образует против них антитела и клетки памяти, но первый ребёнок к этому времени уже родился. 3) При второй беременности резус-положительным плодом антитела быстро образуются, проходят через плаценту и разрушают эритроциты плода — развивается гемолитическая болезнь.

Связь с другими темами

Тема связана с развитием зародыша (статьи «Гаструляция, зародышевые листки и органогенез» и «Эмбриональная индукция и закладка плана строения»), с модификационной изменчивостью, с вирусами и паразитами, со здоровьем человека. О развитии ребёнка после рождения — в статьях серии о постэмбриональном развитии («Прямое и непрямое развитие») и об онтогенезе человека («Онтогенез человека»).

16. Для олимпиад

Сроки и пороки

Три беременные женщины однократно приняли одинаковую дозу вещества, нарушающего деление клеток: первая — на 10-й день после зачатия, вторая — на 30-й день, третья — на 20-й неделе. Что можно ожидать в каждом случае? Ответ объясните. Ответ: 1) На 10-й день — «всё или ничего»: зародыш либо погибнет (часто незаметно), либо разовьётся нормально, так как оставшиеся клетки возместят потерю. 2) На 30-й день — высокий риск грубых пороков органов, которые закладываются в это время: конечностей, сердца, нервной трубки, глаз. 3) На 20-й неделе органы уже заложены; возможны задержка роста и нарушения развития мозга, но грубых пороков строения ожидать не следует.

Опыты Стоккарда

Икру рыбы разделили на группы и на сутки помещали в воду с добавкой солей магния, переносили на холод или в воду с малым содержанием кислорода — каждую группу на разной стадии развития. Мальки-циклопы появились во всех трёх вариантах воздействия, но только в группах, обработанных на стадии, когда закладывались глаза и передний мозг. 1) Какой вывод о действии вредных факторов можно сделать? 2) Как называют такой период? 3) Почему разные по природе воздействия вызвали одинаковый порок? Ответ: 1) Результат воздействия определяется прежде всего стадией развития, а не природой фактора. 2) Критический период — время закладки данного органа. 3) Все три воздействия замедляют или нарушают деление и перемещение клеток; страдает та часть зародыша, которая в этот момент развивается наиболее активно, — здесь зачаток глаз и переднего мозга, поэтому получается один и тот же порок.

Градусо-дни

Икре рыбы до вылупления нужно 300 градусо-дней. Первые 10 суток вода имела температуру 6 °C, затем потеплела до 12 °C. Через сколько суток после откладки вылупятся мальки? Почему при 25 °C развитие этой икры, скорее всего, не ускорится, а нарушится? Ответ: за первые 10 суток набрано 6 × 10 = 60 градусо-дней, осталось 240; при 12 °C на это нужно 240 : 12 = 20 суток; всего 30 суток. Правило суммы температур действует только в пределах нормы для вида: при слишком высокой температуре белки и мембраны клеток повреждаются, кислорода в тёплой воде меньше, и зародыши гибнут или развиваются с уродствами.

Видовые различия

Новое лекарство испытали на беременных крысах и мышах, и пороков у их потомства не обнаружили. Можно ли на этом основании считать лекарство безопасным для беременных женщин? Какие дополнительные испытания нужны? Ответ: нет. Чувствительность к тератогенам зависит от генотипа (вида): талидомид не действовал на крыс и мышей, но вызывал пороки у человека. Нужно испытать вещество на других видах, в том числе на кроликах и, при необходимости, на обезьянах, изучить, проходит ли оно через плаценту, и определить, как оно действует на клетки зародышей в культуре. Даже после этого многие лекарства назначают беременным с осторожностью.

