Хромосомы: строение, хроматин и упаковка ДНК

В ядре каждой клетки человека лежит около двух метров ДНК, а диаметр самого ядра — примерно 6 микрометров. Если увеличить ядро до размера теннисного мяча, ДНК превратится в нить толщиной в четверть волоса и длиной больше 20 километров. И эта нить уложена так, что клетка в любой момент может найти и прочитать нужный ген, удвоить всю нить, не запутав её, а затем разделить две копии между дочерними клетками, не потеряв ни одного гена. Всё это возможно благодаря хромосомам — одному из самых совершенных «упаковочных» устройств в природе.

Это четвёртая статья серии о клеточном цикле и делении клетки (начало — «Клеточный цикл и интерфаза»). В ней разобраны хроматин и хромосомы, уровни упаковки ДНК, строение метафазной хромосомы, центромеры и типы хромосом. Теломерам и кариотипу посвящены отдельные статьи серии.

• 1. «Окрашенные тельца»
• 2. Хроматин и хромосомы — одно и то же
• 3. Гистоны — катушки для ДНК
• 4. Нуклеосома — первый уровень упаковки
• 5. Уровни упаковки ДНК
• 6. Как хромосомы лежат в интерфазном ядре
• 7. Эухроматин и гетерохроматин
• 8. Метки на самой ДНК: метилирование
• 9. Строение метафазной хромосомы
• 10. Вторичная перетяжка и ядрышко
• 11. Центромера: место, где хромосому тянут
• 12. Типы хромосом по положению центромеры
• 13. Хромосомы в клеточном цикле
• 14. А как у прокариот?
• 15. Хромосомы при оплодотворении
• 16. Гигантские хромосомы
• 17. Из чего должна состоять хромосома: искусственные хромосомы
• 18. Как изучают хромосомы
• 19. Хромосомы человека в цифрах
• 20. Когда хромосомы ломаются
• 21. Кольцевые обломки хромосом в опухолях
• 22. Итог: что важно знать о хромосомах
• 23. Частые ошибки
• 24. Интересные факты
• 25. Частые вопросы
• 26. ЕГЭ
• 27. Для олимпиад
• 28. Задания с разбором
• Литература

1. «Окрашенные тельца»

Хромосомы увидели задолго до того, как узнали, что они делают. В 1879–1882 годах Вальтер Флемминг, окрашивая ядра клеток саламандры анилиновыми красителями, заметил в делящихся клетках окрашенные нити и назвал их вещество хроматином. В 1888 году немецкий анатом Вильгельм Вальдейер предложил для этих нитей название «хромосомы» — от греческих слов «цвет» и «тело», то есть «окрашенные тельца».

Связь хромосом с наследственностью увидели на рубеже веков. Немецкий биолог Теодор Бовери на зародышах морского ежа показал, что для нормального развития нужен полный набор хромосом. Американский студент Уолтер Саттон, изучая деление клеток кузнечика, в 1903 году заметил, что поведение хромосом при образовании половых клеток в точности соответствует законам Менделя: гомологичные хромосомы, как и пары наследственных факторов, расходятся по разным гаметам [1]. Так родилась хромосомная теория наследственности.

Экспериментально её доказали Томас Морган и его ученики, работавшие в Колумбийском университете в тесной комнате, заставленной бутылками с дрозофилами, — её прозвали «мушиной комнатой». В 1911 году студент Моргана Альфред Стёртевант, проанализировав, как часто разные признаки мух наследуются вместе, построил первую в истории генетическую карту (опубликована в 1913 году): шесть генов X-хромосомы, расположенных один за другим, как бусины на нитке [2]. Так стало ясно, что гены лежат в хромосоме в линейном порядке. Стёртеванту тогда было девятнадцать лет; по его воспоминаниям, он построил карту за одну ночь, отложив домашнее задание.

Как устроена хромосома изнутри, стали понимать гораздо позже — в 1970-х годах, когда под электронным микроскопом увидели нуклеосомы, а затем шаг за шагом разобрали все уровни упаковки ДНК.

2. Хроматин и хромосомы — одно и то же

Хромосомы — нитевидные структуры ядра эукариот, в которых заключена наследственная информация. Каждая хромосома — это одна молекула ДНК (в однохроматидной хромосоме) вместе с белками: гистонами и множеством других, негистоновых белков. Вещество хромосом интерфазного ядра называют хроматином.

Хроматин и хромосомы — не разные вещества, а одна структура в разных состояниях. В интерфазе хромосомы деспирализованы и вытянуты в тонкие нити; в световой микроскоп они по отдельности не видны, и хроматин выглядит как зернистая масса. При подготовке к делению хромосомы спирализуются, укорачиваются и утолщаются, и тогда их можно увидеть и сосчитать. После деления они снова раскручиваются.

Зачем такие превращения? Это два режима работы. В интерфазе ДНК должна быть доступна: с неё считывается РНК, она реплицируется. В митозе ДНК нужно надёжно разделить между дочерними клетками, а длинные тонкие нити при этом неизбежно запутались бы и порвались. Поэтому перед делением хромосомы превращаются в компактные «посылки», удобные для перевозки.

В электронный микроскоп ядро интерфазной клетки выглядит пёстрым. Тёмные глыбки плотного хроматина прилегают к ядерной оболочке и окружают ядрышко, а между ними лежат светлые области рыхлого хроматина, где идёт транскрипция. В ядерной оболочке видны поры, через которые иРНК выходят в цитоплазму, а белки, в том числе гистоны, поступают в ядро. Ядрышко — самое плотное образование ядра, оно не окружено мембраной. По соотношению тёмного и светлого хроматина опытный гистолог отличает активную клетку от покоящейся.

3. Гистоны — катушки для ДНК

Основные белки хроматина — гистоны. Это небольшие белки, богатые аминокислотами лизином и аргинином, которые несут положительный заряд. ДНК заряжена отрицательно из-за фосфатных групп, поэтому гистоны прочно притягивают её к себе. По массе в хроматине гистонов примерно столько же, сколько ДНК. Синтезируются гистоны, как и все белки, на рибосомах в цитоплазме и через ядерные поры поступают в ядро.

Гистоны — одни из самых консервативных белков в природе. Гистон H4 гороха и коровы различается всего двумя аминокислотами из ста двух, хотя общий предок растений и животных жил больше миллиарда лет назад. Почти любая замена в этом белке нарушает его взаимодействие с ДНК и другими гистонами, и естественный отбор отсеивает её.

