Гаметогенез: сперматогенез, оогенез и строение половых клеток

Весной 1827 года эстонско-немецкий естествоиспытатель Карл Эрнст фон Бэр, работавший в Кёнигсберге, вскрыл собаку, которую специально для опыта привёл ему коллега. Он рассматривал яичник, пытаясь найти то, что веками ускользало от анатомов, — яйцо млекопитающих. Ещё в XVII веке голландский врач Ренье де Грааф описал в яичнике пузырьки — фолликулы — и решил, что они и есть яйца. Но фолликулы были слишком большими, а в маточных трубах находили зародыши гораздо мельче. Фон Бэр вскрыл один из фолликулов и увидел в нём крошечную желтоватую точку, едва различимую невооружённым глазом. Под микроскопом точка оказалась клеткой с ядром. «Я отшатнулся, словно поражённый молнией», — вспоминал он потом. Так было открыто яйцо млекопитающих — яйцеклетка, а фон Бэр стал одним из основателей эмбриологии. Позже он долго работал в Петербургской академии наук.

Это шестая статья серии о размножении и индивидуальном развитии организмов (начало — «Одноклеточные, колониальные и многоклеточные организмы»). В ней разобрано предзародышевое развитие: где и как образуются половые клетки, чем сперматогенез отличается от оогенеза и как устроены сперматозоид и яйцеклетка. Сам мейоз подробно разобран в статье «Мейоз: стадии и поведение хромосом».

• 1. Предзародышевое развитие
• 2. Половые железы
• 3. Сперматогенез
• 4. Оогенез
• 5. Оогенез у человека
• 6. Гаметогенез у разных животных
• 7. Сперматогенез и оогенез
• 8. Строение сперматозоида
• 9. Строение яйцеклетки
• 10. Полярность и типы яйцеклеток
• 11. Сперматозоид и яйцеклетка в сравнении
• 12. Когда гаметогенез нарушен
• 13. Итог: что важно знать
• 14. Частые ошибки
• 15. Интересные факты
• 16. Частые вопросы
• 17. ЕГЭ
• 18. Для олимпиад
• 19. Задания с разбором
• Литература

1. Предзародышевое развитие

Предзародышевым развитием (прогенезом) называют период, предшествующий образованию зиготы: в это время в половых железах формируются и созревают половые клетки. Процесс образования гамет называют гаметогенезом; мужской вариант — сперматогенез, женский — оогенез (овогенез). К концу предзародышевого развития клетка приобретает гаплоидный набор хромосом и признаки, необходимые для оплодотворения: сперматозоид — подвижность, яйцеклетка — запас питательных веществ.

Как открывали половые клетки

Первичные половые клетки

Половые клетки — особая линия клеток организма. У многих животных её «отделяют» от остальных очень рано, ещё в начале развития зародыша. У дрозофилы на заднем конце яйца есть особый участок цитоплазмы — половая плазма. Клетки, получившие её при дроблении, становятся первичными половыми клетками, а все остальные — соматическими. Если половую плазму пересадить на передний конец яйца, там тоже возникнут половые клетки.

У млекопитающих половой плазмы нет: клетки зародыша на третьей неделе развития «выбирают» половую судьбу в ответ на сигналы соседних клеток. Первичные половые клетки образуются вне будущих половых желёз — в стенке желточного мешка, — а затем мигрируют, ползая, как амёбы, в закладки половых желёз. У человека их сначала всего несколько десятков, а к концу миграции — несколько тысяч. Если первичные половые клетки заблудятся по пути, они могут дать начало необычным опухолям — тератомам, в которых встречаются волосы, зубы, кусочки кожи и костей.

Ранняя обособленность половых клеток объясняет, почему изменения, возникшие в соматических клетках тела, не передаются потомкам. Это ещё в 1880-х годах подчеркнул Август Вейсман, говоря о «зародышевой плазме», непрерывно передающейся из поколения в поколение.

2. Половые железы

Гаметы образуются в половых железах, или гонадах. У раздельнополых животных мужские железы — семенники, женские — яичники.

Семенник

Семенник человека — овальный орган длиной около 4–5 см, разделённый перегородками на сотни долек. В каждой дольке — 1–4 извитых семенных канальца толщиной около 0,2 мм. Если вытянуть все канальцы одного семенника в одну линию, получится нить длиной в сотни метров. В стенке канальца лежат клетки сперматогенного эпителия на разных стадиях развития: снаружи — сперматогонии, ближе к просвету — сперматоциты и сперматиды, в самом просвете — готовые сперматозоиды. Между ними расположены крупные клетки Сертоли, которые питают развивающиеся клетки и образуют барьер между кровью и содержимым канальца. А между канальцами лежат клетки Лейдига, вырабатывающие мужской половой гормон — тестостерон.

У большинства млекопитающих семенники вынесены из полости тела в мошонку, где температура на 2–3 °C ниже, чем внутри тела. Нормальный сперматогенез идёт только при пониженной температуре; если у мальчика семенник не опускается в мошонку, в нём со временем нарушается образование сперматозоидов. Интересно, что у слонов, китов и птиц семенники лежат внутри тела, и сперматогенез у них идёт при обычной температуре — для этого у них есть особые приспособления.

Яичник

Яичник женщины — орган размером примерно с грецкий орех. В его корковом слое лежат фолликулы — пузырьки, внутри каждого из которых находится ооцит, окружённый фолликулярными клетками. Фолликулярные клетки питают ооцит и вырабатывают женские половые гормоны — эстрогены. В каждом менструальном цикле начинают расти несколько фолликулов, но созревает обычно один. Созревший фолликул (граафов пузырёк) достигает 2 см, лопается, и ооцит выходит в брюшную полость, откуда его подхватывает маточная труба, — это овуляция. На месте лопнувшего фолликула образуется жёлтое тело, вырабатывающее гормон прогестерон, необходимый для поддержания беременности.

3. Сперматогенез

Сперматогенез протекает в семенниках и складывается из четырёх последовательных периодов, или зон: размножения, роста, созревания и формирования.

Зона размножения

У стенки семенного канальца лежат сперматогонии — диплоидные клетки (2n2c), которые многократно делятся митозом. Часть их дочерних клеток остаётся стволовыми и служит запасом для будущих делений, а часть вступает на путь превращения в сперматозоиды. Благодаря стволовым сперматогониям сперматогенез у мужчины идёт всю жизнь, от полового созревания до старости.