Черепахи и потепление

У черепахи при инкубации яиц ниже 28 °C развиваются только самцы, выше 30 °C — только самки, между — и те и другие. Средняя температура песка на пляже за 50 лет выросла с 28,5 до 30,5 °C. 1) Как изменилось соотношение полов у вылупляющихся черепашат? 2) Почему последствия для популяции скажутся не сразу? 3) Какие меры могут помочь? Ответ: 1) Раньше рождались и самцы, и самки, теперь — почти одни самки. 2) Черепахи живут десятилетиями и становятся половозрелыми в 20–30 лет, поэтому взрослые самцы прошлых лет пока ещё есть; нехватка самцов проявится, когда они состарятся. 3) Затенение гнёзд, перенос кладок в более прохладные места, полив песка водой; самки некоторых видов сами могут откладывать яйца в более тенистых местах.

Ртуть и пищевая цепь

В заливе концентрация метилртути в воде очень мала, в планктоне она в тысячи раз выше, в мелкой рыбе — ещё в десятки раз, в крупной хищной рыбе — ещё в несколько раз. 1) Как называется это явление? 2) Почему у плода концентрация ртути в мозге оказалась выше, чем у матери? 3) Почему больше всего пострадали семьи рыбаков? Ответ: 1) Биологическое накопление (биоусиление) вещества в пищевой цепи: метилртуть плохо выводится и накапливается в каждом следующем звене. 2) Метилртуть проходит через плаценту и связывается с белками в тканях плода, а его мозг быстро растёт и активно поглощает вещества из крови; выводить яд плод не может. 3) Рыбаки и их семьи ели рыбу из залива ежедневно и в больших количествах — получали самую высокую дозу.

17. Задания с разбором

Задание 1

Установите соответствие между факторами и группами тератогенов. Факторы: А) алкоголь; Б) вирус краснухи; В) ионизирующее излучение; Г) талидомид; Д) токсоплазма; Е) перегрев организма матери. Группы: 1) химические; 2) физические; 3) биологические.

Задание 2

Выберите три верных ответа. Через плаценту к плоду могут проникать вредные вещества и возбудители: 1) алкоголь; 2) эритроциты матери; 3) никотин; 4) вирус краснухи; 5) клетки печени матери; 6) кровь матери, смешиваясь с кровью плода.

Задание 3

Найдите ошибки в тексте. (1) Тератогенные факторы вызывают пороки развития. (2) Плацента полностью защищает плод от вредных веществ. (3) Наиболее опасны вредные воздействия на 3–8-й неделях развития. (4) Вирус краснухи может вызвать у плода пороки сердца и глухоту. (5) В первые две недели развития воздействия обычно вызывают грубые пороки органов.

Задание 4

Почему курение беременной приводит к рождению детей с малой массой тела?

Задание 5

Установите соответствие между периодами внутриутробного развития человека и их особенностями. Особенности: А) закладка органов; Б) правило «всё или ничего»; В) рост и созревание органов; Г) имплантация; Д) возникновение грубых пороков развития. Периоды: 1) 1–2-я недели; 2) 3–8-я недели; 3) с 9-й недели.

Задание 6

Выберите три верных ответа. Фетальный алкогольный синдром включает: 1) малую массу тела при рождении; 2) нарушения развития мозга; 3) характерные особенности лица; 4) лишние пальцы; 5) повышенный рост; 6) раннее половое созревание.

Задание 7

Почему один и тот же тератоген в разные сроки беременности вызывает разные пороки?

Задание 8

Выберите три верных ответа. Критическими периодами развития зародыша человека считают: 1) имплантацию; 2) закладку органов; 3) девятый месяц беременности; 4) первые 3–8 недель; 5) период после рождения; 6) время роста плода во втором триместре.

Задание 9

Почему талидомид, испытанный на крысах и мышах, оказался опасен для человека?

Задание 10

Установите соответствие между тератогенами и последствиями. Тератогены: А) нехватка фолиевой кислоты; Б) нехватка йода; В) вирус краснухи; Г) талидомид; Д) вирус Зика. Последствия: 1) дефекты нервной трубки; 2) кретинизм; 3) катаракта, глухота, пороки сердца; 4) недоразвитие конечностей; 5) микроцефалия.

Задание 11

Как температура воды влияет на развитие икры лягушки? Почему?