У гистонов есть «хвосты» — концевые участки, торчащие из нуклеосомы наружу. К ним ферменты присоединяют и отщепляют химические группы: ацетильные, метильные, фосфатные. Ацетилирование ослабляет связь гистонов с ДНК и обычно открывает гены для транскрипции, а некоторые типы метилирования, наоборот, закрывают их. Такие метки служат «закладками», которые говорят клетке, какие участки ДНК читать (подробнее — в статье о регуляции генов у эукариот).

Варианты гистонов

Кроме обычных гистонов, в клетке есть их варианты, слегка отличающиеся по последовательности аминокислот и выполняющие особые задачи. Вариант гистона H3 центромер «метит» место сборки кинетохора. Другой вариант H3 встраивается в нуклеосомы активно работающих генов. А вариант гистона H2A, называемый H2AX, участвует в ремонте ДНК: в месте разрыва обеих цепей он в течение минут фосфорилируется на участке длиной до миллиона пар нуклеотидов. Если окрасить клетки антителами к этой форме гистона, каждый разрыв ДНК виден под микроскопом как светящаяся точка. По числу таких точек оценивают, насколько сильно повреждена ДНК, например, после облучения.

4. Нуклеосома — первый уровень упаковки

В 1974 году американские исследователи Ада и Дональд Олинс опубликовали электронные микрофотографии хроматина, «расправленного» в растворе с малым количеством солей. Нить хроматина выглядела как бусы: шарики диаметром около 10 нм, соединённые тонкой нитью [3]. В том же году Роджер Корнберг (сын Артура Корнберга, открывшего ДНК-полимеразу) на основе биохимических данных предложил модель: ДНК наматывается на частицы из восьми молекул гистонов, и такие частицы повторяются вдоль всей молекулы [4]. Эти «бусины» назвали нуклеосомами. Нуклеосомы есть почти у всех эукариот — от дрожжей до человека.

Каждая нуклеосома — это «барабан» из восьми гистонов (по две молекулы H2A, H2B, H3 и H4), на который намотано около 147 пар нуклеотидов ДНК — чуть меньше двух витков. Между нуклеосомами остаётся свободный (линкерный) участок ДНК длиной от 20 до 80 пар нуклеотидов, на котором сидит гистон H1. В 1997 году кристаллографы из Цюриха получили точную пространственную структуру нуклеосомы и увидели, как каждый гистон касается ДНК [5].

Оценим масштаб. В диплоидной клетке человека около 6,4 млрд пар нуклеотидов, а на одну нуклеосому вместе со свободным участком приходится в среднем около 200 пар. Значит, в одном ядре примерно 30 миллионов нуклеосом. Намотка ДНК на гистоны укорачивает её примерно в семь раз: 147 пар нуклеотидов — это около 50 нм ДНК, а нуклеосома имеет диаметр всего около 10 нм.

5. Уровни упаковки ДНК

Одной намотки на гистоны мало: даже нуклеосомная нить хромосомы 1 человека имела бы длину больше сантиметра. Дальше упаковка идёт ступенями.

Посчитаем для хромосомы 1 — самой большой у человека. Её ДНК содержит около 249 млн пар нуклеотидов; при расстоянии 0,34 нм между парами длина молекулы — около 85 мм. А метафазная хромосома 1 имеет длину порядка 10 мкм. Значит, ДНК уложена примерно в 8500 раз короче своей длины.

Тридцатинанометровая фибрилла: учебник и реальность

Долгое время в учебниках писали, что нуклеосомная нить в клетке закручивается в правильную спираль — «соленоид» толщиной 30 нм. Такие фибриллы действительно видны в пробирке при определённой концентрации солей. Но когда в 2010-х годах хроматин стали изучать в живых клетках новыми методами микроскопии, правильных 30-нанометровых спиралей там почти не нашли: нуклеосомные нити образуют скорее неупорядоченные, но плотные скопления, похожие на клубки. Школьные пособия по-прежнему называют 30-нанометровую фибриллу одним из уровней упаковки, и для экзамена это нужно знать, но надо понимать, что реальная картина сложнее.

Петли и каркас

В 1977 году исследователи Джеймс Полсон и Ульрих Лемли удалили из метафазных хромосом гистоны и рассмотрели их под электронным микроскопом [6]. Снимок стал знаменитым: в середине — тёмный «скелет» в форме хромосомы, а вокруг — огромное облако петель ДНК, каждая из которых начинается и заканчивается на этом скелете. Так стало ясно, что хромосома построена из петель ДНК длиной в десятки тысяч пар нуклеотидов, закреплённых на белковом каркасе.

Петли формируют белковые кольца из семейства SMC — конденсины и когезины. Современная модель называет этот процесс «выдавливанием петель»: кольцо садится на хроматин и протягивает его через себя, так что петля растёт, пока кольцо не наткнётся на особый белок-ограничитель. Перед митозом конденсины собирают хромосому из множества вложенных петель, и она становится компактной и упругой.

Как хромосома конденсируется перед делением

Конденсация хромосом начинается в профазе и завершается к метафазе. Её запускают те же ферменты-киназы, которые запускают митоз: они присоединяют фосфатные группы к конденсинам, и те начинают собирать хромосому в петли. Одновременно фосфорилируется гистон H3, что служит удобным признаком делящихся клеток: окраска антителами к фосфорилированному гистону H3 позволяет найти в ткани все клетки в митозе. В конце митоза фосфатные группы снимаются, конденсины отпускают хромосому, и она деспирализуется.

Конденсация меняет и форму хромосомы. В профазе хромосома длинная и тонкая, к метафазе она укорачивается в несколько раз и утолщается. Поэтому хромосомы на ранних стадиях деления, когда они ещё длиннее, позволяют различить больше поперечных полос при специальной окраске, — этим пользуются в медицинской генетике, когда ищут мелкие перестройки.

6. Как хромосомы лежат в интерфазном ядре

В интерфазе хромосомы не исчезают и не перемешиваются: каждая занимает в ядре свою область — хромосомную территорию. Внутри территорий хроматин тоже организован. В 2009 году был предложен метод, позволяющий «сфотографировать» все контакты между участками ДНК в ядре: хроматин сшивают, разрезают и читают последовательности участков, оказавшихся рядом [7]. С помощью этого метода выяснили, что геном разделён на области длиной от сотен тысяч до миллиона с лишним пар нуклеотидов, внутри которых участки ДНК часто касаются друг друга, а между областями — редко. Эти области назвали топологически ассоциированными доменами.

Такое устройство важно для работы генов. Регуляторный участок ДНК может включать ген, находящийся за сотни тысяч нуклеотидов от него, — но только внутри одного домена: петля сближает их. Если в результате мутации граница между доменами исчезает, регуляторный участок может включить «чужой» ген; так возникают некоторые врождённые пороки развития конечностей и опухоли.