Зона роста

Клетка, готовящаяся к мейозу, — сперматоцит I порядка — увеличивается незначительно, но в ней реплицируется ДНК, и набор становится 2n4c. Затем начинается долгая профаза I мейоза.

Зона созревания

Здесь идёт мейоз. Первое деление — редукционное: из сперматоцита I порядка образуются два сперматоцита II порядка. В каждом из них n хромосом, но все они двухроматидные, поэтому набор — n2c. Перед вторым делением ДНК не реплицируется; в анафазе II расходятся сестринские хроматиды, и образуются четыре сперматиды с набором nc. Из одного сперматоцита I порядка возникают четыре клетки, и каждая станет гаметой.

Зона формирования

В зоне формирования деления прекращаются: сперматида превращается в сперматозоид. Это удивительное превращение — из обычной округлой клетки получается обтекаемая «ракета».

• Ядро уплотняется: гистоны заменяются особыми мелкими белками — протаминами, и ДНК упаковывается в шесть раз плотнее, чем в обычной клетке.
• Из комплекса Гольджи образуется акросома — пузырёк с ферментами, ложащийся «шапочкой» на переднюю часть ядра.
• От одной из центриолей вырастает жгутик.
• Митохондрии собираются вокруг основания жгутика и укладываются спиралью в средней части.
• Основная масса цитоплазмы отбрасывается и поглощается клетками Сертоли.

Сколько длится и сколько производится

У человека путь от сперматогония до готового сперматозоида занимает около 64–74 суток — это в 1963 году определили американский врач Карл Хеллер и канадский гистолог Ив Клермон, проследив за меткой, введённой в делящиеся клетки семенника добровольцев [1]. Затем сперматозоиды ещё около двух недель «дозревают» в придатке семенника, где приобретают способность двигаться. Сперматогенез идёт непрерывно и асинхронно: в разных участках канальцев одновременно находятся клетки всех стадий. Каждые сутки семенники здорового мужчины производят 100–200 миллионов сперматозоидов — больше тысячи в секунду.

Любопытная деталь: дочерние клетки одной сперматогонии не расходятся полностью и остаются соединёнными цитоплазматическими мостиками вплоть до превращения в сперматозоиды. Через эти мостики сперматиды обмениваются белками и мРНК. Поэтому даже сперматиды, получившие X-хромосому, содержат белки генов Y-хромосомы, и наоборот: по составу белков все сперматиды одинаковы, хотя по генам они различаются.

Барьер вокруг половых клеток

Клетки Сертоли соединены плотными контактами и образуют барьер между кровью и внутренней частью семенного канальца. Он нужен потому, что сперматоциты и сперматиды появляются только в период полового созревания, когда иммунная система уже «обучена» распознавать собственные белки организма. Новые белки, синтезируемые в мейозе и при формировании сперматозоидов, иммунная система могла бы принять за чужие и атаковать. Барьер прячет от неё развивающиеся клетки. Если он нарушается — например, при травме или воспалении семенника при эпидемическом паротите («свинке») у взрослого мужчины, — могут образоваться антитела против собственных сперматозоидов, и это одна из причин бесплодия.

Стволовые клетки сперматогенеза

В 1994 году американские биологи Ральф Бринстер и Джеймс Циммерманн поставили необычный опыт [2]. Они взяли клетки из семенников самцов мышей, несущих ген-метку, и ввели их в семенные канальцы бесплодных мышей, у которых собственный сперматогенез был разрушен. Через несколько месяцев в семенниках «приёмных» мышей шёл нормальный сперматогенез, и потомство несло ген-метку донора. Это доказало, что среди сперматогониев есть стволовые клетки, способные заново заселить семенник. Сейчас метод развивают для сохранения фертильности мальчиков, которым предстоит химиотерапия: их стволовые клетки можно заморозить и в будущем вернуть обратно.

Сколько делений проходят мужские половые клетки

Стволовые сперматогонии делятся постоянно, примерно раз в 16 суток. Американский генетик Джеймс Кроу подсчитал, что к 20 годам клетки, дающие сперматозоид, прошли около 150 делений от зиготы, а к 40 годам — около 600 [3]. У женщины же каждая яйцеклетка — результат примерно 23 делений, и все они произошли до её рождения. При каждом делении есть небольшая вероятность ошибки копирования ДНК, поэтому большинство новых мутаций ребёнок получает от отца, и их число растёт с возрастом отца.

Путь сперматозоида

Сперматозоиды, покинувшие семенные канальцы, ещё не способны ни двигаться, ни оплодотворять. Около двух недель они дозревают в придатке семенника — длинном извитом протоке, — где приобретают подвижность. При семяизвержении к ним добавляются секреты семенных пузырьков и предстательной железы: фруктоза — источник энергии, щелочные вещества, нейтрализующие кислую среду влагалища, и белки, сгущающие сперму. В половых путях женщины сперматозоиды проходят последнюю стадию созревания — капацитацию: с их мембраны удаляются холестерин и белки, движения жгутика становятся резкими и сильными, и только после этого сперматозоид способен прикрепиться к оболочке яйцеклетки и выпустить ферменты акросомы. Из сотен миллионов сперматозоидов до яйцеклетки в маточной трубе добираются лишь несколько сотен. Подробнее о самом оплодотворении — в следующей статье серии, «Оплодотворение».

4. Оогенез

Оогенез идёт в яичниках и по последовательности периодов сходен со сперматогенезом, но имеет принципиальные отличия.

Зона размножения

Диплоидные оогонии делятся митозом. У человека и других млекопитающих этот период приходится на внутриутробное развитие и завершается ещё до рождения. Поэтому, в отличие от мужчин, у женщины новые ооциты после рождения не образуются.

Зона роста

Ооцит I порядка (2n4c) растёт долго и значительно. В нём накапливаются желток, РНК, белки, рибосомы, митохондрии — всё, что понадобится зародышу на первых этапах развития, когда его собственные гены ещё не работают. Ооцит становится намного крупнее сперматоцита: у человека он вырастает примерно с 30 до 120 мкм, у лягушки — до 1,5 мм, у птиц — до нескольких сантиметров. Желток у позвоночных образуется не в самом ооците: его белки синтезируются в печени, переносятся кровью и поглощаются ооцитом.

У многих животных ооциту помогают другие клетки. У дрозофилы каждый ооцит соединён мостиками с 15 «клетками-кормилицами» — своими сёстрами по происхождению, которые синтезируют РНК и белки и перекачивают их в ооцит, а сами затем погибают. У человека ооцит питают окружающие его фолликулярные клетки.