Задание 12

Выберите три верных ответа. Беременным советуют: 1) отказаться от алкоголя; 2) не курить; 3) принимать любые лекарства без назначения врача; 4) принимать фолиевую кислоту; 5) чистить кошачий лоток; 6) есть плохо прожаренное мясо.

Задание 13

Почему в первые две недели развития вредные воздействия обычно не вызывают пороков?

Задание 14

Установите соответствие между животными и способами определения пола. Животные: А) человек; Б) крокодил; В) курица; Г) морская черепаха (многие виды); Д) медоносная пчела. Способы: 1) половые хромосомы; 2) температура инкубации; 3) оплодотворение или его отсутствие.

Задание 15

Почему прививку от краснухи важно сделать до беременности?

Задание 16

Выберите три верных ответа. Пример модификационной изменчивости, возникающей под влиянием условий развития: 1) шлемы и шипы у дафний в воде с хищниками; 2) развитие маток и рабочих пчёл из одинаковых яиц; 3) синдром Дауна; 4) сезонные формы окраски бабочек; 5) гемофилия; 6) альбинизм.

Задание 17

Какие последствия для ребёнка может иметь недостаток йода в питании беременной? Объясните.

Задание 18

Выберите три верных ответа. Вирус Зика: 1) переносится комарами; 2) может вызвать у плода микроцефалию; 3) поражает клетки-предшественники нейронов; 4) передаётся только через воду; 5) вызывает недоразвитие конечностей; 6) не проходит через плаценту.

Задание 19 (олимпиадное)

Талидомид вызывал пороки конечностей, только если его принимали с 20-го по 36-й день после зачатия, причём при раннем приёме чаще страдали руки, при позднем — ноги. 1) Что можно сказать о сроках закладки рук и ног? 2) Почему приём после 36-го дня не вызывал пороков конечностей? 3) Почему у детей, матери которых принимали препарат в эти дни, пороки других органов (например, сердца или ушей) встречались не у всех?

Задание 20 (олимпиадное)

У людей, зачатых во время голодной зимы 1944–1945 годов в Нидерландах, во взрослом возрасте чаще встречались ожирение и диабет, а через шестьдесят лет у них были изменены метильные метки на одном из генов роста. 1) Как называются такие изменения работы генов? 2) Почему они сохранились всю жизнь? 3) Предложите объяснение, почему «настройка» организма на голод оказалась вредной в послевоенное время.

Литература

1. McBride W. G. Thalidomide and congenital abnormalities // The Lancet. 1961. Vol. 278. P. 1358.
2. Lammer E. J., Chen D. T., Hoar R. M. et al. Retinoic acid embryopathy // New England Journal of Medicine. 1985. Vol. 313. P. 837–841.
3. Jones K. L., Smith D. W. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy // The Lancet. 1973. Vol. 302. P. 999–1001.
4. Mlakar J., Korva M., Tul N. et al. Zika virus associated with microcephaly // New England Journal of Medicine. 2016. Vol. 374. P. 951–958.
5. Herbst A. L., Ulfelder H., Poskanzer D. C. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women // New England Journal of Medicine. 1971. Vol. 284. P. 878–881.
6. Harada M. Congenital Minamata disease: intrauterine methylmercury poisoning // Teratology. 1978. Vol. 18. P. 285–288.
7. Ratcliffe D. A. Decrease in eggshell weight in certain birds of prey // Nature. 1967. Vol. 215. P. 208–210.
8. Gibbs P. E., Bryan G. W. Reproductive failure in populations of the dog-whelk, Nucella lapillus, caused by imposex induced by tributyltin from antifouling paints // Journal of the Marine Biological Association of the United Kingdom. 1986. Vol. 66. P. 767–777.
9. Barker D. J. P., Osmond C., Winter P. D. et al. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease // The Lancet. 1989. Vol. 334. P. 577–580.
10. Heijmans B. T., Tobi E. W., Stein A. D. et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2008. Vol. 105. P. 17046–17049.
11. Jensen M. P., Allen C. D., Eguchi T. et al. Environmental warming and feminization of one of the largest sea turtle populations in the world // Current Biology. 2018. Vol. 28. P. 154–159.
12. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.