Многие участки хромосом закреплены на внутренней стороне ядерной оболочки — на ядерной ламине, сети белков-ламинов. Прикреплённые к ней участки, как правило, бедны генами и находятся в состоянии гетерохроматина. При мутации в гене одного из ламинов развивается прогерия — редчайшая болезнь «преждевременного старения»: ядра клеток деформированы, хроматин у оболочки организован неправильно, и уже в детстве у больных появляются признаки старости — облысение, тонкая кожа, атеросклероз.

После митоза хромосомы снова занимают свои территории в новых ядрах, и их расположение во многом повторяет материнское: соседние в метафазной пластинке хромосомы оказываются соседями и в ядре. Так пространственная организация генома частично наследуется от клетки к клетке.

7. Эухроматин и гетерохроматин

Хроматин неоднороден. Ещё в 1928 году немецкий ботаник Эмиль Гейтц, рассматривая ядра клеток печёночных мхов, заметил, что одни участки хромосом после деления раскручиваются, а другие остаются плотными и тёмными. Первые он назвал эухроматином («истинным хроматином»), вторые — гетерохроматином («иным хроматином»).

Различают два вида гетерохроматина. Конститутивный гетерохроматин постоянно плотный во всех клетках: это участки около центромер и теломер, состоящие из многократных повторов коротких последовательностей. Факультативный гетерохроматин образуется лишь в некоторых клетках или на некоторое время. Самый известный пример — одна из двух X-хромосом в клетках женщин: она почти целиком переходит в гетерохроматин и видна в ядре как тёмное тельце Барра (подробнее — в статье о строении половых хромосом).

Соотношение двух форм хроматина зависит от активности клетки. В ядрах клеток, интенсивно синтезирующих РНК и белки, например нейронов, преобладает светлый эухроматин. В ядрах малоактивных клеток, например покоящихся лимфоцитов, много тёмного гетерохроматина. По тому, как выглядит ядро, гистолог может многое сказать о том, чем занята клетка.

Эффект положения

Важность гетерохроматина для работы генов наглядно показал американский генетик Герман Мёллер. В 1930 году, облучая дрозофил рентгеновскими лучами, он получил мух с пёстрыми глазами: часть фасеток была красной, часть — белой [8]. Оказалось, что в результате перестройки хромосомы ген красной окраски глаз попал вплотную к гетерохроматину. В одних клетках гетерохроматин «расползался» на соседний ген и выключал его, в других — нет. Так было показано, что работа гена зависит не только от его последовательности, но и от того, в каком окружении он оказался в хромосоме.

8. Метки на самой ДНК: метилирование

Кроме меток на гистонах, у позвоночных и растений есть метки прямо на ДНК. Особые ферменты присоединяют метильную группу к цитозину, стоящему перед гуанином (в сочетании ЦГ). Метилированный участок перед геном обычно делает ген «немым»: к нему присоединяются белки, которые уплотняют хроматин и не пускают ферменты транскрипции.

Метилирование передаётся при делении клетки. После репликации старая цепь метилирована, а новая ещё нет; специальный фермент узнаёт такие «полуметилированные» участки и метилирует новую цепь напротив метилированной старой. Так клетки печени после деления остаются клетками печени: набор выключенных генов наследуется вместе с ДНК.

Белок, «читающий» метилированную ДНК, необходим для работы нейронов. При мутации его гена у девочек развивается синдром Ретта: после нормального развития в первые месяцы жизни ребёнок теряет приобретённые навыки речи и движений. Это одна из болезней, показывающих, как важна правильная работа хроматина.

Красивый пример того, как метки на ДНК меняют судьбу организма, дают медоносные пчёлы. Рабочие пчёлы и матка развиваются из одинаковых яиц с одинаковыми генами. Разница — в питании: будущую матку личинкой кормят маточным молочком. В 2008 году австралийские исследователи выключили у личинок фермент, метилирующий ДНК, и большинство личинок, выращенных на обычном корме, развились в маток с развитыми яичниками [9]. Значит, маточное молочко действует в том числе через изменение метилирования ДНК: одни и те же гены по-разному «читаются» у будущих рабочих и маток.

9. Строение метафазной хромосомы

Удобнее всего хромосомы изучать в метафазе митоза: они спирализованы максимально и лежат в одной плоскости. К этому моменту каждая хромосома уже удвоена и состоит из двух сестринских хроматид. Хроматиды — точные копии друг друга, образовавшиеся при репликации ДНК в S-периоде; каждая содержит одну молекулу ДНК.

• Центромера (первичная перетяжка) — суженный участок, в котором соединены хроматиды. Она делит хромосому на два плеча. Короткое плечо обозначают буквой p (от французского petit — «маленький»), длинное — буквой q.
• Кинетохор — белковая структура, которая собирается на центромере каждой хроматиды. К ней прикрепляются нити веретена деления, и через неё нити тянут хромосому к полюсу клетки.
• Теломеры — концевые участки хромосомы из многократных повторов короткой последовательности; они защищают концы ДНК.
• Вторичная перетяжка есть лишь у некоторых хромосом. Она не связана с веретеном: в ней находятся многочисленные копии генов рибосомных РНК — это ядрышковый организатор, вокруг которого в интерфазе собирается ядрышко. Участок хромосомы за вторичной перетяжкой называют спутником.

10. Вторичная перетяжка и ядрышко

Что ядрышко связано с определённым участком хромосомы, первой показала американский цитогенетик Барбара Мак-Клинток. В 1934 году, изучая хромосомы кукурузы, она заметила, что ядрышко после деления всегда образуется на одном и том же месте одной из хромосом — на вторичной перетяжке, — и назвала этот участок ядрышковым организатором [10]. Позже Мак-Клинток открыла «прыгающие гены» — мобильные элементы генома — и в 1983 году получила Нобелевскую премию.

Сегодня известно, что в ядрышковых организаторах находятся сотни копий генов рибосомных РНК, расположенных одна за другой. У человека они лежат на коротких плечах пяти пар акроцентрических хромосом — 13, 14, 15, 21 и 22, — около 400 копий в диплоидной клетке. Множество копий нужно, чтобы быстро синтезировать огромное количество рРНК: в активно растущей клетке за минуту собираются тысячи рибосом. После митоза ядрышко вновь формируется вокруг ядрышковых организаторов, и в клетке с несколькими такими хромосомами сначала видно несколько маленьких ядрышек, которые потом сливаются в одно-два крупных.

11. Центромера: место, где хромосому тянут

Центромера — самый важный участок хромосомы для деления: хромосома без центромеры не прикрепится к веретену и при делении потеряется. У человека ДНК центромер состоит из многократных повторов последовательности длиной 171 пару нуклеотидов; таких повторов в одной центромере — тысячи.