Зона созревания

Деления мейоза в оогенезе неравные. В первом делении образуются крупный ооцит II порядка (n2c) и маленькое первое полярное (направительное) тельце. Во втором делении ооцит II порядка даёт крупную яйцеклетку (nc) и второе полярное тельце; первое тельце иногда делится ещё раз. В итоге из одного ооцита I порядка образуются одна яйцеклетка и три (или два) полярных тельца, которые вскоре погибают.

Смысл неравного деления в том, что весь запас питательных веществ достаётся одной клетке, а хромосомы распределяются поровну: полярные тельца — это способ «выбросить» лишние наборы хромосом, потеряв минимум цитоплазмы. Зоны формирования в оогенезе нет: яйцеклетке не нужны жгутик и акросома.

5. Оогенез у человека

Особенности оогенеза у человека связаны с длительной остановкой мейоза.

Получается, что женская «гамета», выходящая из яичника, строго говоря, ещё не яйцеклетка, а ооцит II порядка: мейоз в ней завершается, только если в неё проникнет сперматозоид. Если оплодотворения не происходит, ооцит погибает в течение суток.

Сколько ооцитов у женщины

Запас ооцитов у женщины создаётся до рождения и затем только убывает. В 1963 году британский биолог Терри Бейкер впервые подсчитал число половых клеток в яичниках человеческих зародышей разного возраста [4]. Позже на основе многих таких подсчётов построили кривую «яичникового резерва» от зачатия до менопаузы [5].

За всю жизнь у женщины овулирует около 400 ооцитов — примерно один на 17 тысяч из тех, что были у неё до рождения. Остальные гибнут апоптозом вместе с фолликулами (подробнее — в статье «Апоптоз»). Когда запас почти исчерпан, наступает менопауза. А у мужчины сперматогонии делятся всю жизнь, и мужчины могут иметь детей и в преклонном возрасте.

Жизнь фолликула

Ооцит развивается внутри фолликула, и судьба ооцита зависит от судьбы фолликула.

Путь от «пробуждения» примордиального фолликула до овуляции занимает около года, и лишь последние две недели приходятся на менструальный цикл, в котором видно созревание. Поэтому то, как жила женщина за год до зачатия, тоже может сказываться на качестве ооцита.

Цена разной стратегии

Различия сперматогенеза и оогенеза сказываются на здоровье потомства по-разному. Женские половые клетки долго «ждут» в профазе I, и с возрастом матери растёт риск нерасхождения хромосом (подробнее — в статье «Мейоз»). А мужские половые клетки — потомки сперматогониев, которые всю жизнь делятся, и с каждым делением в них могут накапливаться ошибки копирования ДНК. В 2012 году исландские генетики, сравнив геномы родителей и детей, обнаружили, что ребёнок получает от отца больше новых мутаций — то есть мутаций, которых не было у самого отца, — чем от матери, и с каждым годом возраста отца их становится примерно на две больше [6]. У 20-летнего отца это около 25 новых мутаций, у 40-летнего — около 65. Большинство таких мутаций безвредны, но с возрастом отца немного повышается риск некоторых наследственных болезней.

6. Гаметогенез у разных животных

У дрозофилы и многих рыб, в отличие от млекопитающих, в яичниках всю жизнь есть стволовые клетки, дающие новые ооциты. Способны ли на это яичники женщины? Этот вопрос долго обсуждали: в 2000-х годах появились сообщения о стволовых клетках яичника человека, но большинство исследователей считает, что новые ооциты после рождения не образуются.

7. Сперматогенез и оогенез

Гормоны и гаметогенез

И сперматогенез, и оогенез управляются гормонами. Гипофиз выделяет два гормона — фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ). У мужчин ФСГ стимулирует клетки Сертоли, поддерживающие сперматогенез, а ЛГ — клетки Лейдига, вырабатывающие тестостерон. У женщин ФСГ вызывает рост фолликулов, а резкий выброс ЛГ в середине цикла запускает овуляцию и завершение мейоза I. Эстрогены, выделяемые растущим фолликулом, и прогестерон жёлтого тела готовят слизистую матки к возможной беременности. Если беременность не наступает, жёлтое тело разрушается, уровень гормонов падает, и слизистая отторгается — начинается менструация.

За жизнь у женщины бывает около 400–450 менструальных циклов, и в каждом обычно овулирует один ооцит. Именно поэтому за всю жизнь созревает лишь несколько сотен яйцеклеток из миллионов, заложенных до рождения.

8. Строение сперматозоида

Мужская гамета животных — сперматозоид — мелкая подвижная клетка, почти лишённая цитоплазмы и запасных веществ. У человека его длина около 60 мкм, и большую часть составляет хвост. Головка сперматозоида человека — около 5 мкм в длину, то есть примерно в 20 раз меньше яйцеклетки по диаметру и в десятки тысяч раз меньше по объёму. Строение сперматозоида отражает последовательность его задач: добраться до яйцеклетки, преодолеть её оболочки и передать ядро.

Запаса питательных веществ в сперматозоиде нет, поэтому он недолго сохраняет подвижность: в половых путях женщины сперматозоиды живут обычно 2–5 суток. Вероятность встречи с яйцеклеткой мала, и это компенсируется огромным числом гамет: в одной порции спермы человека — десятки и сотни миллионов сперматозоидов. До яйцеклетки в маточной трубе добираются лишь несколько сотен из них.

Как движется сперматозоид

Жгутик сперматозоида устроен так же, как реснички и жгутики любых эукариотических клеток: девять пар микротрубочек по окружности и две в центре. Моторные белки — динеины — заставляют соседние пары скользить друг относительно друга, и жгутик изгибается волной. Энергию даёт АТФ, вырабатываемая митохондриями средней части. Сперматозоид человека проплывает около 2–3 мм в минуту — для клетки длиной 60 мкм это около 40 «длин тела» в минуту. В пересчёте на рост человека это было бы как проплыть за минуту 70 метров.

Интересно, что в средней части сперматозоида около 50–75 митохондрий, а в цитоплазме яйцеклетки — сотни тысяч. При оплодотворении митохондрии сперматозоида попадают в яйцеклетку, но вскоре разрушаются. Поэтому митохондриальная ДНК, как правило, передаётся только от матери, и по ней прослеживают материнские линии родства.

Не все сперматозоиды похожи на головастика

• У аскарид и других круглых червей сперматозоиды без жгутика: они ползают, как амёбы, с помощью ложноножек.
• У раков сперматозоиды неподвижные, похожие на звёздочку с лучами.
• У мушки Drosophila bifurca сперматозоид длиной около 6 см — в двадцать раз длиннее самой мушки.
• У древесной мыши сперматозоиды сцепляются крючками на головках в «поезда» из сотен клеток, которые плывут быстрее одиночек.
• У многих растений — мхов, папоротников, гинкго — сперматозоиды имеют десятки или тысячи жгутиков; у цветковых растений мужские гаметы — неподвижные спермии вовсе без жгутиков.

Соревнование сперматозоидов

Если самка спаривается с несколькими самцами, их сперматозоиды соревнуются за оплодотворение яйцеклеток. Поэтому у видов, где самки часто спариваются с разными самцами, у самцов крупные семенники и много сперматозоидов. Хорошо видно это у человекообразных обезьян. У шимпанзе, живущих группами, где самки спариваются со многими самцами, семенники весят около 120 граммов — вчетверо больше, чем у гориллы, хотя горилла втрое тяжелее; в расчёте на массу тела разница больше чем в десять раз. У гориллы самец-вожак охраняет «гарем», и соперничать на уровне сперматозоидов ему не с кем. Человек по относительной массе семенников занимает промежуточное положение.

Соревнование сперматозоидов объясняет и многие другие особенности: «пробки» из застывшей спермы у грызунов, мешающие следующему самцу; особые выросты на копулятивных органах стрекоз, которыми самец вычищает сперму предшественника; огромные сперматозоиды дрозофил, которые «вытесняют» конкурентов из семяприёмника самки.

9. Строение яйцеклетки

Яйцеклетка — крупная неподвижная клетка с гаплоидным ядром и обильной цитоплазмой. У человека её диаметр около 0,1–0,12 мм — это одна из немногих клеток тела, которую можно разглядеть невооружённым глазом. Размер яйцеклетки определяется запасом питательных веществ — желтком, который накапливается в зоне роста: это белки, липиды, углеводы в виде желточных зёрен.

Яйцеклетка — не просто «мешок с питанием». В её цитоплазме запасены мРНК и белки, которые управляют первыми делениями зародыша, пока его собственные гены ещё не работают. Под мембраной лежат кортикальные гранулы — пузырьки, содержимое которых выделяется после проникновения сперматозоида и не даёт проникнуть другим (подробнее — в статье «Оплодотворение»). Распределение веществ в цитоплазме неравномерно, и это определяет будущую ось тела зародыша.

Яйцеклетка — не только склад

Самое удивительное в яйцеклетке — запасённая «программа» первых шагов развития. У дрозофилы на переднем конце ооцита клетки-кормилицы откладывают мРНК белка, который после оплодотворения образует градиент — «больше спереди, меньше сзади». По концентрации этого белка клетки зародыша «узнают», где будет голова. Если мРНК нет, у мухи развиваются два задних конца, а голова не образуется. Это открытие сделали в 1980-х годах немецкий биолог Кристиана Нюсляйн-Фольхард и её коллеги, получившие Нобелевскую премию 1995 года. У лягушки в разных частях ооцита тоже распределены разные вещества, и это определяет, где будут спинная и брюшная стороны, где образуются половые клетки. Подробнее — в статье «Эмбриональная индукция и закладка плана строения».

Оболочки яйцеклетки

Блестящая оболочка яйцеклетки млекопитающих построена из нескольких гликопротеинов. Один из них служит «замком», к которому подходит «ключ» — белок на головке сперматозоида своего вида. Поэтому сперматозоиды другого вида обычно не могут прикрепиться к яйцеклетке. Если блестящую оболочку удалить, яйцеклетку хомяка можно оплодотворить сперматозоидом человека: на этом основан старый лабораторный тест на способность сперматозоидов к оплодотворению. Развития, конечно, не происходит.

Икра рыб и земноводных

Икринки рыб и земноводных — это яйцеклетки, окружённые оболочками. Икра лягушки покрыта студенистой оболочкой, которая набухает в воде: она защищает яйцеклетки от ударов и хищников, а слипшиеся в комки икринки лучше прогреваются солнцем. Тёмный пигмент анимального полюса поглощает тепло и защищает ядро от ультрафиолета, а светлый вегетативный полюс с желтком обращён вниз. Икра осетровых и лососёвых богата желтком и жирами — отсюда её питательность. У рыб, мечущих икру в воду, оплодотворение наружное, и сперматозоид проникает в икринку через особое отверстие в оболочке — микропиле.

Куриное яйцо

«Желток» куриного яйца — это и есть яйцеклетка птицы, одна гигантская клетка. Белок, подскорлупные оболочки и скорлупа — третичные оболочки, которые образуются, пока яйцеклетка движется по яйцеводу, уже после оплодотворения в его верхней части. На поверхности желтка видно маленькое светлое пятнышко — зародышевый диск, где находится цитоплазма с ядром; именно здесь будет развиваться зародыш. Подробнее о строении яйца птиц — в статьях «Дробление зиготы и бластула» и «Гаструляция, зародышевые листки и органогенез».

10. Полярность и типы яйцеклеток

Яйцеклетка полярна. На анимальном полюсе расположено ядро и желтка меньше; на противоположном, вегетативном, желтка больше. Ось «анимальный — вегетативный полюс» — первая ось будущего зародыша. В зависимости от количества и распределения желтка выделяют несколько типов яйцеклеток.

Тип яйцеклетки определяет, как будет дробиться зигота: богатая желтком часть делится медленно или не делится вовсе, потому что желток мешает делению цитоплазмы (подробнее — в статье «Дробление зиготы и бластула»). Тип яйцеклетки связан и с образом жизни. Чем больше желтка, тем дольше зародыш может развиваться без внешнего питания и тем более развитым выходит из яйца. Птенец курицы вылупляется уже покрытым пухом и способным ходить, а личинка морского ежа из маленькой яйцеклетки через сутки должна сама питаться.

У плацентарных млекопитающих яйцеклетки мелкие и бедны желтком, хотя их предки, подобно пресмыкающимся, откладывали яйца с огромным запасом желтка. Зародыш млекопитающего получает питание от матери через плаценту, и запас желтка стал не нужен. У яйцекладущих млекопитающих — утконоса и ехидны — яйца с желтком сохранились. А в геноме человека до сих пор есть остатки трёх генов вителлогенина — белка желтка; они давно не работают и испорчены мутациями, но выдают наше «яйцекладущее» прошлое.