Но удивительно, что центромеру определяет не столько последовательность ДНК, сколько особые белки. В 1985 году американские исследователи Уильям Эрншо и Наоми Ротфилд использовали сыворотку крови больных склеродермией — аутоиммунной болезнью, при которой организм вырабатывает антитела против собственных белков. Антитела окрашивали в клетках точки ровно на центромерах [11]. Так нашли центромерные белки, в том числе особый вариант гистона H3, который встречается только в нуклеосомах центромер. Именно он «метит» место, где будет собираться кинетохор.

Поэтому центромера может появиться в новом месте хромосомы, где нет обычных центромерных повторов, — такие неоцентромеры находят у некоторых людей, и хромосомы с ними нормально распределяются при делении. А у некоторых организмов — у нематоды Caenorhabditis elegans, у ожиковых растений — центромеры вообще нет в одном месте: нити веретена прикрепляются по всей длине хромосомы. Такие хромосомы называют голоцентрическими.

12. Типы хромосом по положению центромеры

Положение центромеры — постоянный признак каждой хромосомы. По нему выделяют несколько типов.

У акроцентрических хромосом человека 13, 14, 15, 21 и 22 на коротких плечах находятся ядрышковые организаторы со спутниками. Короткие плечи разных акроцентрических хромосом похожи по составу, и при мейозе они иногда «слипаются». Именно так возникают робертсоновские транслокации — слияние двух акроцентрических хромосом в одну. Носитель такой перестройки здоров, но у него повышен риск рождения ребёнка с нарушением числа хромосом, например с синдромом Дауна (подробнее — в статье «Кариотип»).

13. Хромосомы в клеточном цикле

Число хроматид в хромосоме меняется по ходу клеточного цикла, поэтому хромосомы считают по центромерам, а не по хроматидам. Сколько центромер — столько хромосом.

Удобно запомнить так: в каждой хромосоме столько молекул ДНК, сколько в ней хроматид. Однохроматидная хромосома — одна молекула ДНК, двухроматидная — две. Подробнее об этих переходах — в статье «Клеточный цикл и интерфаза» и в статье «Митоз».

Что удерживает сестринские хроматиды вместе от S-периода до анафазы? Кольца белка когезина, которые охватывают обе молекулы ДНК, словно резинка, стягивающая два карандаша. В профазе большая часть когезина снимается с плеч, поэтому в метафазе хроматиды видны раздельно, а соединены прежде всего в области центромеры. В анафазе особый фермент разрезает оставшиеся кольца, и хроматиды расходятся (подробнее — в статье серии о регуляции клеточного цикла).

Когезин нужен не только для соединения хроматид. В интерфазе он формирует петли хроматина, сближая гены с их регуляторными участками. При нарушении белка, который «заряжает» когезин на хромосомы, развивается синдром Корнелии де Ланге — наследственная болезнь с задержкой роста, характерными чертами лица и пороками развития конечностей. При этом хроматиды соединяются почти нормально, а нарушается именно работа генов: петли хроматина формируются неправильно.

14. А как у прокариот?

У бактерий нет ядра и нет хромосом в том смысле, как у эукариот. Их наследственный материал — обычно одна кольцевая молекула ДНК, которую тоже называют бактериальной хромосомой (у холерного вибриона, например, их две, разного размера). Она лежит прямо в цитоплазме и образует плотную область — нуклеоид. Гистонов у бактерий нет; ДНК уплотняют другие белки и сверхспирализация, которую создаёт ДНК-гираза. Кроме того, у многих бактерий есть плазмиды — небольшие кольцевые молекулы ДНК.

А вот у архей, которые тоже не имеют ядра, гистоны есть. В 2017 году удалось получить структуру хроматина архей: их гистоны, похожие на эукариотические, образуют с ДНК длинные спиральные цепочки [12]. Это ещё один довод в пользу родства архей и эукариот: «изобретение» гистонов, по-видимому, старше самих эукариот.

Исключения среди эукариот

Природа не терпит строгих правил. У динофлагеллят — одноклеточных водорослей, вызывающих «красные приливы», — хромосомы постоянно конденсированы и почти лишены гистонов: их ДНК упаковывают белки, полученные, по-видимому, от вирусов. А в сперматозоидах многих животных, в том числе человека, гистоны в большей части генома заменены на протамины — ещё более маленькие и заряженные белки, которые упаковывают ДНК в несколько раз плотнее. Это позволяет уложить весь геном в крошечную головку сперматозоида. После оплодотворения протамины снимаются и заменяются гистонами из яйцеклетки.

15. Хромосомы при оплодотворении

В половых клетках — гаметах — хромосом вдвое меньше, чем в соматических: гаплоидный набор n. У человека в сперматозоиде и яйцеклетке по 23 хромосомы. При оплодотворении наборы объединяются, и зигота получает 46 хромосом — по одной из каждой пары от отца и от матери (подробнее — в статье «Кариотип»).

Хромосомы сперматозоида попадают в яйцеклетку упакованными в протамины. В первые часы после оплодотворения протамины снимаются, хроматин отца раскрывается и одевается в гистоны, которые запасла яйцеклетка. Одновременно с отцовской ДНК снимается большая часть метильных меток, а затем в развивающемся зародыше метки расставляются заново. Так зародыш «стирает» память родительских клеток и начинает развитие с чистого листа — за исключением импринтированных генов, метки которых сохраняются.

Отцовские и материнские хромосомы в зиготе млекопитающих сначала находятся в двух отдельных ядрах — пронуклеусах. Перед первым делением оболочки пронуклеусов распадаются, хромосомы обоих родителей выстраиваются на общем веретене, и только в двух клетках, образовавшихся после первого деления, возникают общие ядра. Первое деление зиготы — один из самых уязвимых моментов в жизни организма: ошибки распределения хромосом здесь часто приводят к гибели зародыша.

16. Гигантские хромосомы

Некоторые хромосомы настолько велики, что в них можно рассмотреть отдельные гены под обычным световым микроскопом.

Политенные хромосомы

В клетках слюнных желёз личинок двукрылых насекомых — дрозофилы, комаров-звонцов — хромосомы многократно реплицируются, но хроматиды не расходятся, а лежат рядом, как волокна в канате. В итоге каждая хромосома состоит из сотен и тысяч параллельных копий и становится в сотни раз толще обычной. Такие хромосомы называют политенными («многонитчатыми»). Их впервые описал итальянский цитолог Эдуардо Бальбиани в 1881 году, ещё до того, как появилось само слово «хромосома».

На политенных хромосомах видны поперечные тёмные полосы — диски — и светлые промежутки между ними. Узор дисков постоянен для каждой хромосомы, и по нему можно найти, где произошла перестройка. Кроме того, на работающих генах хромосома местами «вспухает», образуя так называемые пуфы: здесь хроматин раскручен и идёт активная транскрипция. Наблюдая, как появляются и исчезают пуфы при развитии личинки, в середине XX века впервые увидели, как гормоны включают и выключают гены.

Хромосомы типа «ламповых щёток»

В растущих яйцеклетках земноводных, птиц и многих других животных хромосомы на стадии мейоза вытягиваются и покрываются тысячами боковых петель. Под микроскопом они похожи на ёршики, которыми когда-то чистили стёкла керосиновых ламп, — отсюда название. Каждая петля — участок ДНК, на котором идёт интенсивная транскрипция: яйцеклетка запасает иРНК для будущего зародыша. По таким хромосомам впервые наглядно доказали, что хромосома — одна непрерывная молекула ДНК с петлями.

17. Из чего должна состоять хромосома: искусственные хромосомы

Что минимально нужно молекуле ДНК, чтобы клетка обращалась с ней как с полноценной хромосомой? Ответ дал опыт американских генетиков Эндрю Мюррея и Джека Шостака. В 1983 году они собрали из кусочков ДНК искусственную хромосому дрожжей [13]. Оказалось, что ей нужны всего три элемента:

• точка начала репликации — чтобы хромосома удваивалась в каждом S-периоде;
• центромера — чтобы копии правильно расходились в митозе;
• теломеры на обоих концах — чтобы линейная молекула не укорачивалась и не разрушалась.

Если убрать центромеру, молекула удваивается, но при делении распределяется случайно и быстро теряется. Если убрать теломеры, линейная молекула разрушается с концов. А всё остальное — гены и межгенные участки — можно вставлять любые. Искусственные хромосомы дрожжей сыграли огромную роль в чтении генома человека: в них «упаковывали» большие куски человеческой ДНК, по миллиону пар нуклеотидов, и размножали в дрожжах.

За эти работы и за открытие того, как теломеры защищают хромосомы, Джек Шостак вместе с Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер в 2009 году получил Нобелевскую премию (подробнее — в статье «Теломеры и теломераза»). Позже удалось создать и искусственные хромосомы человека; их рассматривают как возможное средство переноса больших генов в генной терапии.

18. Как изучают хромосомы

При флуоресцентной гибридизации короткие фрагменты ДНК, комплементарные нужному участку, метят светящимся красителем. Они находят «свой» участок на хромосоме по принципу комплементарности и светятся там. Если взять зонды ко всем участкам одной хромосомы, она засветится целиком; сделав набор зондов разных цветов, можно окрасить каждую хромосому человека в свой цвет и сразу увидеть, не поменялись ли две хромосомы участками. Такой «спектральный кариотип» особенно полезен при изучении опухолей, в клетках которых хромосомы бывают перемешаны десятками перестроек, и по обычной окраске разобраться в них почти невозможно.

19. Хромосомы человека в цифрах

У человека 23 пары хромосом: 22 пары аутосом, пронумерованных примерно по убыванию размера, и пара половых хромосом. Хромосомы очень различаются по длине и по числу генов. Кроме того, в каждой клетке есть сотни копий маленькой кольцевой митохондриальной ДНК: в ней 16 569 пар нуклеотидов и 37 генов.

Обратите внимание: хромосому 21 назвали так, считая её чуть больше хромосомы 22, но точное прочтение генома показало, что 21-я — самая маленькая. Нумерацию менять не стали, чтобы не путать медицинские описания. Хромосома 19 почти в четыре раза короче хромосомы 1, но генов в ней больше двух третей от числа генов хромосомы 1: она плотно «набита» генами. Неудивительно, что лишняя копия маленькой и бедной генами хромосомы 21 совместима с жизнью, а лишние копии большинства других хромосом — нет.

20. Когда хромосомы ломаются

Если хромосома разрывается, а клетка соединяет концы неправильно, возникают хромосомные перестройки. Они видны в микроскоп, если затрагивают достаточно большие участки.

История филадельфийской хромосомы — одна из самых ярких в медицине. В 1960 году в Филадельфии Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд заметили в клетках крови больных хроническим миелолейкозом аномально маленькую хромосому. Позже выяснилось, что это результат обмена участками между хромосомами 9 и 22: на месте разрыва два гена сливаются в один, и образуется белок-фермент, постоянно подающий клетке сигнал делиться. В 2001 году появилось лекарство иматиниб, которое блокирует именно этот фермент. Хронический миелолейкоз из смертельной болезни превратился в болезнь, с которой большинство пациентов живут почти столько же, сколько здоровые люди.

Перестройки затрагивают и эволюцию. У человека 23 пары хромосом, а у шимпанзе, гориллы и орангутана — 24. Хромосома 2 человека образовалась при слиянии двух хромосом, которые у человекообразных обезьян остались раздельными: в середине её длинного плеча находятся остатки теломерных повторов, а в одном месте — остатки второй, бездействующей центромеры. Это одно из наглядных доказательств общего происхождения человека и человекообразных обезьян.

Мунтжаки: одни гены — разное число хромосом

Самый яркий пример того, как перестройки меняют число хромосом, — оленьки мунтжаки из Азии. У китайского мунтжака 46 хромосом, а у близкого к нему индийского мунтжака — всего 6 у самки и 7 у самца: это наименьшее число хромосом среди млекопитающих. При этом гены у двух видов почти одинаковы. За несколько миллионов лет многочисленные слияния собрали материал многих маленьких хромосом в несколько гигантских, а виды разошлись так недавно, что ещё могут давать гибриды. Огромные хромосомы индийского мунтжака любят использовать в лабораториях для изучения кинетохоров и веретена деления.

Сколько ДНК в хромосомах растений

Размер генома у растений различается ещё сильнее, чем у животных. Один из самых больших известных геномов эукариот принадлежит японскому растению вороньему глазу японскому (Paris japonica): около 149 млрд пар нуклеотидов в наборе — в 50 раз больше, чем у человека [14]. Рекорд у этого растения отобрал лишь в 2024 году маленький папоротник из Новой Каледонии с геномом около 160 млрд пар нуклеотидов. Если вытянуть ДНК одной его клетки, получится нить длиной около 100 метров. Хромосомы у таких растений огромны и хорошо видны в световой микроскоп, а клеточный цикл идёт медленно: удвоить столько ДНК непросто.