11. Сперматозоид и яйцеклетка в сравнении

Различия в строении гамет отражают их разные задачи: сперматозоид доставляет ядро, яйцеклетка обеспечивает развитие зародыша. Ядра гамет вносят равный вклад в наследственность зиготы — по одному гаплоидному набору хромосом. А цитоплазма и органоиды поступают из яйцеклетки, поэтому митохондриальная ДНК передаётся от матери, и признаки, зависящие от неё, наследуются по материнской линии.

У растений ситуация иная. У цветковых и голосеменных мужские гаметы — неподвижные спермии без жгутиков: к яйцеклетке их доставляет пыльцевая трубка. У мхов и папоротников мужские гаметы — сперматозоиды со жгутиками, которые плывут к яйцеклетке в капле воды. Подвижность мужских гамет связана со способом их доставки: где сперматозоид должен сам доплыть до яйцеклетки — в воде или в половых путях самки, — у него есть жгутик.

Когда начинается гаметогенез

У мальчиков сперматогенез начинается в период полового созревания, обычно в 12–14 лет, когда гипофиз начинает выделять ФСГ и ЛГ, а семенники — тестостерон. У девочек первая менструация обычно бывает в 11–14 лет, но первые циклы часто проходят без овуляции. Подробнее о периодах развития человека — в статье «Онтогенез человека».

У растений гаметогенез устроен совсем иначе: гаметы образуются не мейозом, а митозом в гаплоидном гаметофите — пыльцевом зерне и зародышевом мешке у цветковых. Об этом подробно — в статье «Жизненные циклы растений: спорофит и гаметофит» и в статье «Двойное оплодотворение, семя и регуляция онтогенеза».

12. Когда гаметогенез нарушен

Бесплодие — неспособность иметь детей — встречается примерно у каждой шестой пары, и примерно в половине случаев причина связана с мужчиной. Многие причины связаны именно с нарушением гаметогенеза.

• У мужчин — малое число или низкая подвижность сперматозоидов, неправильное строение головки или жгутика. Причины разнообразны: генетические (например, утрата участков Y-хромосомы, на которых лежат гены сперматогенеза), гормональные, перегрев семенников, инфекции, курение, алкоголь. Сперматогенез очень чувствителен: кратковременная высокая температура, например при болезни с жаром, может снизить число сперматозоидов на несколько месяцев — пока не сменится полный цикл сперматогенеза.
• У женщин — нарушения овуляции, гормональные расстройства, раннее истощение запаса ооцитов, непроходимость маточных труб.

Большое исследование 2017 года, обобщившее данные о десятках тысяч мужчин за несколько десятилетий, показало, что в странах Северной Америки, Европы и Австралии концентрация сперматозоидов с 1970-х годов снизилась больше чем на половину [7]. Причины спорны: называют ожирение, малоподвижный образ жизни, курение, вещества, нарушающие работу гормонов. Учёные продолжают обсуждать, насколько этот вывод точен и универсален. Важно, что даже при сниженной концентрации большинство мужчин остаются способными иметь детей: для этого достаточно, чтобы в порции спермы было больше 15–20 миллионов сперматозоидов в миллилитре.

Современная медицина помогает при многих формах бесплодия. При экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) яйцеклетки получают из яичника после гормональной стимуляции и оплодотворяют в пробирке, а зародыш переносят в матку. Если сперматозоидов мало или они неподвижны, один сперматозоид вводят прямо в яйцеклетку тонкой иглой. Первый ребёнок, зачатый методом ЭКО, — Луиза Браун — родилась в Англии в 1978 году; биолог Роберт Эдвардс, разработавший метод, получил Нобелевскую премию в 2010 году. Сейчас в мире живут больше десяти миллионов людей, зачатых с помощью ЭКО.

Половые клетки и образ жизни

Половые клетки особенно чувствительны к вредным воздействиям: в них идут деления, а повреждения их ДНК передаются потомкам. Курение снижает число и подвижность сперматозоидов и ускоряет истощение запаса ооцитов. Алкоголь нарушает выработку половых гормонов. Ионизирующее излучение и многие противоопухолевые препараты разрушают делящиеся сперматогонии. Перегрев — частые горячие ванны, тесная одежда, долгое сидение с ноутбуком на коленях — временно снижает сперматогенез. Хорошая новость в том, что сперматогенез восстанавливается: новые сперматозоиды образуются за 2–3 месяца, поэтому отказ от вредных привычек довольно быстро сказывается на их качестве.

13. Итог: что важно знать

1. Предзародышевое развитие — образование половых клеток (гаметогенез) в половых железах: сперматогенез в семенниках, оогенез в яичниках.
2. Сперматогенез: зона размножения (сперматогонии, митоз, 2n2c) → зона роста (сперматоцит I порядка, 2n4c) → зона созревания (мейоз: сперматоциты II порядка n2c, сперматиды nc) → зона формирования (сперматозоиды nc).
3. Оогенез: зона размножения (оогонии, у млекопитающих — до рождения) → зона роста (ооцит I порядка, накопление желтка) → зона созревания (неравные деления мейоза: одна яйцеклетка и три полярных тельца); зоны формирования нет.
4. У человека мейоз в ооцитах останавливается в профазе I (до полового созревания) и в метафазе II (до оплодотворения).
5. Сперматозоид: головка (ядро, акросома), шейка (центриоль), средняя часть (митохондрии), хвост (жгутик).
6. Яйцеклетка: ядро, цитоплазма с желтком, кортикальные гранулы, оболочки (первичные, вторичные, третичные).
7. Типы яйцеклеток по желтку: изолецитальные, умеренно и резко телолецитальные, центролецитальные.