21. Кольцевые обломки хромосом в опухолях

В опухолевых клетках иногда находят множество маленьких кольцевых молекул ДНК вне хромосом. Они образуются, когда участок хромосомы вырезается и его концы смыкаются в кольцо. Часто в таких кольцах оказываются гены, ускоряющие деление клеток. У колец нет центромеры, поэтому при митозе они распределяются между дочерними клетками случайно: одна клетка может получить десятки колец, другая — ни одного. Клетки с большим числом колец делятся быстрее и вытесняют остальные. Так опухоль быстро «размножает» нужные ей гены и становится разнообразной, что затрудняет лечение. Этот пример наглядно показывает, зачем хромосоме центромера: без неё распределение генов между дочерними клетками становится лотереей.

22. Итог: что важно знать о хромосомах

• Хромосома — молекула ДНК в комплексе с белками; хроматин и хромосомы — одна структура в разных состояниях.
• Основные белки хроматина — гистоны; ДНК наматывается на «барабаны» из восьми гистонов, образуя нуклеосомы.
• Уровни упаковки: нуклеосомная нить → хроматиновая фибрилла → петли на белковом каркасе → метафазная хромосома; ДНК укорачивается в тысячи раз.
• Эухроматин — рыхлый, с активными генами; гетерохроматин — плотный, гены в нём не работают.
• Метафазная хромосома состоит из двух сестринских хроматид, соединённых центромерой; на центромере собирается кинетохор; концы — теломеры; у некоторых хромосом есть вторичная перетяжка — ядрышковый организатор.
• По положению центромеры различают метацентрические, субметацентрические и акроцентрические хромосомы.
• Число хромосом считают по центромерам; в каждой хромосоме столько молекул ДНК, сколько хроматид.
• Работа генов зависит от упаковки: метки на гистонах и метилирование ДНК открывают или закрывают гены и передаются при делении клетки.
• Для полноценной хромосомы нужны три элемента: точка начала репликации, центромера и теломеры.

23. Частые ошибки

• «Хроматин и хромосомы — разные вещества». Это одна и та же структура: хроматин в интерфазе деспирализован, хромосомы перед делением спирализованы.
• «В интерфазе хромосом нет». Хромосомы есть, но они деспирализованы и в световой микроскоп по отдельности не видны.
• «Хроматида — это половина хромосомы». Хроматида — полная копия хромосомы, содержащая всю её ДНК. Двухроматидная хромосома содержит две одинаковые молекулы ДНК.
• «Двухроматидная хромосома — это две хромосомы». Хромосомы считают по центромерам: две хроматиды с общей центромерой — одна хромосома.
• «Гомологичные хромосомы — это сестринские хроматиды». Сестринские хроматиды — копии одной молекулы ДНК; гомологичные хромосомы — две разные хромосомы, полученные от отца и от матери.
• «Гистоны — это ферменты». Гистоны — структурные белки, на которые наматывается ДНК; они ничего не катализируют.
• «Вторичная перетяжка — место прикрепления веретена». Нити веретена прикрепляются к кинетохору на первичной перетяжке (центромере); во вторичной перетяжке находятся гены рибосомных РНК.
• «У бактерий хромосомы такие же, как у эукариот». У бактерий обычно одна кольцевая молекула ДНК без гистонов и центромер, лежащая в цитоплазме.
• «Метилирование ДНК — это мутация». Метилирование не меняет последовательность нуклеотидов; это обратимая химическая метка.
• «Центромера всегда находится посередине хромосомы». Положение центромеры у разных хромосом разное, по нему хромосомы и делят на типы.
• «Хромосомы есть только в ядре делящейся клетки». Хромосомы есть в ядре каждой клетки, в том числе неделящейся; просто в интерфазе они деспирализованы и выглядят как хроматин.
• «Нуклеосома — это органоид». Нуклеосома — комплекс ДНК с гистонами, элементарная единица упаковки хроматина, а не органоид клетки.
• «Гетерохроматин — это мусор». Гетерохроматин выполняет важные функции: образует центромеры, защищает концы хромосом, выключает ненужные в данной клетке гены.

24. Интересные факты

• Если сложить ДНК всех клеток тела человека, имеющих ядро, — а их около пяти триллионов, если не считать эритроцитов, — в одну нить, её длина составит около 10 миллиардов километров: больше тридцати раз слетать от Земли до Солнца и обратно.
• Больше всего хромосом среди животных — у некоторых бабочек: у голубянки Polyommatus atlantica их около 450 в соматической клетке, то есть около 225 пар. Рекорд среди растений принадлежит папоротнику ужовнику: больше 1400 хромосом в соматической клетке.
• У самки австралийского муравья Myrmecia croslandi — всего одна пара хромосом, а у самца — одна хромосома.
• Гистоны так консервативны, что если в клетке дрожжей заменить их гены на гены гистонов человека, некоторые клетки выживают и продолжают делиться.
• Ядра эритроцитов птиц и рыб — пример предельно плотного хроматина: в зрелом эритроците почти вся ДНК находится в состоянии гетерохроматина, и гены не работают. У млекопитающих эритроциты пошли дальше и вовсе избавились от ядра.
• В 2014 году Нобелевскую премию по химии вручили за микроскопию сверхвысокого разрешения — методы, позволившие обойти предел разрешения светового микроскопа и рассмотреть, в частности, укладку хроматина в ядре.
• Хромосомы человека впервые правильно сосчитали только в 1956 году: долгое время считали, что их 48, как у шимпанзе. Работавшие в шведском Лунде цитологи Джо Хин Тьио и Альберт Леван, применив новую методику приготовления препаратов, насчитали 46.
• На хромосому 1 приходится около 8 % всей ДНК человека, а на маленькую хромосому 21 — меньше 2 %.
• Само слово «нуклеосома» придумали в 1975 году французские исследователи из лаборатории Пьера Шамбона в Страсбурге; до этого «бусины» хроматина называли по-разному.
• Хромосомы получили своё название за способность окрашиваться, хотя сами по себе они бесцветны.
• Без упаковки одна только молекула ДНК хромосомы 1 человека в виде голой двойной спирали имела бы длину около 8,5 см — больше длины пальца, — а уложена она в метафазную хромосому длиной около 10 микрометров.

25. Частые вопросы

26. ЕГЭ

Строение хромосом входит в элемент 2.6 кодификатора [15]. Его проверяют задания части 1 на строение хромосомы и уровни упаковки ДНК, задания с рисунком метафазной хромосомы, а также задачи линии 27 на число хромосом, хроматид и молекул ДНК в разные периоды цикла.

Разбор задачи

Соматическая клетка собаки содержит 78 хромосом. Определите число хромосом, хроматид и молекул ДНК в клетке в периоде G₁, в метафазе и в анафазе митоза. Объясните.

Решение.

1. G₁: 78 хромосом, 78 хроматид, 78 молекул ДНК (2n2c). Хромосомы однохроматидные, каждая содержит одну молекулу ДНК.
2. Метафаза: 78 хромосом, 156 хроматид, 156 молекул ДНК (2n4c). В S-периоде произошла репликация, каждая хромосома стала двухроматидной; хроматиды соединены центромерой, поэтому число хромосом не изменилось.
3. Анафаза: 156 хромосом, 156 молекул ДНК (4n4c). Центромеры разделились, сестринские хроматиды стали самостоятельными однохроматидными хромосомами и расходятся к полюсам; цитокинез ещё не произошёл.

Короткий расчёт

В соматической клетке дрозофилы 8 хромосом. Сколько в ней в профазе митоза хромосом, хроматид, молекул ДНК и центромер? Ответ: 8 хромосом, 16 хроматид, 16 молекул ДНК и 8 центромер. В профазе хромосомы уже двухроматидные (репликация прошла в S-периоде), но число хромосом и центромер не изменилось.

Работа с рисунком

На экзамене дают рисунок метафазной хромосомы и спрашивают, какой цифрой обозначена, например, область, на которой формируется кинетохор (центромера), или структура, содержащая одну молекулу ДНК (хроматида). Полезно помнить: короткое плечо обычно рисуют сверху, теломеры — тёмными «шапочками» на концах, а центромеру — суженным местом, где хроматиды соприкасаются.

Как формулировать ответ

Говоря о строении хромосомы, называйте структуры точно: не «середина хромосомы», а «центромера (первичная перетяжка)»; не «половинка хромосомы», а «сестринская хроматида». Объясняя изменение числа хромосом и молекул ДНК, указывайте процесс: «в S-периоде произошла репликация ДНК», «в анафазе центромеры разделились и сестринские хроматиды разошлись к полюсам». Без названия процесса ответ, даже с правильными числами, засчитывается не полностью.

Что обязательно знать к экзамену

• Хроматин и хромосомы как два состояния одной структуры; эухроматин и гетерохроматин.
• Состав хромосомы: ДНК и белки (гистоны); нуклеосома.
• Уровни упаковки ДНК и их последовательность.
• Строение метафазной хромосомы: хроматиды, центромера, плечи, теломеры, вторичная перетяжка.
• Типы хромосом по положению центромеры.
• Число хромосом, хроматид и молекул ДНК на каждом этапе цикла.

27. Для олимпиад

Коэффициенты упаковки

Упаковку описывают коэффициентом — во сколько раз длина ДНК больше длины структуры, в которую она уложена. Двойная спираль из 147 пар нуклеотидов имеет длину около 50 нм, а нуклеосома — около 10 нм в диаметре; с учётом свободных участков коэффициент нуклеосомной нити — около 6–7. Для метафазной хромосомы 1 человека: 85 мм ДНК в хромосоме длиной около 10 мкм — коэффициент около 8500. Если петли хроматина в среднем имеют длину 50 тысяч пар нуклеотидов, то хромосома 1 состоит примерно из 249 · 10⁶ / 5 · 10⁴ ≈ 5000 петель.

Геометрия нуклеосомы

В нуклеосоме 147 пар нуклеотидов ДНК образуют около 1,65 витка вокруг гистоновой сердцевины. Сама двойная спираль при этом делает 147 / 10,2 ≈ 14 оборотов вокруг своей оси: на нуклеосоме ДНК закручена чуть плотнее, чем в растворе. Такое сочетание витков вокруг сердцевины и оборотов спирали создаёт в ДНК отрицательную сверхспирализацию, которая облегчает разделение цепей при репликации и транскрипции. Если удалить из кольцевой ДНК все нуклеосомы, в ней остаётся примерно по одному отрицательному супервитку на каждую бывшую нуклеосому.

Как наследуется центромера

Если центромеру определяет не последовательность ДНК, а особый вариант гистона H3, возникает вопрос: как её положение передаётся дочерним клеткам? При репликации старые нуклеосомы с центромерным гистоном распределяются между двумя хроматидами поровну, и на каждой их становится вдвое меньше. Новый центромерный гистон добавляется не в S-периоде, как обычные гистоны, а позже — в начале следующего G₁, причём именно рядом с уже имеющимися. Так «метка» центромеры восстанавливается в каждом поколении клеток. Это пример эпигенетического наследования — передачи информации, не записанной в последовательности нуклеотидов.

Опыт без конденсинов

Если в клетках выключить белок конденсин, хромосомы перед делением всё равно частично уплотняются, но остаются рыхлыми и «мягкими»: при расхождении в анафазе их плечи растягиваются, хроматиды цепляются друг за друга, и между дочерними ядрами остаются мостики ДНК. Это показывает, что конденсин нужен не столько для самой упаковки, сколько для того, чтобы хромосома стала прочной, упругой и могла выдержать натяжение нитей веретена.

Сколько времени нужно, чтобы собрать хромосому

В опытах на отдельных молекулах конденсин протягивает ДНК через себя со скоростью около тысячи пар нуклеотидов в секунду. Петля длиной 50 тысяч пар нуклеотидов образуется за 50 секунд. Если конденсины работают одновременно по всей хромосоме, первичную систему петель хромосома может построить за несколько минут, что согласуется с длительностью профазы. Дальше петли уплотняются и укладываются, и к метафазе хромосома укорачивается ещё в несколько раз.

Нуклеосомы и регуляция генов

Нуклеосомы располагаются на ДНК не случайно. Перед началом многих генов есть участок, свободный от нуклеосом: именно туда садятся белки, запускающие транскрипцию. Если такой участок «закрыть» нуклеосомой, ген не включится. Особые белковые комплексы, использующие энергию АТФ, могут сдвигать нуклеосомы, снимать их или заменять гистоны на их варианты. Мутации в генах этих комплексов найдены во многих опухолях — так важна правильная упаковка ДНК.

28. Задания с разбором

Задание 1

Выберите три верных ответа. В состав хромосомы входят: 1) ДНК; 2) гистоны; 3) негистоновые белки; 4) рибосомы; 5) мембрана; 6) клеточный сок.

Задание 2

Установите последовательность уровней упаковки ДНК, начиная с наименее компактного: А) петли хроматина на белковом каркасе; Б) двойная спираль ДНК; В) метафазная хромосома; Г) нуклеосомная нить; Д) хроматиновая фибрилла.

Задание 3

Найдите ошибки в тексте. (1) Хроматин и хромосомы — одна и та же структура в разных состояниях. (2) В интерфазе хромосомы максимально спирализованы. (3) Основные белки хромосом — гистоны. (4) Нити веретена прикрепляются ко вторичной перетяжке. (5) Метафазная хромосома состоит из двух хроматид.