14. Частые ошибки

• «В зоне роста сперматогенеза клетки делятся». В зоне роста клетки не делятся, а растут и реплицируют ДНК; делятся они в зоне размножения (митоз) и созревания (мейоз).
• «Сперматогонии гаплоидны». Сперматогонии и оогонии диплоидны (2n2c); гаплоидными клетки становятся после мейоза I.
• «Сперматоцит II порядка диплоиден». Сперматоцит II порядка — n2c: гаплоидный набор двухроматидных хромосом.
• «Из ооцита I порядка образуются четыре яйцеклетки». Образуются одна яйцеклетка и три (два) полярных тельца.
• «Полярные тельца содержат желток». Полярные тельца получают хромосомы, но почти не получают цитоплазмы; весь желток остаётся в яйцеклетке.
• «В оогенезе есть зона формирования». Зона формирования есть только в сперматогенезе.
• «Желток куриного яйца — запас веществ, а яйцеклетка — зародышевый диск». Яйцеклетка — весь желток вместе с зародышевым диском; зародышевый диск — её цитоплазма с ядром.
• «Белок и скорлупа куриного яйца — оболочки, образованные яйцеклеткой». Это третичные оболочки, образуемые железами яйцевода.
• «Яйцеклетки млекопитающих богаты желтком». У плацентарных млекопитающих яйцеклетки изолецитальные, желтка в них мало.
• «Акросома образуется из митохондрий». Акросома образуется из комплекса Гольджи; митохондрии собираются в средней части.
• «У женщины ооциты образуются всю жизнь». Новые ооциты у женщины после рождения не образуются; запас создаётся до рождения и только убывает.
• «Сперматогенез и оогенез у человека начинаются одновременно — в период полового созревания». Сперматогенез действительно начинается в подростковом возрасте, а оогенез — ещё у плода: размножение оогониев и вступление в мейоз происходят до рождения девочки.
• «Ооцит I порядка гаплоиден». Ооцит I порядка — диплоидная клетка (2n4c), только вступившая в мейоз; гаплоидными становятся ооцит II порядка и яйцеклетка.
• «Клетки Сертоли образуют тестостерон». Тестостерон вырабатывают клетки Лейдига, лежащие между канальцами; клетки Сертоли питают и защищают развивающиеся половые клетки.
• «Полярные тельца — это сперматозоиды». Полярные тельца образуются только в оогенезе; это мелкие клетки с хромосомами, почти без цитоплазмы, и вскоре они погибают.
• «Митохондриальную ДНК ребёнок получает от обоих родителей». Как правило, только от матери: митохондрии сперматозоида разрушаются в яйцеклетке.

15. Интересные факты

• Самая крупная яйцеклетка из ныне живущих животных — у страуса: «желток» его яйца — одна клетка массой около полукилограмма. А одна из самых крупных клеток в истории Земли была у вымерших эпиорнисов Мадагаскара, яйцо которых весило около 10 кг.
• Яйцеклетка человека в десятки тысяч раз больше головки сперматозоида по объёму.
• Кит-полосатик образует сперматозоиды не намного крупнее человеческих, хотя сам весит в тысячи раз больше. Размер гамет почти не зависит от размера тела.
• Трутень пчелы гаплоиден, и уменьшать набор хромосом ему «некуда». Первое деление мейоза у него «пустое» — хромосомы не расходятся, а второе идёт как митоз. Поэтому в школьном курсе говорят, что гаметы трутня образуются митозом, и все сперматозоиды одного трутня генетически одинаковы.
• У некоторых рыб — например, у удильщиков — самец прирастает к телу самки и превращается практически в «придаток с семенниками», питающийся её кровью.
• Сперматозоиды млекопитающих не способны оплодотворить яйцеклетку сразу после выхода из семенника: они «дозревают» в придатке, а последние изменения — капацитация — происходят только в половых путях самки.
• Спалланцани в XVIII веке проверял роль семенной жидкости, надевая самцам лягушек тафтяные «штанишки»: икра у самок, спаривавшихся с «одетыми» самцами, не развивалась.
• Сперматозоид человека состоит почти целиком из ДНК и белков-упаковщиков: его ядро упаковано так плотно, что гены в нём не работают до самого оплодотворения.
• Семенники шимпанзе весят около 120 граммов, у гориллы — около 30 граммов, хотя горилла втрое тяжелее шимпанзе.
• Чёрная икра — это ооциты осетровых рыб, а красная — лососёвых. Икринка кеты достигает 7–8 мм — это одна клетка с огромным запасом желтка и жира.
• Ооцит человека перед овуляцией содержит сотни тысяч митохондрий и такой запас рибосом и мРНК, которых хватает на первые три деления дробления: собственные гены зародыша человека включаются только на стадии 4–8 клеток.
• Слово «оогенез» происходит от греческого «оон» — яйцо, отсюда и «овальный» — яйцевидный.
• Ооцит лягушки настолько крупный, что в него можно ввести иглой мРНК или ДНК и наблюдать, как синтезируется белок. Поэтому ооциты шпорцевой лягушки — один из главных «инструментов» молекулярной биологии.

16. Частые вопросы

17. ЕГЭ

Гаметогенез — элемент 3.1 кодификатора [8]: «Предзародышевое развитие. Гаметогенез у животных. Половые железы. Образование и развитие половых клеток. Сперматогенез и оогенез. Строение половых клеток». Это одна из самых частых тем линии 27: нужно определить набор хромосом и ДНК в клетках разных зон гаметогенеза. В части 1 — задания на последовательность зон, на соответствие клеток и наборов, на сравнение сперматогенеза и оогенеза, на строение гамет.

Что обязательно знать к экзамену

• Зоны сперматогенеза и оогенеза, процессы в каждой и наборы n и c у клеток каждой зоны.
• Названия клеток: сперматогонии и оогонии, сперматоциты и ооциты I и II порядка, сперматиды, полярные тельца.
• Отличия сперматогенеза от оогенеза.
• Строение сперматозоида и функции его частей; строение и оболочки яйцеклетки; типы яйцеклеток по количеству желтка.

Разбор задачи линии 27

Задача. Хромосомный набор соматических клеток собаки равен 78. Определите хромосомный набор и число молекул ДНК в клетках зоны роста (в конце) и в конце зоны созревания при сперматогенезе. Объясните результаты.

Решение.

1. В конце зоны роста — сперматоцит I порядка: 78 хромосом, 156 молекул ДНК (2n4c). В зоне роста в интерфазе произошла репликация ДНК, каждая хромосома стала двухроматидной; число хромосом не изменилось.
2. В конце зоны созревания — сперматиды: 39 хромосом, 39 молекул ДНК (nc). В зоне созревания прошёл мейоз: в мейозе I разошлись гомологичные хромосомы, в мейозе II — сестринские хроматиды; перед мейозом II репликации не было.

Задача на оогенез

Задача. У крупного рогатого скота 2n = 60. Определите число хромосом и молекул ДНК в оогонии в зоне размножения (в G₁), в ооците I порядка в конце зоны роста и в ооците II порядка. Объясните.

Ответ. 1) Оогоний (G₁) — 60 хромосом, 60 молекул ДНК (2n2c): клетки зоны размножения делятся митозом и сохраняют диплоидный набор. 2) Ооцит I порядка в конце зоны роста — 60 хромосом, 120 молекул ДНК (2n4c): прошла репликация. 3) Ооцит II порядка — 30 хромосом, 60 молекул ДНК (n2c): в мейозе I разошлись гомологичные хромосомы, хромосомы остались двухроматидными.

Как узнать на рисунке

• Срез семенного канальца — кольцо клеток; снаружи мелкие сперматогонии, глубже крупные сперматоциты, у просвета — мелкие сперматиды и сперматозоиды с хвостами, обращёнными в просвет.
• Ооцит при овуляции — крупная клетка с широкой прозрачной оболочкой (блестящая оболочка), снаружи — венчик мелких клеток (лучистый венец), в щели под оболочкой — маленькое полярное тельце.
• Схема оогенеза — от крупной клетки отделяются маленькие клетки (полярные тельца), в итоге одна крупная клетка; схема сперматогенеза — из одной клетки четыре одинаковые, превращающиеся в сперматозоиды.

Разбор вопроса на сравнение

Вопрос. Назовите не менее трёх отличий оогенеза от сперматогенеза.

Ответ. 1) В оогенезе зона роста длительная, ооцит накапливает запас питательных веществ (желток), а в сперматогенезе клетки почти не растут. 2) В оогенезе деления мейоза неравные: из одного ооцита I порядка образуются одна яйцеклетка и полярные тельца, а в сперматогенезе из одного сперматоцита — четыре сперматозоида. 3) В оогенезе нет зоны формирования. 4) У млекопитающих оогонии размножаются только до рождения, а сперматогонии — всю половозрелую жизнь.

Связь с другими темами

Гаметогенез связан с мейозом (статья «Мейоз»), с генетикой (законы Менделя, наследование митохондриальной ДНК, хромосомные болезни), с физиологией человека (половая система, гормоны), с оплодотворением и развитием зародыша — о них следующие статьи серии.

18. Для олимпиад

Сколько сперматозоидов от одного сперматогония

Сперматогоний типа B у человека проходит перед мейозом одно митотическое деление, а предшествующие ему клетки — ещё несколько. Пусть от стволового сперматогония до сперматоцитов I порядка происходит 5 митотических делений, и все клетки выживают. Сколько сперматозоидов образуется? Почему реальное число меньше? Ответ: после 5 делений — 2⁵ = 32 сперматоцита I порядка; каждый даёт 4 сперматозоида: 32 × 4 = 128. На самом деле значительная часть клеток гибнет апоптозом на разных стадиях — это способ «отбраковки» клеток с ошибками, и реальный выход заметно ниже.

Возраст отца и новые мутации

Предположим, что вероятность ошибки копирования ДНК одинакова при каждом делении клетки. Оцените, во сколько раз больше новых мутаций получит ребёнок от отца 40 лет, чем от матери, если у мужчины к 40 годам клетки зародышевого пути прошли около 600 делений, а у женщины — около 23 (до рождения). Ответ: при равной вероятности ошибки на деление число мутаций пропорционально числу делений: 600 : 23 ≈ 26. На самом деле различие меньше — около 4–5 раз, — потому что значительная часть мутаций возникает не при копировании ДНК, а из-за повреждений, которые накапливаются со временем и в неделящихся клетках, в том числе в ооцитах. Тем не менее возраст отца — главный фактор, определяющий число новых мутаций у ребёнка.

Наборы полярных телец

У женщины 2n = 46. Сколько хромосом и молекул ДНК в первом полярном тельце сразу после его образования и во втором полярном тельце? Почему по полярным тельцам можно судить о наборе хромосом в яйцеклетке? Ответ: первое полярное тельце образуется в мейозе I и получает один из наборов двухроматидных хромосом: 23 хромосомы, 46 молекул ДНК (n2c). Второе полярное тельце образуется в мейозе II: 23 однохроматидные хромосомы, 23 молекулы ДНК (nc). Поскольку при каждом делении хромосомы распределяются между ооцитом и полярным тельцем «взаимно дополняюще», лишняя или недостающая хромосома в полярном тельце указывает на недостачу или избыток в яйцеклетке. На этом основана диагностика полярных телец при ЭКО.

Вклад родителей в зиготу

Зигота человека получает от отца 23 хромосомы и центриоль, от матери — 23 хромосомы, около 100 000 и более митохондрий, почти всю цитоплазму, рибосомы, запас мРНК и белков. Почему же признаки, определяемые ядерными генами, наследуются от отца и от матери одинаково, а признаки, зависящие от митохондриальной ДНК, — только от матери? Ответ: ядерные гены в зиготе представлены поровну — по одному гаплоидному набору от каждого родителя. Митохондрии и их ДНК находятся в цитоплазме, которую почти целиком даёт яйцеклетка, а митохондрии сперматозоида после оплодотворения разрушаются. Поэтому болезни, вызванные мутациями митохондриальной ДНК, передаются от матери всем детям, но не передаются от больного отца.

Материнские гены и ранний зародыш

У улиток направление закручивания раковины определяется не генотипом самой улитки, а генотипом её матери: правозавитые улитки рождаются у матерей с доминантным аллелем, даже если сами они гомозиготны по рецессивному. Объясните это. Ответ: направление закручивания определяется уже на первых делениях дробления, когда собственные гены зародыша ещё не работают; дробление управляется мРНК и белками, которые мать заложила в яйцеклетку в зоне роста оогенеза. Поэтому признак определяется генотипом матери — это материнский эффект (подробнее — в статье «Наследование хиральности раковины»).

Сколько ооцитов «пойдёт в дело»

Женщина начала менструировать в 13 лет, менопауза наступила в 51 год; у неё было две беременности, каждая с последующим годом без овуляций (кормление). Цикл 28 дней. Сколько примерно было овуляций? Какую долю они составляют от 7 миллионов ооцитов на 20-й неделе внутриутробного развития? Ответ: за год — около 13 циклов (365 : 28). Овуляторных лет: 51 − 13 − 2 × (0,75 + 1) ≈ 34,5 года; 34,5 × 13 ≈ 450 овуляций. Доля: 450 : 7 000 000 ≈ 0,006 %, то есть примерно один ооцит из 15–16 тысяч.

19. Задания с разбором

Задание 1

Установите последовательность периодов сперматогенеза: А) формирования; Б) роста; В) размножения; Г) созревания.