Задание 4

Установите соответствие между структурами хромосомы и их функциями. Структуры: А) центромера; Б) теломеры; В) вторичная перетяжка; Г) кинетохор. Функции: 1) защита концов хромосомы; 2) соединение сестринских хроматид; 3) образование ядрышка; 4) прикрепление нитей веретена.

Задание 5

Рассмотрите рисунок метафазной хромосомы в статье. Какой цифрой обозначена структура, содержащая одну молекулу ДНК? Какой — область, на которой формируется кинетохор? Какой — концевой участок, защищающий хромосому от слипания с другими?

Задание 6

Соматическая клетка человека содержит 46 хромосом. Сколько хроматид содержится в клетке в метафазе митоза?

Задание 7

Установите соответствие между признаками и формами хроматина. Признаки: А) рыхлая упаковка; Б) гены почти не транскрибируются; В) реплицируется в начале S-периода; Г) тёмная окраска; Д) много активных генов; Е) неактивная X-хромосома в клетках женщин. Формы: 1) эухроматин; 2) гетерохроматин.

Задание 8

Установите соответствие между хромосомами человека и их типами. Хромосомы: А) 1; Б) 21; В) X; Г) 13; Д) 3. Типы: 1) метацентрическая; 2) субметацентрическая; 3) акроцентрическая.

Задание 9

Почему перед делением клетки хромосомы спирализуются, а после деления — деспирализуются?

Задание 10

Длина молекулы ДНК одной хромосомы — 5 см, длина этой хромосомы в метафазе — 5 мкм. Во сколько раз уплотнена ДНК?

Задание 11

Выберите три верных ответа. Гистоны: 1) несут положительный заряд; 2) богаты лизином и аргинином; 3) образуют сердцевину нуклеосомы; 4) являются ферментами репликации; 5) несут отрицательный заряд; 6) входят в состав рибосом.

Задание 12

Почему гистоны прочно связываются с ДНК? Почему ацетилирование гистонов облегчает транскрипцию генов?

Задание 13

Соматическая клетка томата содержит 24 хромосомы. Определите число хромосом и молекул ДНК в клетке в конце постсинтетического периода и в каждом ядре в конце телофазы митоза. Объясните.

Задание 14

Установите соответствие между признаками и организмами. Признаки: А) ДНК находится в ядре; Б) хромосома обычно кольцевая; В) есть нуклеосомы; Г) есть центромеры и теломеры; Д) ДНК образует нуклеоид в цитоплазме; Е) хромосомы конденсируются перед делением. Организмы: 1) бактерии; 2) эукариоты.

Задание 15

Почему политенные хромосомы слюнных желёз личинок двукрылых удобны для изучения генов и хромосомных перестроек?

Задание 16

Выберите три верных ответа. Центромера: 1) соединяет сестринские хроматиды; 2) место сборки кинетохора; 3) делит хромосому на плечи; 4) содержит гены рибосомных РНК; 5) находится на концах хромосомы; 6) образует ядрышко.

Задание 17

У человека-носителя робертсоновской транслокации две акроцентрические хромосомы 14 и 21 слились в одну. Сколько хромосом в его соматических клетках? Почему он здоров, но у него повышен риск рождения ребёнка с синдромом Дауна?

Задание 18

В опытах Мёллера у мух, у которых ген красной окраски глаз в результате перестройки оказался рядом с гетерохроматином, глаза были пёстрыми. Объясните это явление.

Задание 19 (олимпиадное)

Диплоидный геном клетки содержит 6,4·10⁹ пар нуклеотидов, на одну нуклеосому вместе со свободным участком приходится в среднем 190 пар нуклеотидов. Оцените число нуклеосом в ядре, число молекул гистонов в сердцевинах нуклеосом и число молекул гистона H1 (по одной на нуклеосому). Сколько молекул гистонов нужно синтезировать клетке в S-периоде?

Задание 20 (олимпиадное)

Центромеру определяет особый вариант гистона H3. При каждой репликации старые нуклеосомы с ним делятся между хроматидами поровну, а новые молекулы встраиваются в начале G₁. Если в клетке заблокировать синтез этого варианта гистона, а для работы кинетохора нужно не менее четверти исходного количества, при каком по счёту митозе хромосомы начнут теряться? Объясните.

Литература

1. Sutton W. S. The chromosomes in heredity // The Biological Bulletin. 1903. Vol. 4. P. 231–250.
2. Sturtevant A. H. The linear arrangement of six sex-linked factors in Drosophila, as shown by their mode of association // Journal of Experimental Zoology. 1913. Vol. 14. P. 43–59.
3. Olins A. L., Olins D. E. Spheroid chromatin units (ν bodies) // Science. 1974. Vol. 183. P. 330–332.
4. Kornberg R. D. Chromatin structure: a repeating unit of histones and DNA // Science. 1974. Vol. 184. P. 868–871.
5. Luger K., Mäder A. W., Richmond R. K., Sargent D. F., Richmond T. J. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 Å resolution // Nature. 1997. Vol. 389. P. 251–260.
6. Paulson J. R., Laemmli U. K. The structure of histone-depleted metaphase chromosomes // Cell. 1977. Vol. 12. P. 817–828.
7. Lieberman-Aiden E., van Berkum N. L., Williams L. et al. Comprehensive mapping of long-range interactions reveals folding principles of the human genome // Science. 2009. Vol. 326. P. 289–293.
8. Muller H. J. Types of visible variations induced by X-rays in Drosophila // Journal of Genetics. 1930. Vol. 22. P. 299–334.
9. Kucharski R., Maleszka J., Foret S., Maleszka R. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation // Science. 2008. Vol. 319. P. 1827–1830.
10. McClintock B. The relation of a particular chromosomal element to the development of the nucleoli in Zea mays // Zeitschrift für Zellforschung und Mikroskopische Anatomie. 1934. Vol. 21. P. 294–326.
11. Earnshaw W. C., Rothfield N. Identification of a family of human centromere proteins using autoimmune sera from patients with scleroderma // Chromosoma. 1985. Vol. 91. P. 313–321.
12. Mattiroli F., Bhattacharyya S., Dyer P. N. et al. Structure of histone-based chromatin in Archaea // Science. 2017. Vol. 357. P. 609–612.
13. Murray A. W., Szostak J. W. Construction of artificial chromosomes in yeast // Nature. 1983. Vol. 305. P. 189–193.
14. Pellicer J., Fay M. F., Leitch I. J. The largest eukaryotic genome of them all? // Botanical Journal of the Linnean Society. 2010. Vol. 164. P. 10–15.
15. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.