Задание 2

Установите соответствие между клетками сперматогенеза и их наборами. Клетки: А) сперматогоний (G₁); Б) сперматоцит I порядка (после репликации); В) сперматоцит II порядка; Г) сперматида; Д) сперматозоид. Наборы: 1) 2n2c; 2) 2n4c; 3) n2c; 4) nc.

Задание 3

Выберите три верных ответа. Для оогенеза, в отличие от сперматогенеза, характерно: 1) неравное деление цитоплазмы в мейозе; 2) наличие зоны формирования; 3) образование полярных телец; 4) длительная зона роста; 5) образование четырёх гамет из одной клетки; 6) деление клеток зоны размножения мейозом.

Задание 4

Найдите ошибки в тексте. (1) Сперматогенез происходит в семенниках. (2) В зоне размножения сперматогонии делятся мейозом. (3) В зоне роста происходит репликация ДНК. (4) Из одного ооцита I порядка образуются четыре яйцеклетки. (5) В зоне формирования сперматиды превращаются в сперматозоиды.

Задание 5

Установите соответствие между частями сперматозоида и их функциями. Части: А) акросома; Б) ядро; В) митохондрии средней части; Г) жгутик; Д) центриоль шейки. Функции: 1) растворение оболочек яйцеклетки; 2) хранение наследственной информации; 3) обеспечение энергией движения; 4) движение; 5) образование жгутика.

Задание 6

Хромосомный набор соматических клеток кролика — 44. Определите число хромосом и молекул ДНК в сперматоците I порядка перед мейозом и в сперматиде. Объясните.

Задание 7

Выберите три верных ответа. Яйцеклетка, в отличие от сперматозоида: 1) имеет запас питательных веществ; 2) подвижна; 3) имеет акросому; 4) неподвижна; 5) содержит много митохондрий; 6) образуется в огромных количествах.

Задание 8

Установите соответствие между животными и типами их яйцеклеток. Животные: А) ланцетник; Б) лягушка; В) курица; Г) человек; Д) ящерица; Е) муха. Типы: 1) изолецитальные; 2) умеренно телолецитальные; 3) резко телолецитальные; 4) центролецитальные.

Задание 9

Почему при оогенезе деления цитоплазмы в мейозе неравные? Каково значение этого?

Задание 10

Выберите три верных ответа. В зоне роста оогенеза: 1) ооцит I порядка значительно увеличивается; 2) происходит мейоз; 3) накапливается желток; 4) происходит репликация ДНК; 5) образуются полярные тельца; 6) оогонии делятся митозом.

Задание 11

Установите последовательность событий оогенеза у женщины: А) завершение мейоза II после проникновения сперматозоида; Б) деление оогониев митозом у плода; В) остановка мейоза в профазе I; Г) завершение мейоза I и образование первого полярного тельца перед овуляцией; Д) овуляция ооцита II порядка.

Задание 12

Объясните, почему у мужчин сперматозоиды образуются всю жизнь, а запас ооцитов у женщин ограничен.

Задание 13

Выберите три верных ответа. Оболочки яйцеклетки: 1) блестящая оболочка образуется самой яйцеклеткой; 2) скорлупа птичьего яйца образуется яйцеклеткой; 3) лучистый венец образован фолликулярными клетками; 4) белок куриного яйца образуется железами яйцевода; 5) студенистая оболочка икры лягушки — первичная оболочка; 6) все оболочки образуются после оплодотворения.

Задание 14

У дрозофилы 2n = 8. Сколько хромосом и молекул ДНК в оогонии в G₁, в ооците II порядка и в яйцеклетке?

Задание 15

Установите соответствие между признаками и гаметогенезом. Признаки: А) происходит в семенниках; Б) есть зона формирования; В) из одной клетки — одна гамета; Г) мейоз останавливается на годы; Д) гаметы образуются в огромном числе. Типы: 1) сперматогенез; 2) оогенез.

Задание 16

Почему митохондриальная ДНК передаётся потомкам, как правило, только от матери?

Задание 17

Выберите три верных ответа. Семенник млекопитающих: 1) содержит извитые семенные канальцы; 2) образует яйцеклетки; 3) содержит клетки Лейдига, вырабатывающие тестостерон; 4) у человека находится в мошонке; 5) образует прогестерон; 6) содержит фолликулы.

Задание 18

Сколько сперматозоидов образуется из 100 сперматоцитов I порядка и сколько яйцеклеток — из 100 ооцитов I порядка? Объясните различие.

Задание 19 (олимпиадное)

У женщины 30 лет в яичниках около 70 тысяч ооцитов, у 45-летней — около 5 тысяч. Овулирует один ооцит в месяц. 1) Сколько ооцитов овулирует за 15 лет между этими возрастами? 2) Куда «исчезают» остальные? 3) Почему число ооцитов при рождении (1–2 миллиона) настолько больше, чем нужно для овуляций за всю жизнь? Предложите гипотезы.

Задание 20 (олимпиадное)

Сперматиды одного сперматоцита соединены цитоплазматическими мостиками до превращения в сперматозоиды. Половина из них несёт X-хромосому, половина — Y. 1) Почему без мостиков X-сперматиды могли бы погибнуть? 2) Почему мутация, нарушающая работу гена, нужного сперматиде, может проявляться у всех сперматид гетерозиготного мужчины или ни у одной? 3) Как мостики влияют на «конкуренцию» между сперматидами с разными аллелями?

Литература

1. Heller C. G., Clermont Y. Spermatogenesis in man: an estimate of its duration // Science. 1963. Vol. 140. P. 184–186.
2. Brinster R. L., Zimmermann J. W. Spermatogenesis following male germ-cell transplantation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1994. Vol. 91. P. 11298–11302.
3. Crow J. F. The origins, patterns and implications of human spontaneous mutation // Nature Reviews Genetics. 2000. Vol. 1. P. 40–47.
4. Baker T. G. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries // Proceedings of the Royal Society of London B. 1963. Vol. 158. P. 417–433.
5. Wallace W. H. B., Kelsey T. W. Human ovarian reserve from conception to the menopause // PLoS ONE. 2010. Vol. 5. Art. e8772.
6. Kong A., Frigge M. L., Masson G. et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk // Nature. 2012. Vol. 488. P. 471–475.
7. Levine H., Jørgensen N., Martino-Andrade A. et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis // Human Reproduction Update. 2017. Vol. 23. P. 646–659.
8. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.